CN103242220B

CN103242220B - 丁酸氯维地平的制备方法

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Publication number: CN103242220B
Application number: CN201210027889.3A
Authority: CN
Inventors: 李建其; 郑永勇; 方干; 张莉
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2012-02-08
Filing date: 2012-02-08
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2032-02-08
Also published as: CN103242220A

Abstract

本发明公开了一种丁酸氯维地平的制备方法，包括如下步骤：(1)将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯在溶剂中，催化剂作用下，进行一锅反应；(2)重结晶，获得(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸纯品；(3)与碱反应；(4)加入水，加入盐酸，然后从反应产物中收集中间体；(5)中间体在碱性物质和碘化物催化剂存在下，与正丁酸氯甲酯反应，然后从反应产物中收集丁酸氯维地平目标产物。本发明收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合丁酸氯维地平的工业化生产。

Description

丁酸氯维地平的制备方法

技术领域

本发明设计一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平(Clevidipinebutyrate)的制备方法。

背景技术

丁酸氯维地平(Clevidipinebutyrate)，化学名为4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(I)，是一种新型经脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。由MedicinesCompany公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确控制血压，且不在体内积蓄，毒副作用小。化学式如(I)：

现有技术中，专利WO1995/12578提到了多条合成丁酸氯维地平的路线，但其专利的实施案例仅介绍了从4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(II)出发，通过酯化反应合成丁酸氯维地平的路线(如下式所示)，该反应的时间较长，产率低，且产物需通过制备色谱分离纯化，不利于工业化生产。

专利WO2000/31035报道了以4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-羧酸丙腈酯(III)为原料，再与正丁酸氯甲酯成酯反应制备丁酸氯维地平(I)，但未提及中间体III的制备。

专利CN101602710A报道了以化合物IX在碱性条件下部分水解制得II，中间体IX可由三种原料一步合成，但IX的部分水解选择性问题有待解决，且需用大量的碱液，对仪器设备腐蚀性较强，不利于工业生产。

文献YakhakHoechi，1989，33(4)：219-225通过2，3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸(2-甲巯基)乙酯为起始原料，一锅法合成化合物VII，化合物VII再与碘甲烷反应生成相应的二甲基硫盐，再经氢氧化钠选择性水解得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(II)。该方法存在以下不足：(1)原料乙酰乙酸(2-甲巯基)乙酯的制备需用有毒且恶臭的2-甲巯基乙醇，且收率低，不易得。(2)使用价格昂贵的碘甲烷。(3)反应步骤长，操作繁琐。反应如下：

发明内容

本发明的目的是公开一种丁酸氯维地平的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

(1)将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)在溶剂中，催化剂作用下，混合进行一锅Hantzsch反应；

所述溶剂优选为乙醇、异丙醇或甲醇，反应温度为60-80℃，反应时间为8-14h；

所述催化剂优选三乙胺、吡啶、哌啶或NaHCO₃或KHCO₃；

3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)与催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.1；

3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)与2，3-二氯苯甲醛的摩尔比为1∶0.9～1.1；

3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1∶0.9～1.1；

所述原料3-氨基巴豆酸氰乙酯是由3-羟基丙腈在催化剂作用下与双乙烯酮反应生成乙酰乙酸氰乙酯后，再与氨气或醋酸铵作用得到，可采用文献Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16(4)：798-802报道的方法制备，或者采用商业化的产品；

(2)加入溶剂重结晶，获得(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸(III)纯品；

重结晶的溶剂优选为乙醇、甲醇或异丙醇；

(3)所述纯品与碱反应，脱除2-氰乙基；

所述纯品与碱的摩尔比为1∶1.1～1.3；

所述的碱选自LiOH、DBU、Bu₄NI、Bu₄NCl、Bu₄NBr、(C₂H₅)₄NI、(C₂H₅)₄NBr、(C₂H₅)₄NCl、(C₂H₅)₄NE或苄基三乙基氯化铵(TEBA)；

反应温度为0-40℃，反应时间为2-4h；

(4)加入水，加入盐酸至体系的pH为5～6，然后从反应产物中收集关键中间体(±)-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(II)；

水的加入量为：水与化合物III的重量比为10∶1；

反应温度为0-30℃，反应时间为1-3h；

(5)关键中间体(II)在碱性物质和碘化物催化剂存在下，与正丁酸氯甲酯反应，然后从反应产物中收集丁酸氯维地平(I)目标产物；

所述碱性物质优选为NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃或K₂CO₃；

中间体(II)与碱性物质的摩尔比为1∶1.5～2；

所述碘化物催化剂优选为KI、NaI、LiI；

中间体(II)与碘化物催化剂的摩尔比为1∶(0.01～0.5)，优选1∶(0.05～0.15)；

所述关键中间体(II)与正丁酸氯甲酯的摩尔比为1∶(0.5～2)，优选1∶(1.1～1.5)；

反应温度为60-80℃，反应时间为4-6h；

优选的，通过重结晶的方法，从反应产物中收集丁酸氯维地平(I)；

重结晶所用溶剂优选为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，醇与水的体积比为：1∶(0.1～2)，优选1∶(0.5～1)；

反应式如下：

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

①中间体(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸(III)的制备采用Hantzsch一锅法反应，操作简单，后处理简便，无需制备色谱技术纯化。

②中间体II与正丁酸氯甲酯的反应，以往的专利或文献中有使用DMF为溶剂，N₂保护下80℃反应18h，产品丁酸氯维地平(I)需经过制备色谱分离纯化才能得到符合制剂生产要求的原料药，无法应用于工业化大生产。本发明中加入碘化物作为催化剂，缩短了反应时间、提高了反应收率；反应液用异丙醇和水处理后得到粗品I，I再经过异丙醇/水(也可以是乙醇/水、甲醇/水)重结晶而无需用制备色谱法纯化，即可得到合格的产品，纯度大于99.8％。本法工艺过程简单，成本低，对环境污染小，对设备要求不高，适合工业生产。

本发明收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合丁酸氯维地平的工业化生产，具有新颖性、创造性、实用性和显著的科学进步。

具体实施方式

下述实施例详细叙述本发明，但并不限制本发明。

实施例1

(±)-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(II)的制备

方法A：

向圆底烧瓶中依次加入2，3-二氯苯甲醛(1.75g，10mmol)，乙酰乙酸甲酯(1.16g，10mmol)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(1.54g，10mmol)，三乙胺(0.10g，1mmol)，乙醇(50ml)作溶剂，75℃反应8h。冷却降温，抽滤得到固体，所得固体加入乙醇(30ml)重结晶，抽滤得到化合物(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸(III)(3.3g，8mmol)。化合物III(3.3g，8mmol)以乙醇(50ml)溶解，0℃下加入1M氢氧化锂溶液8.8ml(8.8mmol)，搅拌2h，蒸除溶剂，加入水(33ml)，0℃下滴加稀盐酸(1M)调PH5-6，并在此温度下搅拌1h，有淡黄色固体生成，抽滤得固体2.57g，产率：72.2％

mp.186～188℃；m/z：356(M+H)；¹HNMR(DMSO，ppm)：δ＝11.59(s，1H)，8.74(s，1H)，7.21-7.38(m，3H)，5.32(s，1H)，3.50(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)；¹³CNMR(DMSO，ppm)：δ＝168.43，167.26，149.09，145.82，144.88，131.35，129.61，129.51，128.02，127.92，102.33，101.03，50.39，38.34，18.05，18.03。

方法B：

将2，3-二氯苯甲醛(0.9kg，5.14mol)，乙酰乙酸甲酯(0.6kg，5.14mol)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(0.88kg，5.71mol)、吡啶(22g，0.28mol)加入异丙醇(15L)中，80℃反应10h。冷却降温，抽滤得到固体，所得固体加入异丙醇(5L)重结晶，抽滤得到化合物(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸(III)(1.8kg，4.37mol)。化合物III(1.8kg，4.37mol)以异丙醇(20L)溶解，室温下加入1MBu₄NI溶液5.24L(5.24mol)，搅拌4h，蒸除溶剂，加入水(18L)，20℃下滴加稀盐酸(1M)调PH5-6，并在此温度下搅拌2h，有淡黄色沉淀生成，抽滤得固体1.43kg，产率：78.0％(以2，3-二氯苯甲醛计)。

方法C：

将2，3-二氯苯甲醛(48.1g，0.27mol)，乙酰乙酸甲酯(31.9g，0.27mol)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(38.5g，0.25mol)、NaHCO₃(1.47g，17.5mmol)加入甲醇(500ml)中，60℃反应14h。冷却降温，抽滤得到固体，所得固体加入甲醇(150ml)重结晶，抽滤得到化合物(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸(III)(83.8g，0.21mol)。化合物III(83.8g，0.21mol)以甲醇(600ml)溶解，室温下加入1M(C₂H₅)₄NI溶液270ml(0.27mol)，40℃搅拌2.5h，蒸除溶剂，加入水(840ml)，30℃下滴加稀盐酸(1M)调PH5-6，并在此温度下搅拌3h，有淡黄色沉淀生成，抽滤得固体68.9g，产率：77.4％(以3-氨基巴豆酸氰乙酯计)。

实施例2

(±)-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6，-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(I)

方法A：

向圆底烧瓶中加入(±)-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(3.1g，8.7mmol)，碳酸氢钠(1.46g，17.4mmol)，碘化钾(0.14g，0.87mmol)和乙腈(30ml)，再加入正丁酸氯甲酯(1.30g，9.6mmol)，80℃搅拌回流反应6h。冷却到50℃，热滤，滤液在40℃下依次加入异丙醇(10ml)和水(50ml)，搅拌1h后，降至室温下搅拌过夜，析出固体，过滤可得淡黄色固体，滤饼用20ml异丙醇/水(2/1，体积比)重结晶，得固体3.1g，产率77.5％。

mp.136.3～138.4℃；m/z：478(M+Na⁺)，494(M+K⁺)；¹HNMR(DMSO，ppm)：9.03(s，1H7.23-7.39(m，3H)，5.67(dd，2H，J＝5.5Hz，J＝5.38Hz)，5.31(s，1H)，3.50(s，1H)，2.20-2.26(m，8H)，1.45-1.51(m，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³CHMR(CDCl₃，ppm)：δ＝172.24，167.72，165.80，147.55，147.11，144.22，132.69，130.90，129.66，128.16，126.94，103.62，101.56，78.55，50.77，38.33，35.66，19.44，18.85，17.87，13.33。

方法B：

将(±)-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(20.0g，56.2mmol)，碳酸氢钾(10.1g，101mmol)，碘化钠(1.26g，8.42mmol)加入DMF(100ml)中，再加入正丁酸氯甲酯(9.9g，73.0mmol)，60℃反应5h。将反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)，分出有机层，干燥后脱除溶剂，析出固体，固体用90ml乙醇/水(1.5/1，体积比)重结晶，得固体21.8g，产率85.1％。

方法C：

将(±)-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(55.2g，155mmol)，碳酸钾(32.1g，232.5mmol)，碘化锂(3.86g，23.2mmol)加入DMF(300ml)中，再加入正丁酸氯甲酯(31.6g，232.5mmol)，70℃反应4h。将反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯(600ml)和水(400ml)，分出有机层，干燥后脱除溶剂，析出固体，过滤可得淡黄色固体，滤饼用250ml甲醇/水(1/1，体积比)重结晶，得固体61.6g，产率87.2％。

Claims

1.丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)在溶剂中，催化剂作用下，混合进行一锅Hantzsch反应；

(2)加入溶剂重结晶，获得(±)3-(2′-氰乙基)-5-甲基-4-(2′,3′-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯纯品；

(3)所述纯品与碱反应，脱除2-氰乙基；

(4)加入水，加入盐酸至体系的pH为5～6，然后从反应产物中收集中间体(±)-(2′,3′-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(II)；

(5)中间体(II)在碱性物质和碘化物催化剂存在下，与正丁酸氯甲酯反应，然后从反应产物中，通过重结晶的方法，收集目标产物，丁酸氯维地平(I)；

重结晶所用溶剂为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，醇与水的体积比为：1：0.1～2；

反应式如下：

步骤(1)中，所述催化剂为三乙胺、吡啶或KHCO₃；

步骤(5)中，所述碱性物质为NaHCO₃、KHCO₃或K₂CO₃；所述碘化物催化剂为KI、NaI或LiI；

步骤(5)中，中间体(II)与碱性物质的摩尔比为1:1.5～2；

中间体(II)与碘化物催化剂的摩尔比为1:0.1～0.15；

中间体(II)与正丁酸氯甲酯的摩尔比为1:1.1～1.5；

反应温度为60-80℃，反应时间为4-6h；

步骤(1)中，3-氨基巴豆酸氰乙酯与催化剂的摩尔比为1:0.05～0.1；

3-氨基巴豆酸氰乙酯与2,3-二氯苯甲醛的摩尔比为1:0.9～1.1；

3-氨基巴豆酸氰乙酯与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:0.9～1.1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为60-80℃，反应时间为8-14h，所述溶剂为乙醇、异丙醇或甲醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，重结晶的溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱选自LiOH、Bu₄NI、(C₂H₅)₄NI。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纯品与碱的摩尔比为1:1.1～1.3。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为0-40℃，反应时间为2-4h。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，水的加入量与化合物III的重量比为10：1；反应温度为0-30℃，反应时间为1-3h。