CN103228602B - 联苯化合物或其可药用盐,用于制备所述联苯化合物或其可药用盐的方法,以及用于预防或治疗糖尿病并发症的包含其作为活性成分的药物组合物 - Google Patents
联苯化合物或其可药用盐,用于制备所述联苯化合物或其可药用盐的方法,以及用于预防或治疗糖尿病并发症的包含其作为活性成分的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了新的联苯化合物或其可药用盐，及用于制备所述的新的联苯化合物或其可药用盐的方法，以及包含它们作为活性成分的用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物。根据本发明的新的联苯化合物有效地抑制晚期糖基化终末产物的产生活性，所述终末产物引起糖尿病并发症并且是用于评价糖尿病并发症治疗剂之有效性的标准，并且显示出对遭受糖尿病性视网膜病的视网膜的视网膜静脉的有效治疗、闭合蛋白增加和血管生成生长因子减少，因此使得所述新的联苯化合物发明可用作预防或治疗糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病)之组合物中的活性成分。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年8月11日提交的韩国专利申请No.10-2010-0077117和2011年8月10日提交的10-2011-0079856的优先权，其内容通过引用并入本文。
发明背景
1.发明领域
本公开内容提供了新的联苯化合物或其可药用盐，制备它们的方法，以及用于预防或治疗糖尿病并发症的包含其作为活性成分的药物组合物。
2.相关领域
糖尿病是一种全世界性危重成人疾病。在韩国，糖尿病的患病率达到了10％，并且目前全世界糖尿病患者的数目多于240,000,000，且预期在2025年达到380,000,000。2009年，美国医学会杂志(Journal of American Medical Association，JAMA)报道所预期的全部糖尿病的60％会发生在亚洲。
特别地，糖尿病的发病时间转向青年人和中年人。因为寿命延长，所以很难避免发生并发症。换句话说，在糖尿病发病10至20年后，几乎每个身体器官都被损伤，从而引起糖尿病性视网膜病( diabetic retinopathy)、糖尿病性白内障( diabetic cataract)、糖尿病性肾病(diabetic nephropathy)、糖尿病性神经病(diabetic neuropathy)、糖尿病性心脏病、糖尿病性癌症、糖尿病性骨质疏松等。
慢性糖尿病性肾病成为血液透析治疗和终末期肾脏疾病的最关键原 因。糖尿病性白内障和糖尿病性视网膜病引起视力丧失，甚至导致死亡。在美国，25至74岁年龄组视力丧失的主要原因是糖尿病，并且60％的糖尿病患者在发病后15至20年丧失其视力(Klein R.，1996，Annu.Rev.Public.Health.66：366-78)。此外，糖尿病性视网膜病成为成年人失明的主要原因，并且患病率正在上升(Sharkey T.P.，1971，J.Am.Diet.Ass.58：528)。
因此，只要使并发症的发生推迟5至10年，糖尿病患者及其家庭的生活质量就会完全不同，从而显著影响国家本身的预算。
引起糖尿病并发症的代表性因素如下。
已知在长期高血糖环境中，由蛋白质的非酶糖基化形成的晚期糖基化终末产物(advanced glycation endproduct，AGE)异常且不可逆地与蛋白质或脂质结合，并且异常地激活晚期糖基化终末产物受体(receptors for advanced glycation endproducts，RAGE)，导致发生糖尿病并发症。
蛋白质的非酶糖基化指不通过酶介导的还原糖和蛋白质氨基酸基团(例如赖氨酸残基)的缩合反应——美拉德反应( Maillard reaction)。该反应的结果是产生晚期糖基化终末产物。
就是说，蛋白质的非糖基化可被分为两步：(1)其中在无酶活性下蛋白质的氨基酸基团(例如赖氨酸残基)与还原糖的醛或酮反应——亲核加成反应，以产生早期产物西佛碱，然后与西佛碱邻近的酮胺加合物彼此通过缩合反应以产生可逆的Amadori型早期糖基化产物；以及(2)其中当高血糖状态持续时，可逆的Amadori型早期糖基化产物不降解，而是重排产生不可逆AGE，所产生的不可逆AGE与蛋白质或脂质缀合或交联，导致产生不可逆的糖蛋白或糖脂。
与可逆的Amadori型早期糖基化产物不同，AGE是不可逆的反应产物，一旦产生就不会降解，即便当血液葡萄糖水平恢复正常时也是如此，并且只要AGE缀合的蛋白质或脂质存在，它们就在组织中积累，导致组织结构和功能的异常变化，从而在全部组织中引起并发症(Vinson，J.A.等，1996，J.Nutritional Biochemistry7：559-663；Smith，P. R.等，1992，Eur.J.Biochem.，210：729-739)。
例如，糖化白蛋白(一种通过葡萄糖与多种蛋白质反应产生的AGE)，在引起慢性糖尿病性肾病中发挥着关键作用。与正常白蛋白相比，糖化白 蛋白可更容易地引入到肾小球细胞中，并且高浓度的葡萄糖刺激肾小球膜细胞提高细胞外基质合成。因为过度引入的糖化白蛋白和增长的细胞外基质，所以引起了肾小球纤维化。通过这样的机制持续地损伤肾小球，最终别无选择，只能使用极端的治疗方法，例如血液透析或器官移植。
此外，已报道，因为慢性糖尿病，所以胶原在动脉管壁与AGE缀合，并且基底膜蛋白在肾小球中与AGE缀合，进而在组织中积累(Brownlee，M.等，1986，Sciences，232，1629-1632)。
蛋白质的这种非酶糖基化引起基底膜、蛋白质(如血浆白蛋白、晶状体蛋白(lens protein)、纤维蛋白、胶原等)的糖基化，由此产生的AGE引起组织结构和功能的异常变化，导致慢性糖尿病并发症，例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病等。
同样，非酶糖基化的机制全部联系起来引起糖尿病并发症。因此，这表明，抑制AGE形成以推迟、预防或治疗糖尿病并发症是非常重要的(Brownlee，M.等，1988，N.Engl.Med.，318，1315-1321)。
目前，氨基胍(是一种蛋白质糖基化抑制剂且是合成药物)，是亲核性肼并且与Amadori产物结合以防止与蛋白质交联，导致抑制AGE的形成，由此可推迟或预防糖尿病并发症的进展(Brownlee，M.等，1986，Science，232，1629-1632；Edelstein，D.等，1992，Diabetes，41，26-29)。氨基胍是用于预防和治疗糖尿病并发症的最有前景的合成药物，并且已完成了三期临床测试。但是，因为在长期施用过程中观察到的氨基胍毒性，已经停止了氨基胍的临床测试。因此，需要开发更安全且更有效的天然药物。
对于糖尿病性视网膜病，慢性视网膜缺氧、视网膜缺血和提高的血管通透性引起玻璃体出血并最终引起黄斑水肿或血管发生，导致发展为增生性糖尿病性视网膜病(Aiello L.P.，1998，Diabetes Care.21：143-156)。在该过程中，涉及多种原因，并且特别地，已知是血管发生因子和血管通透性因子的血管发生生长因子(angiogenic growth factor)似乎发挥着最关键的作用。血管发生生长因子由糖尿病性视网膜病的早期变化表达，并且紧密连接蛋白(如闭合蛋白(occludin))减少，最终，血-视网膜屏障(视网膜的物理屏障)的崩溃提高了血液通透性并加重了视网膜病(Wang.W.，2001，Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.280；H434-40)。
仍然没有药物被证明在预防糖尿病性视网膜病或抑制其进展方面有效。但是，针对多种生长因子的抑制剂的开发受到关注，该生长因子参与产生视网膜病之多个机制中的血管发生。
用于糖尿病性视网膜病的当前疗法的实例包括激光疗法和玻璃体切除术等。大多数疗法是外科手术，而药物治疗仍然在开发中。通常进行当前药物治疗(玻璃体内注射)作为主要或附加治疗。玻璃体内注射引起直接且相对迅速的作用。代表性药物是血管发生抑制剂，并且正在积极进行血管发生抑制剂的研究和治疗性开发。类固醇抑制提高血液通透性的血管生长因子(如血管发生生长因子)的形成，阻断花生四烯酸途径，并且抑制前列腺素的形成，因此通过抗炎功能和血-视网膜屏障稳定化而对黄斑水肿非常有效(Sutter F.K.，2004，Ophthalmology，111：2044-9)。最近，有报道称玻璃体内注射抗血管发生生长因子(anti-angiogenic growth factor，抗VEGF)降低由视网膜中央静脉阻塞导致的黄斑水肿，并且降低增生性糖尿病性视网膜病的血液通透性和纤维血管增生(Avery R.L.，2006，Ophthalmology，113：363-72；Spaide R.F.，2006，Retina，26：275-8；Iturralde D.，2006，Retina，26：279-84)。但是，阿瓦斯丁(Avastin)虽然被FDA批准作为抗癌剂，却不能用于眼睛。与类固醇一样，作用仅会持续几个月，并且在一些情况下，药物可引起白内障或青光眼并且需要额外的治疗。因此，许多研究者继续从不具副作用的食物或天然产物中开发抗血管发生生长因子。
因此，本发明人进行了研究，以开发来源于天然产物的用于糖尿病并发症的新的治疗剂，从药用植物华西小石积(Osteomele s schwerinae Schneid)中分离了新的联苯化合物并且确定了这些化合物可有效用于预防或治疗糖尿病并发症，原因是这些化合物在体外和动物实验(体内)中均抑制AGE形成并且防止紧密连接蛋白闭合蛋白和VEGF的显著异常变化(糖尿病性视网膜病的早期症状)，从而完成了本发明。
发明概述
本发明的一个目的是提供新的联苯化合物。
本发明的另一个目的是用于制备所述新的联苯化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物，其包含所述新的联苯化合物或其可药用盐作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗糖尿病性癌症的药物组合物，其包含所述新的联苯化合物作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供用于预防或减轻糖尿病并发症的保健食品组合物，其包含所述新的联苯化合物作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供用于预防或减轻糖尿病性癌症的保健食品组合物，其包含所述新的联苯化合物作为活性成分。
为了实现这些目的，本发明提供了以下化学式1所示新的联苯化合物：
[化学式1]
本发明还提供了用于制备新的联苯化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)用水、醇或其混合物提取华西小石积以得到华西小石积提取物；
(2)将得自于步骤(1)的华西小石积提取物悬于水中，然后逐步使用正己烷、乙酸乙酯和正丁醇作为提取溶剂得到华西小石积的正己烷、乙酸乙酯和正丁醇级分；
(3)对得自于步骤(2)的华西小石积的乙酸乙酯级分进行硅胶柱色谱以分离并纯化活性级分；以及
(4)对得自于步骤(3)的活性级分进行Sephadex LH-20柱色谱以分离并纯化化学式1所示化合物。
此外，本发明提供了用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物，所述组合物包含所述新的联苯化合物或其可药用盐作为活性成分。
本发明还提供了用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含所述新的联苯化合物作为活性成分。
此外，本发明提供了用于预防或减轻糖尿病并发症的保健食品组合物，其包含所述新的联苯化合物作为活性成分。
本发明还提供了用于预防或减轻癌症的保健食品组合物，其包含所述新的联苯化合物作为活性成分。
本发明的新的联苯化合物对抑制晚期糖基化终末产物(用于评价糖尿病并发症治疗剂的有效性的标准)的形成具有优良活性，并且在真性糖尿病性视网膜病诱导的视网膜中显示出对视网膜血管的优良治疗作用、闭合蛋白增加和血管发生生长因子减少。因此，根据本发明的新的联苯化合物可有效地用作用于预防或治疗糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病)之组合物中的活性成分。
附图说明
通过以下详细描述并结合附图将更清晰地理解本发明的以上和其他目的、特征和其他优点，其中：
图1是图解根据本发明一个实施例的分级(fractionation)的图表。
图2是根据本发明一个实施例的化学式1化合物的1H-NMR谱。
图3是根据本发明一个实施例的化学式1化合物的13C-NMR谱。
图4是根据本发明一个实施例的化学式1化合物的DEPT135谱。
图5是根据本发明一个实施例的化学式1化合物的13C-1H NMR HMBC谱。
图6是示出由根据本发明一个实施例的化学式1化合物引起的视网膜血管变化的图。
图7是示出由根据本发明一个实施例的化学式1化合物引起的闭合蛋白变化的图。
图8是示出由根据本发明一个实施例的化学式1化合物引起的血管发生因子变化的图。
图9是示出由根据本发明一个实施例的化学式1化合物在OIR模型中引起的视网膜血管变化的图。
图10是示出由根据本发明一个实施例的化学式1化合物在OIR模型中引起的视网膜血管中血管发生变化的图。
图11是示出由根据本发明一个实施例的化学式1化合物在OIR模型 中引起的血管发生因子变化的图。
优选实施方案
下文中将详细描述本发明。
本发明提供了以下化学式1所示化合物或其可药用盐。
[化学式1]
本发明不仅包括化学式1所示新的联苯化合物，还包括其可药用盐，以及可由化学式1的化合物或其可药用盐制备的所有可能的溶剂合物、水合物、外消旋物或立体异构体。
化学式1所示本发明的新的联苯化合物可以以可药用盐形式使用。可用的盐是由可药用游离酸形成的酸加成盐。所述酸加成盐得自于无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸或亚磷酸；和无毒有机酸，例如脂肪族单羧酸盐和二羧酸盐、苯基取代的链烷酸盐、羟基链烷酸盐、链基二酸盐( alkanedioate)、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸。这类药用无毒盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐；焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物；乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decan oate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(，caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己烷-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。
根据本发明的酸加成盐可以使用常规方法制备。例如，它们可通过以下方法制备：将化学式1的化合物溶解于过量酸性水溶液中，使用与水可混溶的有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)沉淀其盐。
这些酸加成盐可通过以下方法制备：加热相同量的化学式1的新的联苯化合物和酸性水溶液或醇，然后蒸发该混合物至干燥，或者抽吸并过滤沉淀物。
另外，可使用碱制备可药用金属盐。通过以下方法得到碱金属或碱土金属盐：例如，将化合物溶解于过量碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶的化合物盐，并蒸发以干燥残余溶剂。对于金属盐，制备钠盐、钾盐或钙盐适用于药物制备。
本发明还提供了用于制备新的联苯化合物的方法。
根据本发明的新的联苯化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(1)用水、醇或其混合物提取华西小石积以得到华西小石积提取物；
(2)将得自于步骤(1)的华西小石积提取物悬于水中，然后逐步使用正己烷、乙酸乙酯和正丁醇作为提取溶剂得到华西小石积的正己烷、乙酸乙酯和正丁醇级分；
(3)对得自于步骤(2)的华西小石积的乙酸乙酯级分进行硅胶柱色谱以分离并纯化活性级分；以及
(4)对得自于步骤(3)的活性级分进行Sephadex LH-20柱色谱以得到化学式1的化合物。
下文中将逐步描述本发明的制备方法(参见图1)。
根据本发明的步骤(1)是得到华西小石积提取物，其可具体地通过进行以下步骤来制备：
(a)将提取溶剂添加至华西小石积并用提取溶剂提取华西小石积；
(b)冷却并过滤步骤(a)的提取物；以及
(c)在减压下浓缩并干燥步骤(b)的经过滤提取物。
在步骤(1)中，步骤(a)的提取溶剂可以是水、乙醇或其混合物。对于醇，优选C1至C4的低级醇，更优选乙醇或甲醇，并且最优选乙醇，但是本发明不限于此。提取方法可以是本领域的常规方法，例如过滤、热水提取、浸泡提取、回流/冷却提取、超声提取等。提取可重复三次，但 是本发明不限于此。可添加提取溶剂的量为干燥的华西小石积茎重量的1至10倍，优选1至5倍。提取温度可以是但不限于20至30℃。提取时间可以是但不限于24至48小时。
在步骤(2)中，在减压下浓缩可使用真空浓缩器或真空旋转蒸发器，但是本发明不限于此。此外，干燥可以是减压干燥、真空干燥、煮干、喷雾干燥或冷冻干燥，但是本发明不限于此。
根据本发明的步骤(2)是通过用正己烷、乙酸乙酯和正丁醇对得自于步骤(1)的华西小石积提取物进行逐步分级得到华西小石积的正己烷、乙酸乙酯和正丁醇级分。
在根据本发明的一个实施例中，可通过以下方法得到正己烷级分：将水和正己烷添加到由步骤(1)制备的华西小石积的醇提取物(例如甲醇或乙醇提取物)中，使用分液漏斗对水层和有机层分级，使用真空蒸发器在减压下浓缩有机层级分。
然后可通过以下方法得到乙酸乙酯级分：将乙酸乙酯添加到水层，使用分液漏斗对水层和有机层进行分级，使用真空蒸发器在减压下浓缩得到的有机层级分；并且可通过以下方法得到正丁醇级分：将正丁醇添加到水层，使用分液漏斗对水层和有机层进行分级，使用真空蒸发器在减压下浓缩得到的有机层级分。
根据本发明的步骤(3)是通过对得自于步骤(2)的华西小石积的乙酸乙酯级分进行硅胶柱色谱来分离活性级分。
在根据本发明的一个实施例中，通过以下方法分离出十个级分(A-J)：使用氯仿和甲醇(40∶1至0∶1)的混合溶剂作为洗脱溶剂对得自于步骤(2)的级分中的乙酸乙酯级分进行硅胶柱色谱，并且在十个级分中，级分E(氯仿∶甲醇＝10∶1，v/v)被用作活性级分用于下一步。
根据本发明的步骤(4)是对得自于步骤(3)的活性级分进行Sephadex LH-20柱色谱以得到化学式1的化合物。
在根据本发明的一个实施例中，本发明的化学式1所示化合物可通过以下方法得到：将得自于步骤(3)的活性级分加载到填充有Sephadex LH-20的柱中，使用甲醇和蒸馏水(1∶1至1∶0，v/v)作为洗脱溶剂进行柱色谱，然后分离。
此外，本发明提供了用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物，其包含所述联苯化合物或其可药用盐作为活性成分。
确定了根据本发明的化学式1的化合物对AGE的形成的抑制作用，AGE的形成是糖尿病并发症的指标和治疗功效评价的指标，结果表明，与已知的氨基胍相比，用本发明化学式1的化合物处理的实验组显示出对AGE形成的非常有效的抑制作用(参见实验实施例1和表2)。
此外，进行动物实验(体内)以确定化学式1的化合物对诱导了糖尿病性视网膜病(糖尿病并发症的一个实例)的视网膜的治疗作用。结果是，糖尿病性视网膜病诱导组中血-视网膜屏障崩溃，而用化学式1的化合物处理的组显示出剂量依赖性的症状减轻。测定了闭合蛋白(构成用于保护眼睛的紧密连接的蛋白质)的变化。结果是，糖尿病性视网膜病诱导组显示出闭合蛋白的剂量依赖性降低，而用化学式1的化合物处理的实验组显示出闭合蛋白的剂量依赖性升高(参见实验实施例2和图6-8)。
此外，观察了视网膜血管的变化。结果是，在用本发明化学式1的化合物处理的实验组中，无血管区很小并且血管弯曲的长度的提高被降低。测定了血管发生生长因子的变化，结果表明糖尿病性视网膜病诱导组显示出血管发生因子的剂量依赖性增加，而用化学式1的化合物处理的实验组显示出血管发生因子的剂量依赖性降低(参见实验实施例3和图9-11)。
因此，因为本发明的新的联苯化合物(化学式1的化合物)对抑制晚期糖基化终末产物(用于评价糖尿病并发症治疗剂的有效性的标准)的形成具有优良活性，并且在真性糖尿病性视网膜病诱导的视网膜中显示出对视网膜血管优良的治疗作用、闭合蛋白增加和血管发生生长因子减少，所以它可有效地用作用于预防或治疗糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病)之组合物中的活性成分。
在本发明中，糖尿病并发症的实例包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性心脏病、糖尿病性骨质疏松或糖尿病性动脉粥样硬化等。
糖尿病并发症是作为长期患糖尿病的结果而可发生的症状。但是，糖尿病并发症的发病标准或确定不同于糖尿病的那些，用于糖尿病并发症的治疗剂可与用于糖尿病的治疗剂分开使用。
此外，本发明提供了用于预防或治疗糖尿病性癌症的药物组合物，其包含联苯化合物或其可药用盐作为活性成分。
已有报道称AGE引发癌症(Tokuda H.等，2005，Book of Abstract of 53rd GA Congress joint with SIF，第076页)，并且因为本发明的联苯化合 物或其可药用盐有效抑制AGE形成，所以它们可有效地用在用于预防或治疗糖尿病性癌症的药物组合物中(参见实验实施例1和表2)。
包含本发明之新的联苯化合物的组合物可包含相对于组合物总重量的按重量计0.1％至50％的所述化合物；但是，本发明不限于此。
本发明的组合物还可包含常规用于制备药物制剂的合适的载体、赋形剂和稀释剂。
通过各自的常规方法，根据本发明的组合物可用作经口制剂(例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等)、外用制剂、栓剂和无菌注射剂。可包含在本发明组合物中的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。
可通过使用通常使用的稀释剂或赋形剂(例如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等)来制备制剂。用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这些固体制剂通过使至少一种或更多种赋形剂(例如，淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等)与本发明组合物混合来制备。另外，除了简单的赋形剂之外还使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石等。用于口服施用的液体制剂包括悬液、用于内用的液体、乳剂、糖浆剂等，并且除了一般使用的简单稀释剂(例如水和液体石蜡)之外还可包含多种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于肠胃外施用的制剂包括无菌水溶液剂、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射酯(如油酸乙酯(ethylolate))等可用于非水性溶剂和混悬剂。Witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可豆脂、月桂酸甘油酯(laurin butter)、甘油胶冻等可用于栓剂基质。
本发明的组合物可经口服或肠胃外施用，并且只要它们是肠胃外的，任何方法都可用于施用。
本发明组合物的优选施用剂量取决于患者的病症和体重、疾病严重程度、药物形式、施用途径和施用时间，并且可由本领域技术人员适当地选择。
本发明组合物可单独或与外科手术、放射治疗、激素治疗、化学治疗 和使用生物调节剂的方法组合使用。
本发明还提供了用于预防或减轻糖尿病并发症的保健食品组合物，其包含所述联苯化合物或其可药用盐作为活性成分。
因为本发明的化学式1所示新的联苯化合物对抑制晚期糖基化终末产物(用于评价糖尿病并发症治疗剂之有效性的标准)具有优良活性(参见实验实施例1和表2)，并且在真性糖尿病性视网膜病诱导的视网膜中显示出对视网膜血管优良的治疗作用、闭合蛋白增加和血管发生生长因子减少(参见实验实施例2和3和图6～11)，所以它可有效地用作用于预防或减轻糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病)的组合物的活性成分。
在本发明中，糖尿病并发症的实例包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性心脏病、糖尿病性骨质疏松或糖尿病性动脉粥样硬化等。
糖尿病并发症是作为长期患糖尿病的结果而可发生的症状。但是，糖尿病并发症的发病标准或确定不同于糖尿病的那些。
此外，本发明提供了用于预防或治疗糖尿病性癌症的药物组合物，其包含所述联苯化合物或其可药用盐作为活性成分。
已有报道称AGE诱导癌症(Tokuda H.等，2005，Book of Abstract of 53rd GA Congress joint with SIF，第076页)，并且因为本发明的联苯化合物或其可药用盐有效地抑制AGE形成，所以它们可有效地用在用于预防或减轻糖尿病性癌症的保健食品组合物中(参见实验实施例1和表2)。
为了预防或减轻糖尿病并发症或癌症，可将新的联苯化合物添加到保健品食品(例如食物、饮料等)中。
食品的种类没有具体限制。可添加化合物的食物的实例包括饮品、肉(meat)、香肠、面包、饼干、年糕(rice cake)、巧克力、糖果、零食(snack)、蜜饯、披萨、速食面(instant noodle)、其他面条、口香糖、乳制品(包括冰激凌)、多种汤类、饮料、酒精饮料和维生素复合物、乳和其他产品等，以及在通常意义上具有保健功能的所有食物。
本发明的新的联苯化合物可单独或与其他食物或食物成分组合添加到食物中，并且可根据常规方法合适地使用。可根据使用目的(预防或减轻)合适地确定活性成分的添加量。一般来说，在保健食品制备中，可添加化合物的量为总食品重量按重量计的0.1至90份。但是，为了健康和 保健的目的或者在健康控制的长期摄入情况下，量可低于上述范围。因为在安全角度上没有问题，所以也可以以比上述范围更高的量使用所述活性成分。
除了包含指定比例的所述化合物作为基本成分之外，本发明的健康功能性饮料组合物对其他成分没有具体限制，并且与常规饮料一样，它可包含添加成分，例如多种调味剂或天然碳水化合物。上述天然碳水化合物的实例包括单糖，如葡萄糖和果糖；二糖，例如麦芽糖和蔗糖；多糖，例如一般的糖如糊精和环糊精；和糖醇，例如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇；等。除了上述调味剂之外，天然调味剂(例如奇异果甜蛋白和甜叶菊提取物(如莱苞迪苷A、甘草甜素等))和合成调味剂(例如糖精和阿司帕坦)可有利地用作调味剂。天然碳水化合物的比例一般为每100g本发明组合物约1g至20g，优选约5至12g。
除此之外，包含本发明联苯化合物的组合物可包含多种营养补充剂、维生素、矿物质(电解质)、合成和天然调味品、着色剂和填充剂(乳酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、用于碳酸饮料的碳化剂(carbonizing agent)等。而且，包含本发明联苯化合物的组合物可包含果肉，用于制备天然果汁、果汁饮料和蔬菜饮料。
这些成分可单独或组合使用。虽然不是关键的，但是这些添加剂通常使用的量为基于100重量份的本发明的分离自华西小石积之新的联苯化合物的约0.1至约20重量份。
本发明还提供了用于预防或治疗糖尿病并发症的方法，所述方法包括将新的联苯化合物或其可药用盐施用于有此需要的患者。
此外，本发明提供了用于预防或和治疗糖尿病并发症的新的联苯化合物或可药用盐。
下文中，将参照以下实施例更详细地描述本发明。
但是，提供以下实施例仅是为了举例说明，并且本发明的范围不应以任何方式限制于此。
<实施例1>联苯化合物制备
步骤1：制备华西小石积提取物
通过切细制备干燥的阴面华西小石积叶和茎4.0kg。将12L乙醇添 加到所制备的华西小石积叶子和茎中，并在室温下进行提取24小时，然后过滤提取物。提取和过滤过程重复三次。使用真空蒸发器浓缩所得提取物，得到104kg的华西小石积的乙醇提取物。
步骤2：制备华西小石积级分
将500mL水和500mL正己烷添加到步骤1中制备的华西小石积乙醇提取物中，并且使用分液漏斗对水层和有机层进行分级，然后使用真空蒸发器在减压下浓缩有机层级分以得到6.30g正己烷级分。
将500mL乙酸乙酯添加到水层，并且使用分液漏斗对水层和有机层进行分级，然后使用真空蒸发器在减压下浓缩所得有机层级分以得到27.0g乙酸乙酯级分。再将500mL正丁醇添加到水层，并且使用分液漏斗对水层和有机层进行分级，然后使用真空蒸发器在减压下浓缩所得有机层级分以得到10.08g正丁醇级分。
用于分析对AGE形成的抑制作用的实验表明，乙酸乙酯级分表现出16.61μg/mL的IC50并且具有在那些级分中最优良的对AGE的形成的抑制作用。
步骤3：制备活性级分
在得自于步骤2的级分中，将对AGE的形成具有最优良抑制作用的27.0g乙酸乙酯级分加载到填充有70至230目硅胶的柱(7×57cm，直径)中，并且使用氯仿和甲醇(浓度梯度40∶1至0∶1，v/v)的混合溶剂作为洗脱溶剂进行硅胶色谱，得到十个级分(A-J)。在它们当中选择级分E为用于下一步的活性级分。
步骤4：联苯化合物分离
将得自于步骤3的700mg活性级分E加载到填充有Sephadex LH-20凝胶的柱子中，并且使用甲醇和蒸馏水(1∶1至1∶0，v/v)的混合溶剂作为洗脱溶剂进行柱色谱。分离的结果是新的联苯化合物被分离。
新的联苯化合物的鉴定
为了分析得自于步骤4的化合物的结构，进行了NMR分析和质谱。使用Shimadzu LCMS-IT-TOF质谱仪通过HRESIMS测量分子量和分子式。使用Varian400NMR和DEPT谱通过1H-NMR和13C-NMR谱图分析将结构鉴定为以下化学式1。分析结果示于图2-5和表1中。
[表1]
如图2-5和表1所示，分析结果鉴定化学式1的化合物是包含联苯基的新的化合物。
<实验实施例1>测定新的化合物对AGE的形成的抑制作用
为了测定根据本发明的化学式1化合物对AGE的形成的抑制作用，进行了以下实验，所述AGE的形成是糖尿病并发症的指标和治疗功效评价的指标。
将牛血清白蛋白(BSA)用作蛋白质并且将其与果糖和葡萄糖的结合度用作指标。已知对AGE具有非常优良的抑制作用的氨基胍用作阳性对照。
牛血清白蛋白(下文中称为BSA；Sigma，U.S.A.)用作蛋白质来源。将BSA添加到50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)中至浓度为10mg/mL。0.2M果糖和0.2M葡萄糖的混合溶液用作糖来源。将果糖和葡萄糖的混 合溶液添加到制备的BSA溶液中。制备2.5、5和10μg/mL的得自于实施例1的化学式1化合物(将所有化合物溶解于DMSO中并向其中添加15％吐温80。DMSO的总量为0.2％。)。将化合物添加到BSA和糖的混合溶液中并将混合物在37℃培养7天。
此时，添加0.02％叠氮化钠和抗霉菌剂作为抗菌剂和抗真菌剂。对照是BSA和糖的培养混合物。对照和实验组的空白是制备但未培养的那些。氨基胍用于阳性对照，它是用于比较有效性的指标。所有的培养物都制备四份以尽可能地避免误差。
7天后，分析每个培养物产生的AGE的量并且示出结果。AGE具有荧光性、棕色和能够交联的物理化学性质，并且具有细胞膜受体可识别的配体。通过酶标仪(激发：350nm，发射：450nm)测量具有那些特征之AGE的量以分析抑制形成的程度(Vinson，J.A.等，J.Nutr.Biochem.，7：659-663，1996)，并且使用以下公式1计算形成的抑制率。
氨基胍用于阳性对照。将氨基胍溶解于蒸馏水中，并且如上所述将37、55.6和74μg/mL的氨基胍培养7天。7天后，通过酶标仪(激发：350nm，发射：450nm)测量培养物产生的AGE的量。结果示于下表2中。
[方程1]
[表2]
如表2所示，用根据本发明的化学式1的化合物处理的实验组显示出41.00±3.78μM的IC50值，并且对AGE的形成具有抑制作用，其比对照 氨基胍的抑制作用(1056.47±57.25μM)高出约26倍。
因此，所述新的联苯化合物抑制蛋白质与糖的结合，并且对AGE的形成具有优良的抑制作用，因此，它可有效用于预防、治疗或减轻由AGE引起的糖尿病并发症或癌症。
<实验实施例2>测定在糖尿病性视网膜病诱导的糖尿病动物模型中的作用
为了测定本发明化合物对诱导了糖尿病性视网膜病(糖尿病并发症的一个实例)之视网膜的治疗作用，进行以下实验。
步骤1：准备诱导糖尿病性视网膜病的实验动物
Sprague Dawley(SD)白色大鼠(6周)得自于Daehan Biolink公司，并且使其适应动物房7天。将SD大鼠划分为正常组、糖尿病组、实验组和对照组。将动物房维持在以下条件：温度23℃；湿度40-60％；和12小时光暗循环。没有限制地为实验动物提供饲料和饮水。所有的实验根据动物管理与使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)的标准操作规程(Standard Operation Procedures，SOP)进行。
通过腹腔内注射5mg/mL舒泰(Zoletil)和5mg/mL隆朋(Rompun)使SD大鼠麻醉。经Hamilton注射器和针向正常组和糖尿病组的眼睛注射单独的20mg/mL BSA-AGE，向实验组和对照组的眼睛注射20mg/mL BSA-AGE和药物二者。这时，将针引入到巩膜内，距离角膜缘3mm处，在确定针的末端位于玻璃体腔中之后，进行施用。24小时后，摘除眼睛。将得自于实施例1的化学式1化合物用作药物。
腹腔内注射相同量的舒泰和隆朋的混合物以麻醉动物。打开腹腔和胸腔得到心脏。将1mL异硫氰酸荧光素酯葡聚糖(FITC-葡聚糖，Sigma，St.Louis，MO，USA)注射到左心室中，所述1mL异硫氰酸荧光素酯葡聚糖通过将50mL FITC-葡聚糖溶解于1mL无菌生理盐水中来制备。10分钟后，摘除眼睛并在洗眼杯(eyecup)中分离。在四个方向上切割左眼并放在载玻片上。固定后，通过荧光显微镜观察左眼。对于右眼，仅从眼睛中分离视网膜，然后在液氮中快速冷冻并储存在-70℃。
步骤2：BSA-AGE的制备
为了制备BSA-AGE，将30mM葡萄糖(Sigma，St.Louis，MO，USA) 和20mg/mL BSA(Roche，Germany)添加到磷酸钠缓冲液(100mM，pH7.4)中并在37℃培养50天。
50天后，将BSA-AGE注入PD-10柱中，然后通过透析除去剩余的葡萄糖，从而仅得到纯BSA-AGE。等分纯化的BSA-AGE并且储存在-70℃备用。
步骤3：Western印迹分析
用均化缓冲液(pH7.6)均化储存在-70℃的视网膜。通过Lowry准则(Lowry’s principle)进行蛋白质定量，并且对每30mL进行SDS-PAGE电泳。将凝胶中迁移的蛋白质固定到硝酸纤维素膜上并在100V、250mA下转移到膜上，维持1.5小时。
将待定量的抗体免疫吸附到被吸附的蛋白质上，并且使用增强化学发光(enhanced-chemiluminescence，ECL)溶液产生颜色。通过用Scion图像分析程序测量密度来确定蛋白质表达。以下示出结果。
结果
(1)视网膜血管的变化
当将荧光物质(FITC-葡聚糖)注射到每组(正常组、糖尿病组和实验组)实验动物中并观察视网膜血管时(如图6所示)，在正常组中没有观察到异常。在经20μg/mL BSA-AGE诱导的糖尿病性视网膜病的糖尿病组中观察到血-视网膜屏障的崩溃。另一方面，用100μM或150μM根据本发明的化学式1的化合物处理的实验组与正常组类似，没有观察到症状(参见图6)。
(2)闭合蛋白的变化
测量了闭合蛋白(构成紧密连接的蛋白质)的变化，其是眼睛的防水性保护屏障。结果，如图7所示，与正常组相比，糖尿病组中的闭合蛋白显著减少(与正常组相比p＜0.01)。但是，用本发明化学式1的化合物处理的实验组显示出闭合蛋白的剂量依赖性提高，并且特别地，100μM和150μM浓度显示出显著升高(与AGE-BSA相比p＜0.05)(参见图7)。
(3)血管发生生长因子的变化
测量了血管发生生长因子的变化。结果，如图8所示，与正常组相比，糖尿病组显示出血管发生生长因子的显著增加(与正常组相比p＜0.01)。但是，用本发明化学式1的化合物处理的组显示出剂量依赖性降低，并且 特别地，100μM和150μM浓度显示出显著降低(与AGE-BSA相比p＜0.05)(参见图8)。
因此，本发明的新的联苯化合物在诱导了糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病)的实验动物中防止血-视网膜屏障崩溃，引起闭合蛋白(构成紧密连接的蛋白质)增加，并且引起血管发生生长因子显著减少，因此，它可有效用于预防、治疗或减轻糖尿病并发症或癌症。
<实验实施例3>使用氧诱导视网膜病(Oxygen Induced Retinopathy，OIR)小鼠模型测定对视网膜血管发生的预防性作用
为了测定本发明化学式1的化合物对视网膜血管发生的抑制作用，进行以下实验。
步骤1：实验动物制备和视网膜病诱导
实验动物是7至8周龄C57BL/6杂交繁殖后出生的小鼠。出生后第7天，将小鼠(P7)放入氧室中并且在室中维持75％的氧浓度五天(P7-P11)。在动物房中维持12小时循环照明。温度维持在24℃。允许动物自由进食和饮水。在环境气氛下，每天腹腔内注射药物，持续5天(P12-P16)。
步骤2：观察视网膜血管的变化
在出生后第17天，将30mg/kg舒泰(Zoletil50，Virbac)和10mg/kg隆朋(Bayer Korea)以3∶2的比例混合并且10倍稀释于生理盐水中，然后腹腔内注射50μL以麻醉动物。剖腹手术后，将溶解于PBS的100μL50mg/mL的FITC-葡聚糖(Sigma，St.Louis，MO，USA)注射到心脏。当心脏停止时，摘除眼睛。从一只眼睛中分离视网膜并储存在-70℃。使用4％多聚甲醛将另一只眼睛固定10分钟。分离视网膜之后，制备固定的视网膜薄切片并使用荧光显微镜(BX51，Olympus，Japan)观察。
步骤3：用视网膜血管的特异性标志物——同工凝集素-B4(Isolectin-B4)染色
将视网膜在4％多聚甲醛中固定3小时，并用PBS洗涤，然后在含triton X-100和1％牛血清白蛋白的PBS中搅拌3小时。再次清洗视网膜并将1mg/mL同工凝集素(isolectin)-B4(L2140，Sigma)稀释于PBS中至1∶50，然后将视网膜与同工凝集素-B4在4℃搅拌过夜。用含0.05％吐温20的PBS洗涤视网膜2小时后，将链霉亲和素-TRITC稀释至1∶500并使其与视网膜在37℃反应4小时。然后，用PBS洗涤视网膜30分钟并使用荧光显微镜(BX51，Olympus，Japan)观察。
步骤4：Western印迹分析
用均化缓冲液(pH7.6)均化储存在-70℃的视网膜。通过Lowry准则(Lowry’s principle)进行蛋白质定量，并且对每30μg进行SDS-PAGE电泳。将凝胶中迁移的蛋白质固定到硝酸纤维素膜上并在100V、250mA下转移到膜上，维持1.5小时。
将待定量的抗体免疫吸附到被吸附的蛋白质上并且使用增强化学发光溶液产生颜色。通过用Scion图像分析程序测量密度来确定蛋白质表达。以下示出结果。
结果
(1)视网膜血管的变化
当将荧光物质(FITC-葡聚糖)注射到每组(正常组、OIR组和实验组)的实验动物中并观察视网膜血管时(如图9所示)，在正常组中没有观察到异常。在OIR组中，观察到视神经乳头(无血管区)周围的视网膜毛细血管消失的现象，并且经常观察到由血管软化引起的血管弯曲，所述软化由毛细血管消失处的剩余动脉和静脉血中的视网膜病引起。
但是，在用本发明化学式1的化合物处理的组中的血管弯曲以剂量依赖性方式减轻，并且特别地，在用100mg/kg化合物处理的组中，无血管区显著减小，并且血管弯曲长度的增加也降低(参见图9)。
此外，当高浓度氧诱导视网膜病时，在邻近玻璃体的内视网膜周围产生了新生血管丛。如图10所示，用特异性标志物同工凝集素-B4进行染色以观察这些新生血管丛。结果观察到新产生的新生血管丛覆盖了正常脉管系统。同时，在用本发明化学式1的化合物处理的组中症候以剂量依赖性方式减轻，并且特别地，在用100mg/kg的所述化合物处理的组中血管发生被显著抑制(参见图10)。
(2)血管发生生长因子的变化
测量了血管发生生长因子的变化。结果，如图11所示，与正常组相比，OIR组显示出血管发生生长因子的显著增加(与正常组相比p＜0.01)。但是，用本发明化学式1的化合物处理的组显示出剂量依赖性减少，并且特别地，100mg/kg浓度的组显示出显著减少(与OIR相比p＜0.05)(参见图11)。
因此，本发明的新的联苯化合物在氧诱导的糖尿病性视网膜病动物模 型中通过减少血管发生生长因子有效抑制了血管发生，因此，它可有效用于预防、治疗或减轻糖尿病并发症或糖尿病性癌症。
<制备实施例1>制备药物制剂
<1-1>散剂制备
500mg新的联苯化合物
100mg乳糖
10mg滑石
将以上成分混合，并填充到密封袋中以制备散剂。
<1-2>片剂制备
500mg新的联苯化合物
100mg玉米淀粉
100mg乳糖
2mg硬脂酸镁
将以上成分混合，并通过常规片剂制备方法压片以制备片剂。
<1-3>胶囊剂制备
500mg新的联苯化合物
100mg玉米淀粉
100mg乳糖
2mg硬脂酸镁
通过常规胶囊剂制备方法将以上成分混合，并填充到明胶胶囊中以制备胶囊剂。
<1-4>注射剂制备
500mg新的联苯化合物
适量的无菌注射用蒸馏水
适量的pH调节剂
通过常规注射剂制备方法用以上含量的成分制备一个安瓿(2mL)。
<1-5>液体制剂制备
100mg新的联苯化合物
10g异构化糖
5g甘露糖醇
适量的纯化水
根据常规液体制备方法，将每种成分添加到纯化水中并在其中溶解，然后向其中添加适量的柠檬香精。然后将以上成分混合并向其中添加纯化水使得总量变为100mL，装入棕色瓶中并灭菌以制备液体制剂。
<制剂实施例2>保健食品制备
1000mg新的联苯化合物
适量的维生素混合物
70μg维生素A乙酸酯
1.0mg维生素E
0.13mg维生素B1
0.15mg维生素B2
0.5mg维生素B6
0.2μg维生素B12
10mg维生素C
10μg生物素
1.7mg烟酸酰胺
50mg叶酸
0.5mg泛酸钙
适量的矿物质混合物
1.75mg硫酸亚铁
0.82mg氧化锌
25.3mg碳酸镁
15mg磷酸二氢钙
55mg磷酸氢钙
90mg柠檬酸钾
100mg碳酸钙
24.8mg氯化镁
维生素和矿物质的以上比例举例说明了相对适用于保健食品的混合成分的一个优选实例；但是，其可任意地改变。根据常规保健食品的制备方法，将以上成分混合，通过常规方法制备颗粒并将其用于制备保健食品组合物。
<制剂实施例3>保健饮料制备
1000mg新的联苯化合物
1000mg柠檬酸盐
100g寡糖
2g梅子浓缩液(Japanese apricot concentrate)
1g牛磺酸
纯化水，以调节体积至900mL
根据常规保健饮料制备方法将以上成分混合，并在85℃加热搅拌约1小时，然后过滤制备以在无菌2L容器中得到溶液，密封除菌并冷藏以用于本发明的保健饮料组合物。
以上比例举例说明了相对适用于受欢迎饮料的混合成分的一个优选实例；但是，其可根据地域和种族偏好(例如消费者或消费国家的种类、用途等)任意地改变。
<制剂实施例4>其他保健食品制备
<4-1>饮品制备
522mg蜂蜜
5mg硫辛酸酰胺
10mg烟酸酰胺
3mg核黄素氯化钠
2mg盐酸吡哆醇
30mg肌醇
50mg乳清酸盐
0.48-1.28mg新的联苯化合物
200mL水
通过常规方法用以上量的成分制备饮品。
<4-2>口香糖制备
20％胶基
76.36-76.76％糖
0.24-0.64％新的联苯化合物
1％水果香精
2％水
通过常规方法用以上量的成分制备口香糖。
<4-3>糖果制备
50-60％糖
39.26-49.66％淀粉糖浆
0.24-0.64％新的联苯化合物
0.1％橙香精
通过常规方法用以上量的成分制备糖果。
<4-4>面食制备
通过以下方法制备用于促进健康的食物：将按重量计0.5至5％的新的联苯化合物添加到按重量计100％的面粉中，然后使用该混合物制成面包、蛋糕、饼干(cookie)、咸饼干(cracker)和面条。
<4-5>乳制品制备
通过将按重量计5至10％的新的联苯化合物添加到按重量计100％的乳中并使用该混合物制备多种乳制品，例如奶油和冰激凌。
<4-6>粮食粉制备
通过已知方法使糙米(brown rice)、大麦、糯米和薏米(薏苡)成胶状，然后干燥。使干燥混合物分散并粉碎，得到60目大小的粮食粉。通过已知方法将黑豆、黑芝麻和紫苏(perilla)蒸熟并干燥。使干 燥混合物分散并粉碎，得到60目大小的粮食粉。按以下比例将制备的粮食、种子都与本发明的新的联苯化合物混合。
30％糙米
15％薏米
20％大麦
7％紫苏
7％黑豆
7％黑芝麻
3％新的联苯化合物
0.5％灵芝(Ganoderma lucidum)
0.5％地黄(Rehmannia glutinosa)
Claims (7)
1.以下化学式1所示的联苯化合物或其可药用盐：
2.用于制备联苯化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)用水、醇或其混合物提取华西小石积以得到华西小石积提取物；
(2)将得自于步骤(1)的所述华西小石积提取物悬于水中，然后逐步使用正己烷、乙酸乙酯和正丁醇作为提取溶剂得到华西小石积的正己烷、乙酸乙酯和正丁醇级分；
(3)对得自于步骤(2)的华西小石积的所述乙酸乙酯级分进行硅胶柱色谱以分离并纯化活性级分；以及
(4)对得自于步骤(3)的所述活性级分进行Sephadex LH-20柱色谱以分离并纯化权利要求1所述的化学式1所示化合物。
3.药物组合物，其用于预防或治疗糖尿病并发症，所述组合物包含权利要求1所述的化学式1所示的联苯化合物或其可药用盐作为活性成分。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中糖尿病并发症是糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性心脏病、糖尿病性骨质疏松或糖尿病性动脉粥样硬化。
5.保健食品组合物，其用于预防或减轻糖尿病并发症，所述组合物包含权利要求1所述的化学式1所示的联苯化合物或其可药用盐作为活性成分。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中糖尿病并发症是糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性心脏病、糖尿病性骨质疏松或糖尿病性动脉粥样硬化。
7.权利要求1所述的化学式1所示的联苯化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗糖尿病并发症的药物中的用途。
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