CN103221438B - 制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种在至少一种用作抗氧化剂的有机物质存在下通过自由基聚合制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法。该乙烯基内酰胺聚合物是水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮与乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺和/或乙酸乙烯酯的共聚物。所得乙烯基内酰胺聚合物具有低过氧化物含量且过氧化物含量在一定时间内不增加或者轻微增加，以及具有低残留单体含量。所得乙烯基内酰胺聚合物适合用于药物和食品应用领域。

Description

制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法
本发明涉及一种通过在至少一种用作抗氧化剂的有机物质存在下自由基聚合而制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法以及可以由该方法得到的低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物及其用途。
许多氧化敏感性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的交联和未交联均聚物和共聚物通常在其聚合之后通过喷雾干燥或转鼓干燥或另一热风干燥转化成可倾注粉末。在这些方法中，由于充分空气接触和热而形成痕量过氧化物，其含量在随后的包装、储存和处理过程中仍进一步增加。该过氧化物形成倾向可能在将聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP和PVPP)用于药物制剂中时存在问题。在当前的药典如Ph.Eur.6和JPXIV中，这些聚合物的过氧化物含量被限制为最大400ppm。通过在排除空气下干燥、在低温下储存和/或在真空或惰性气体下气密封接包装，事实上可以减缓过氧化物形成动力学，但不能防止。此外，这些方法具有非常高的消耗，这意味着用户对该类措施的接受度低。
此外，药物制造商希望得到具有甚至更低过氧化物量，例如不超过100或甚至不超过50ppm的聚合物，此时希望甚至在最长可能储存期限的情况下也可靠地不达到这些值。
Bühler在他的书“聚乙烯基吡咯烷酮—药物赋形剂”，Springer，2005，第33和34页中写道，所有类型的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚吡咯烷酮(在药物领域中“聚乙烯吡咯烷酮”是可溶性聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的通用名；“聚乙烯聚吡咯烷酮”是水不溶性交联PVP的通用名，其也称为PVPP和聚乙烯基吡咯烷酮-米花状聚合物)在大气氧存在下储存时过氧化物含量具有可测量的增长。该增长据说对于K值为90的聚乙烯吡咯烷酮特别严重。因此，可取的是在低温下储存具有这些K值的产品和/或在氮气气氛下气密封接到铝-聚乙烯双层薄膜袋中。然而，根据Bühler，由此仅可减缓过氧化物含量的进一步增加，而不能使其停止。
此外，该类铝-聚乙烯多层薄膜袋非常昂贵，并且铝层可能容易受损，结果它们基本失去对抗氧气渗透的保护性效果。
Bühler还报道了PVP水溶液中的颜色变化，尤其是在储存或加热之后，例如在消毒过程中：所得黄色至棕黄色着色源于借助大气氧的氧化。根据Bühler，这可以通过向聚合物(在其聚合之后)中加入合适的抗氧化剂而避免。Bühler提到半胱氨酸和亚硫酸钠作为该类抗氧化剂。
然而，加入该类抗氧化剂的缺点是来源于聚合且也在随后直接形成的过氧化物甚至在将抗氧化剂加入该聚合物中时消耗更大量的抗氧化剂且因此降低保护和储存时间。因此，为了补偿必须使用相对大量的抗氧化剂。
聚合物如PVP的氧化敏感性、氧化的宏观可见和可测量效果以及还有对于控制(Eindmmung)和抑制氧化所提出的措施描述于许多出版物中(例如见Bühler，上文详述的出版物；Kline，ModernPlastics，1945年11月，第157页往后；Peniche等，JournalofAppliedPolymerScience，第50卷，第485-493页，1993中；EP-B873130；US6,331,333；Encina等，theJournalofPolymerScience：PolymerLettersEdition，第18卷，第757-760页)。
类似地，US6,498,231B2描述了将抗氧化剂加入已经制备的聚合物中。
EP1263813B1公开了一种米花状聚合方法，其中借助通过惰性气体气流和/或加入还原剂而调节米花状聚合物的粒度。此时，还原剂可以任选基于单体混合物以0.1-1重量%的量加入，以在反应混合物中实现氧气的完全除去。所述还原剂是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、抗坏血酸或还原剂混合物。在实施例中，基于单体混合物以2.2*10-7-1.9重量%的量使用连二亚硫酸钠。
过氧化物含量的降低或者对抗过氧化物聚集的稳定化在整个说明书中既没有作为目的描述也没有直接以其他方式提及。
通过加入肼及其衍生物来稳定PVP的方法由US2821519已知。
然而，肼类是毒理学上不可接受的且在N-乙烯基吡咯烷酮均聚物和共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮衍生物的聚合物是不希望的。
EP-B1083884描述了一种稳定聚乙烯基吡咯烷酮以防过氧化物形成的方法，其中使聚合物的水溶液与非常少量的重金属盐或过氧化物分解酶混合。这些残留在产物中。合适的重金属是锰、锌、钴和尤其是铜。
然而，考虑到在体内的可能积聚，使用所提议的重金属是不利的。此外，酶的使用因成本和稳定性的原因是不利的。
GB836,831公开了一种稳定聚乙烯基吡咯烷酮以防变色的方法，其中用二氧化硫、亚硫酸或碱金属亚硫酸盐处理聚合物溶液。
由DE-A102005005974已知在由GB836,831已知的方法中，与在未处理聚合物的情况下相比，在储存之后过氧化物聚集以甚至更大程度出现。因此，DE-A102005005974公开了一种其中将聚乙烯基吡咯烷酮首先用二氧化硫、亚硫酸或其碱金属盐处理，然后用自由基清除剂处理的方法。
然而，该方法不能使所有聚合物具有所需长期效果。例如，颜色和气味以及过氧化物含量并不能总是长期令人满意。
WO2010/072640公开了一种制备低过氧化物的聚合物的方法，该方法包括在液体存在下用单质金属处理该聚合物，以及一种可以由该发明方法得到的过氧化物含量基于聚合物固体含量小于20ppm的聚合物，其中过氧化物含量在处理之后2天按照Ph.Eur.6借助滴定碘法测定并且该聚合物具有基于聚合物固体含量不超过5ppm的任何贵金属和基于聚合物固体含量不超过1000ppm的任何非贵金属。
使用溶解于聚合物溶液或悬浮液中并形成氢气的碱金属，或者贵金属和在这些贵金属上通过的气态氢气。氢气在这里用来还原过氧化物。
使用气态氢气和/或对水呈反应性的形成氢气的金属构成不应在工业设备中低估的安全风险并且因此意味着更高成本。
抗氧化剂为所有聚合物化学领域的熟练技术人员充分知晓。因此，通常将抗氧化剂加入氧化敏感性物质中以保护这些物质而防止进一步氧化，可能的话防止由大气氧进一步氧化(例如参见R.E.KingIII.“抗氧化剂(综述)”和S.Al-Malaika“抗氧化剂和稳定剂”，PolymericMaterialsEncyclopedia，第1卷，J.C.Salamone编辑，1996)。
该程序例如在DE10019470中被描述用于稳定聚乙烯基吡咯烷酮。在该文献中，在聚合或聚合后的后处理之后并且在任选干燥得到聚合物粉末之前加入并混入抗氧化剂。为此所要求的量基于聚合物固体含量为0.00001-30重量%。在用于实施例中的具体提到的量为0.1重量%氢醌以及还有0.5-1重量%另一抗氧化剂，在每种情况下基于聚合物固体含量。
对该方法和所有实施例常见的是在每种情况下将抗氧化剂加入最终聚合物的溶液中，即在聚合结束之后或者在聚合物的可能后处理之后。
DE10019470中所述具体所用物质的缺点是它们中的大多数在药物上不合适或者仅非常有限程度地在药物上合适。此外，许多引起硫气味或者甚至与常规药物活性成分反应。
这些物质同样不能实现过氧化物含量的充分降低。具体而言，使用交联的水不溶性聚合物不能实现过氧化物值降低或者仅实现过氧化物值的不足降低。
US7786233B2公开了一种具有限定性能的聚乙烯基吡咯烷酮组合物。就此而言，为了实现更高的产物稳定性，在酸性水解之后进行的pH调节之前、之中或之后在加热过程中加入抗氧化剂，而酸性水解本身在聚合和后聚合完成时进行。没有测定过氧化物含量。也没有提到交联聚合物如尤其是乙烯基吡咯烷酮的米花状聚合物和共聚物以及其他乙烯基内酰胺聚合物。
因此，根据熟练技术人员已知的所有程序，仅在待保护的物质，例如聚合物制备之后将抗氧化剂加入其中。根据现有技术出版物，该加入因此在聚合以及可能的后聚合和后处理已经结束时进行。因此，此时不存在未聚合单体，或者仅存在非常少的残留含量，基于所用单体的总量通常显著小于5重量%。若需要固体聚合物，则在大多数情况下直接在干燥之前加入根据现有技术的抗氧化剂。
US7786233B2作为唯一已知的出版物已经公开了在聚合之前、之中或之后加入抗氧化剂。然而，其说明书没有就有关“之前”和“之中”的行动进行任何说明，而且也没有在这方面公开任何实施例。
在本发明上下文中，用作抗氧化剂的有机物质根据现有技术用于保护氧化敏感性物质以防氧化。因此，它与氧气和其他自由基反应并形成反应产物。在该方法中，抗氧化剂因与自由基反应而“被消耗”，结果未消耗的抗氧化剂的量连续进一步降低且因此也降低了对抗氧化的保护。
基于现有技术中的该信息和熟练技术人员的经验，预期用作抗氧化剂且在本发明上下文中使用的有机物质将干扰自由基聚合：因此，例如甚至在自由基聚合开始时该抗氧化剂应与其中存在的引起聚合的自由基反应。然而，结果使自由基聚合受扰并且降低了由抗氧化剂引起的保护效果。还因自由基与抗氧化剂反应而形成不希望的次级组分。
本发明的目的是找到一种稳定交联聚合物以防过氧化物形成的改进方法，该方法产生具有低过氧化物含量至不含过氧化物的产物。此外，其过氧化物含量甚至在含氧环境如空气中储存时也不应增加或者仅轻微增加并且在一定时间内不应超过一定值。然而，该稳定化应在产物不被尤其对药物和食品应用而言甚至在少量下禁止的物质污染下实现。同样，在生产过程中应避免作为进料物质的反应性金属和气态氢气的危害潜力。
另一目的是所得聚合物应适合与人类和/或动物体及其体液接触。具体而言，所得聚合物应尽可能以无限的程度在药物上合适，包括口服或静脉内给药于人类和/或动物体。同样，应可以没有限制地与用于营养的食物或植物接触或者直接或以加工形式与动物和/或人类接触，例如作为食品或动物饲料。
因此，已经发现一种通过在至少一种用作抗氧化剂的有机物质存在下自由基聚合而制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法。
尤其已经发现一种通过在至少一种用作抗氧化剂的有机物质存在下自由基聚合而制备低过氧化物的水不溶性交联乙烯基内酰胺聚合物的方法。
尤其已经发现一种通过在至少一种用作抗氧化剂的有机物质存在下的增殖聚合制备低过氧化物的水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮的方法。
此外，已经发现可以由所发现的方法得到的低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物，优选水不溶性交联乙烯基内酰胺聚合物，特别优选水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮。
可以由此得到的乙烯基内酰胺聚合物包含在自由基聚合过程中已经存在的抗氧化剂。优选的抗氧化剂选自生育酚类。所得乙烯基内酰胺聚合物此时在每种情况下基于聚合物固体含量在制备后2天测定的过氧化物含量不超过50ppm，优选不超过20ppm，特别优选不超过10ppm和/或在制备后至多3个月内在任何所需时间测定的过氧化物含量不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，非常特别优选不超过10ppm，例如不超过1ppm。过氧化物含量在这里借助滴定碘法按照Ph.Eur.6测定。此外，可以得到的乙烯基内酰胺聚合物具有的残留单体含量对每一所用单体而言不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，非常特别优选不超过10ppm，尤其不超过5ppm，例如小于1ppm。
同样已经发现可以由本发明方法得到的低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物或本发明低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物在化妆品、药物、动物饲料、动物健康、作物保护、饮料技术、食品技术、洗涤剂和清洁剂、医疗技术或工业应用领域中作为助剂或活性成分的用途。具体而言，已经发现在药物配制剂中的用途。
所有乙烯基内酰胺均聚物和共聚物原则上可以借助本发明制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法制备。
术语“聚合物”例如包括线性水溶性交联或水不溶性交联聚合物。术语“水不溶性交联聚合物”还包括所谓的米花状聚合物，其被称为“增殖聚合物”或者在聚乙烯基吡咯烷酮的情况下也称为“PVPP”。该类米花状聚合物的制备通过已知为“米花状聚合”或“增殖聚合”的自由基聚合进行。
“交联”是指从统计学观点看每个聚合物链具有至少一个支化点的聚合物。就此而言，尽管其支化且与每个聚合物链的支化点数目无关，聚合物仍可在合适溶剂中可溶。“交联”尤其是指基于每个聚合物链的支化点数目或其物理结构在所有溶剂中不可溶的聚合物。
在本发明上下文中，“水不溶性”和“不溶性”是指该聚合物在20°C下在100份水或溶剂中具有的溶解度小于1份聚合物。
“聚合物”包括均聚物、共聚物、接枝均聚物和接枝共聚物，它们在每种情况下可以作为可溶性交联或不溶性交联的，尤其是水溶性交联或水不溶性交联的聚合物存在。
可以由本发明方法制备的低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物除了乙烯基内酰胺外不包含单体a)、包含一种或多种单体a)，不包含单体b)、包含一种或多种单体b)以及不包含交联单体c)、包含一种或多种交联单体c)。这意味着聚合物已经通过聚合所述单体得到并且也可以包含残留量的单体。除了乙烯基内酰胺均聚物外，乙烯基内酰胺聚合物还可以是两种或更多种不同乙烯基内酰胺的乙烯基内酰胺共聚物。
合适的乙烯基内酰胺例如为N-乙烯基内酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮(“NVP”、“VP”)，N-乙烯基哌啶酮，N-乙烯基己内酰胺(“VCap”)，被C1-C8烷基取代的其衍生物，如3-甲基-、4-甲基-或5-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮。
优选的乙烯基内酰胺为N-乙烯基吡咯烷酮、3-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、4-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、5-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基己内酰胺。
非常特别优选的乙烯基内酰胺是N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺。
本发明聚合物可以是乙烯基内酰胺的均聚物以及还有两种或更多种乙烯基内酰胺的共聚物。
因此，乙烯基内酰胺聚合物可以是包含N-乙烯基内酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮(VP)或在3、4或5位甲基取代的其衍生物、N-乙烯基哌啶酮或N-乙烯基己内酰胺(VCap)的均聚物或共聚物。
优选的乙烯基内酰胺为N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺或其混合物。特别优选N-乙烯基吡咯烷酮。
优选的乙烯基内酰胺聚合物是乙烯基吡咯烷酮聚合物(聚乙烯基吡咯烷酮)、乙烯基吡咯烷酮共聚物和乙烯基吡咯烷酮-米花状聚合物。
合适的单体a)例如为：
N-乙烯基酰胺如N-乙烯基甲酰胺以及可以在聚合之后通过水解得到的其N-乙烯基胺，N-乙烯基-N-甲基乙酰胺。
胺如N-乙烯基-或烯丙基取代的杂环化合物，优选N-乙烯基吡啶，或N-烯丙基吡啶，N-乙烯基咪唑，其也可以在2、4或5位被C1-C4烷基，尤其是甲基，或苯基取代，尤其是1-乙烯基咪唑，1-乙烯基-2-甲基乙烯基咪唑，及其季化类似物，如3-甲基-1-乙烯基咪唑氯化物、3-甲基-1-乙烯基咪唑甲基硫酸盐，N-C1-C24烷基取代的二烯丙基胺或其季化类似物，如二烯丙基氯化铵或二烯丙基二甲基氯化铵。优选的单体a)是乙烯基酰胺如乙烯基甲酰胺，还有可以在聚合之后通过水解得到的乙烯基胺，N-乙烯基咪唑，1-乙烯基-3-甲基咪唑氯化物，1-乙烯基-3-甲基咪唑硫酸盐和乙烯基甲基酰胺。
非常特别优选的单体a)为乙烯基甲酰胺以及还有可以在聚合之后通过水解得到的乙烯基胺和N-乙烯基咪唑。
本发明聚合物可以是乙烯基内酰胺的均聚物，还有一种或多种乙烯基内酰胺的共聚物，以及至少一种乙烯基内酰胺和至少一种单体a)的共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基咪唑的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基甲酰胺的共聚物或N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺的共聚物。
合适的单体b)是所有在WO2010/072640第6页第8行至第8页第17行中作为单体b)提到的单体，在这里明确参考该文献。
优选的单体b)是马来酸、马来酸酐、异丙基甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺和2-羟基乙基乙基丙烯酰胺，还有脂族C2-C18羧酸的乙烯基酯，如乙酸乙烯酯，以及可以在聚合之后通过水解由其得到的乙烯醇，丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯、新癸酸乙烯酯VEOVA9和VEOVA10，还有(甲基)丙烯酸二甲氨基(甲)乙基酯和二甲氨基(甲)乙基(甲基)丙烯酰胺及其季化类似物，还有二烯丙基二甲基氯化铵。
非常特别优选的单体b)是甲基丙烯酰胺、乙酸乙烯酯，还有可以在聚合之后通过水解得到的乙烯醇，丙酸乙烯酯、新癸酸乙烯酯VEOVA9和VEOVA10，(甲基)丙烯酸二甲氨基乙基酯、二甲氨基乙基(甲基)丙烯酰胺及其季化类似物，还有二烯丙基二甲基氯化铵。
尤其优选乙酸乙烯酯和乙烯醇单体b)。
为共聚物且包含单体b)的聚合物可以包含一种或多种单体b)。然而，在一种共聚物中通常存在不超过5种不同单体b)。
优选的聚合物进一步包括包含至少一种乙烯基内酰胺、至少一种单体a)和至少一种单体b)的共聚物。
本发明聚合物例如可以是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共聚物或N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共聚物。
合适交联单体c)(“交联剂”)例如为描述于WO2009/024457第7页第1行至第9页第2行中的那些，在这里明确参考该文献。
优选的交联单体c)是季戊四醇三烯丙基醚、亚甲基二丙烯酰胺、N,N'-二乙烯基亚乙基脲、N,N'-二乙烯基亚丙基脲、二乙烯基苯、亚乙基二-3-(N-乙烯基吡咯烷酮)、1-乙烯基-3-亚乙基吡咯烷酮、3-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮、4-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮、5-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸烯丙基酯、三烯丙基胺，乙二醇、丁二醇、三羟甲基丙烷和甘油的丙烯酸酯，与氧化乙烯和/或表氯醇反应的乙二醇、丁二醇、三羟甲基丙烷和甘油的丙烯酸酯，以及上述物质的混合物。
优选用于所谓的米花状聚合(增殖聚合)的交联单体c)是N,N'-二乙烯基亚乙基脲，亚乙基二-3-(N-乙烯基吡咯烷酮)，1-乙烯基-3-亚乙基吡咯烷酮，3-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮，4-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮，5-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮，以及上述物质的混合物，其中非常特别优选N,N'-二乙烯基亚乙基脲。
以基于该聚合物的总质量的重量百分数表示的定量比例对乙烯基内酰胺而言在这里通常为至少20重量%，优选至少30重量%，特别优选至少50重量%，非常特别优选至少60重量%，尤其是至多99.999重量%，例如100%乙烯基内酰胺和0.001重量%单体c)的均聚物。
以基于该聚合物的总质量的重量百分数表示的定量比例对单体a)而言在这里通常为至多80重量%，优选至多70重量%，特别优选至多50重量%，非常特别优选至多40重量%，尤其是至多20重量%并且例如根本不存在于该聚合物中。
以基于该聚合物的总质量的重量百分数表示的定量比例对单体b)而言在这里通常为至多80重量%，优选至多70重量%，特别优选至多50重量%，非常特别优选至多40重量%，尤其小于5重量%并且例如根本不存在于该聚合物中。
若该聚合物为水溶性交联聚合物，则交联单体c)以基于该聚合物的总质量的重量百分数表示的定量比例通常为0.001-20重量%，优选0.01-10重量%，特别优选0.05-5重量%，非常特别优选0.1-1重量%。
若该聚合物为水不溶性交联聚合物，例如米花状聚合物，则交联单体c)以基于该聚合物总质量的重量百分数表示的定量比例通常为0.001-10重量%，优选0.01-5重量%，特别优选0.1-4重量%，非常特别优选0.5-2.5重量%，例如1.4-2.3重量%。
乙烯基内酰胺、单体a)、单体b)和单体c)的总量在这里加起来总是基于该聚合物为100重量%。
因此，例如典型米花状聚合物以95-99.8重量%，优选97.5-99.5重量%的定量比例包含乙烯基内酰胺，例如在优选的水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮情况下仅为乙烯基吡咯烷酮，还以0.2-5重量%，优选0.5-2.5重量%的定量比例包含交联单体c)，例如98.1重量%乙烯基内酰胺和1.9重量%单体c)，其中在水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮的情况下特别优选N,N'-二乙烯基亚乙基脲。
用于聚合的乙烯基内酰胺、单体a)、b)和c)可以相互独立地为单独的乙烯基内酰胺、单体a)、单体b)和/或单体c)或两种或更多种乙烯基内酰胺、单体a)、单体b)和/或单体c)的混合物，其中乙烯基内酰胺、单体a)、b)或c)的合并定量比例给出在每种情况下分别对乙烯基内酰胺、单体a)、单体b)和单体c)在该聚合物中所述定量比例。
交联聚乙烯基吡咯烷酮例如是K值为10-200，优选K15-K150，例如15，17，25，30，60，85，90，95，100，115或K120的聚合物。
K值为摩尔质量的度量且经由具有确定聚合物浓度的水溶液的溶液粘度测定(见VolkerBühler，“用于药物工业的聚乙烯基吡咯烷酮赋形剂”，第9次修订版，BASF，第26-29页)。仅可对在水中具有足够溶解度的聚合物测定K值。
交联乙烯基吡咯烷酮共聚物例如为与N-乙烯基己内酰胺(Vcap)、乙酸乙烯酯(VAc)、N-乙烯基咪唑(VI)或其混合物的共聚物，如VP/VAc重量比为20:80-80:20，例如30:70，50:50，60:40，70:30，K值为10-150，优选15-80，特别优选20-50的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和乙酸乙烯酯的共聚物。N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的特别优选共聚物具有的K值为25-60且VP/VAc重量比为55:45-70:30，例如60:40，50:50和65:35，还有VP和VI的交联共聚物以及VP和VCap的共聚物，在每种情况下K值为15-150，优选20-100，尤其是30-90并且单体VP/VI或VP/VCap的重量比为80:20-20:80，优选70:30-30:70，特别优选60:40-40:60，例如还有50:50。
通过包括使用交联性单体的自由基聚合制备乙烯基内酰胺聚合物本身是已知的。该聚合在这里产生交联聚合物，其取决于交联点数目和/或物理结构(聚合物链的三维排列)是水溶性的、在水中形成凝胶或在水中不可溶。
聚乙烯基吡咯烷酮的制备例如可以作为溶液聚合或沉淀聚合在合适溶剂如水、水与有机溶剂的混合物如乙醇/水或异丙醇/水混合物中或在纯有机溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中进行。这些制备方法为熟练技术人员所已知。
优选的水不溶性交联聚合物是已经借助所谓的“米花状”聚合(也称增殖聚合)制备的乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮与乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺和/或乙酸乙烯酯的聚合物，为此这些聚合物也称“增殖聚合物”。水不溶性交联N-乙烯基吡咯烷酮均聚物也称为“PVPP”或在药物领域称为“聚乙烯聚吡咯烷酮”。
米花状聚合和米花状聚合物例如由Barabas描述于EncyclopediaofPolymerScienceandEngineering，第2版，第17卷，1989，第212页第3自然段至第213页第3自然段或Haaf，Sanner和Straub，PolymerJournal1985，第17卷，第1期，第143-152页；尤其是第148-151页。
用于制备米花状聚合物的交联剂通过实际聚合反应之前的反应步骤就地形成或者作为确定化合物加入(见Haaf等)。
因此，在该类米花状聚合物的情况下，摩尔质量的测定是不可能的，因为米花状聚合物基本不溶于所有溶剂中。然而，所有常规方法基于聚合物的至少轻度溶解性且因此不适合米花状聚合物。
本发明所考虑的米花状聚合物，如尤其是水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)在加入交联剂下的制备例如也描述于EP-A88964，EP-A438713或WO2001/068727中。
通过在实际米花状聚合之前的步骤中就地产生交联剂并使其与所述单体聚合而得到交联的水不溶性米花状聚合物以制备米花状聚合物如PVPP例如也由US3,277,066或US5,286,826已知。优选由单体产生该交联剂在这里在强碱存在下进行。
两种制备方案均适合本发明且因此为本发明的实施方案。
然而，优选本发明的制备通过第一种提到的方法在加入交联下进行。
优选的米花状聚合物由就地制备的交联剂和N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己内酰胺和/或N-乙酸乙烯酯得到。
特别优选的米花状聚合物使用二乙烯基亚乙基脲作为交联单体c)和N-乙烯基吡咯烷酮和/或N-乙烯基己内酰胺作为乙烯基内酰胺以及任选N-乙烯基咪唑和/或N-乙酸乙烯酯作为单体a)得到。
VP/VI的定量比在这里为0.5:9.5至5:5，优选1:9。在整个单体中交联剂的定量比例在这里在每种情况下为0.5-3重量%，优选1.4-2.3重量%，非常特别优选1.9-2.1重量%。
特别优选的米花状聚合物由N,N’-二乙烯基亚乙基脲和N-乙烯基吡咯烷酮得到。
交联剂在整个单体中的定量比例在这里在每种情况下为0.5-3重量%，优选1.4-2.3重量%，非常特别优选1.9-2.1重量%。
水不溶性交联聚合物(米花状聚合物)也可市购，例如以KollidonCL，KollidonCL-F或KollidonCL-SF以及以微粉化产品KollidonCL-M由BASFSE市购，或者以PolyplasdoneXL，PolyplasdoneXL-10，PolyplasdoneINF-10，PolyplasdoneUltra或PolyplasdoneUltra-10由ISPCorp.，USA市购。其他已知的商标名是Divergan和Polyclar。
以重量比1:9包含N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基咪唑的米花状聚合物也例如以DiverganHM由BASFSE市购。
聚合物通过聚合所述单体得到且因此还可以包含残留量的这些单体。常规残留量例如基于聚合物固体含量为不超过100ppm的一种或所有单体。
因此，交联乙烯基吡咯烷酮聚合物尤其可以通过本发明方法得到。可以得到取决于所用单体包含基于聚合物固体含量不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过10ppm，非常特别优选不超过5ppm，尤其不超过1ppm的N-乙烯基吡咯烷酮或残留单体的优选交联聚乙烯基吡咯烷酮，非常特别优选水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮。
若这些残留量不能直接通过聚合得到，则适合降低单体含量的措施为熟练技术人员所已知。常规且可以用于聚合物的方法例如为热蒸馏、蒸汽蒸馏、汽提、吸附以及在水不溶性交联聚合物如米花状聚合物的情况下例如还有洗涤。
优选不使用该类措施得到聚合物。在米花状聚合物的情况下，优选仅进行洗涤。
在本发明上下文中，在所有上述乙烯基内酰胺聚合物中，非常特别优选水不溶性交联乙烯基内酰胺聚合物，非常特别优选水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮米花状聚合物。
因此，本发明特别优选的聚合物为0.5-2.5重量%N,N’-二乙烯基亚乙基脲和97.5-99.5重量%N-乙烯基吡咯烷酮的水不溶性交联的低过氧化物的乙烯基内酰胺聚合物，其在每种情况下基于聚合物固体含量在制备后2天测定的过氧化物含量不超过50ppm，优选不超过20ppm，特别优选不超过10ppm和/或在制备后至多3个月内在任何所需时间测定的过氧化物含量不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，例如小于10ppm或甚至小于5ppm。过氧化物含量在这里借助滴定碘法按照Ph.Eur.6测定。这些乙烯基内酰胺聚合物基于聚合物固体含量同样具有的残留单体含量对每一所用单体而言不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，非常特别优选不超过10ppm，尤其不超过5ppm，例如小于1ppm。
本发明制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法通过已知方法借助自由基聚合进行，但其中聚合在至少一种用作抗氧化剂的有机物质存在下进行。
因此，根据本发明用作抗氧化剂的有机物质(在本发明上下文中也称“抗氧化剂”)在聚合之前或之中与反应物(单体、任选交联剂、引发剂等)一起加入或者直接加入反应混合物中。“在聚合之中”在这里是指至少大于10重量%，优选大于20重量%，特别优选大于30重量%，非常特别优选大于50重量%的单体仍未聚合。
在本发明上下文中，术语“用作抗氧化剂的有机物质”(“抗氧化剂”)是指熟练技术人员已知作为该类物质的化合物之一或其两种或更多种的混合物：该类物质例如由PolymericMaterialsEncyclopedia(见上文)、DE10019470或DE-A102005005974和WO2010/072640为熟练技术人员已知。
因此，本发明所用抗氧化剂本身为熟练技术人员所熟知。合适的抗氧化剂具有氧化还原电势且可以与自由基反应。
本发明所用的用作抗氧化剂的有机物质为一种或多种选自如下的物质：熟练技术人员已知为抗氧化剂的酚类、双酚类、含氮、含磷、含硫、醇类、胺类和受阻胺类化合物。本发明还包括所有在US6498231B2(第4栏第36行至第6栏第29行)中描述为抗氧化剂的物质，在这里明确参考该文献。
用作抗氧化剂的有机物质在这里优选选自用作抗氧化剂的酚类、双酚类、含氮、含硫和醇类有机物质。该类物质特别优选选自生育酚类，水合儿茶素，尿酸，去甲二氢愈创木酸，3,4,5-三羟基苯甲酸丙基酯，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基，柠檬酸三(四甲基羟基哌啶醇)酯，N-乙酰基半胱氨酸，癸烷二酸二(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基-4-基)酯，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，1,2-二硫杂戊环-3-戊酸和抗坏血酸和/或异抗坏血酸的盐，如抗坏血酸钠。
在本发明上下文中，术语“生育酚”和“生育酚类”除非仅清楚地指单独物质“生育酚”则用于由如下物质构成的一类物质：生育酚，生育酚的结构异构体如α-、β-、γ-和δ-生育酚，生育酚类的异构体，用作抗氧化剂的单独物质，在维生素E中存在的成分如生育单烯酚和生育三烯酚及其异构体，天然或合成生产的维生素E，维生素E的级分，以及上述物质的衍生物如酯、酰胺和醚，例如生育酚乙酸酯以及与脂肪酸的酯，还有不止一种本发明所用这些物质的混合物。
“级分”是指例如已经通过常规分离方法例如借助沉淀、分离塔等的分馏从整个混合物“维生素E”中选择得到的物质。
根据已知常识，维生素E是包含生育酚和/或其异构体的混合物：维生素E是一类具有抗氧化和非抗氧化效果的脂溶性物质的集合术语。维生素E形式已知为生育酚类，生育三烯酚类，生育单烯酚类和MDT(“海洋衍生的生育酚类”)。这些物质各自可以作为8种不同立体异构体得到。术语“维生素E”通常不正确地仅用于α-生育酚。
α-生育酚乙酸酯(维生素E乙酸酯)是合成维生素E衍生物且同样可以以8种立体异构体得到。市售α-生育酚乙酸酯为这些异构体的混合物，在大多数情况下称为“全外消旋-α-生育酚乙酸酯”或者形式上也称为“DL-α-生育酚乙酸酯”。此外，3种其他衍生物(β，γ和δ)在每种情况下也以8种立体异构体存在。
本发明所用生育酚类的量在这里可以为0.01-3重量%。优选使用至多2.5重量%，特别优选至多2重量%，非常特别优选至多1.25重量%，尤其是至多0.75重量%，在每种情况下基于聚合物固体含量。优选使用至少0.025重量%，特别优选至少0.05重量%，非常特别优选至少0.1重量%，尤其是至少0.25重量%，在每种情况下基于聚合物固体含量。
用作抗氧化剂且不包含本发明所用生育酚类的有机物质的量可以为0.01-2重量%。优选使用至多1.5重量%，特别优选至多1重量%，非常特别优选至多0.8重量%，尤其是至多0.6重量%，在每种情况下基于聚合物固体含量。优选使用至少0.05重量%，特别优选至少0.1重量%，非常特别优选至少0.2重量%，尤其是至少0.4重量%，在每种情况下基于聚合物固体含量。
抗氧化剂的用量在这里在每种情况下涉及物质的抗氧化有效部分，若物质正如在维生素E的情况下也可以包含非抗氧化有效部分的话。
物质的哪一部分在这里抗氧化有效且哪一部分非抗氧化有效对熟练技术人员是已知的。因此，他可以容易地确定必须使用多少量的抗氧化剂以使抗氧化有效部分对应于本发明的量。
不包括生育酚类的物质优选以如下量使用：
b1)0.05-0.5重量%，优选0.075-0.25重量%，例如0.1重量%水合儿茶素、尿酸、去甲二氢愈创木酸、3,4,5-三羟基苯甲酸丙基酯、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基和/或柠檬酸三(四甲基羟基哌啶醇)酯，
b2)0.05-1重量%，优选0.075-0.75重量%，例如0.1-0.5重量%N-乙酰基半胱氨酸和/或癸烷二酸二(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基-4-基)酯，
b3)0.1-2重量%，优选0.25-1.5重量%，例如0.5-1重量%2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，
b4)0.1-1重量%，优选0.25-0.75重量%，例如0.5重量%1,2-二硫杂戊环-3-戊酸，和/或
b5)0.05-2重量%，优选0.075-1.5重量%，如0.1-1重量%抗坏血酸或异抗坏血酸的盐，尤其如抗坏血酸钠，
在每种情况下基于可聚合单体的含量。
物质优选选自生育酚类、b2)和/或b5)亚组。在b2)亚组内特别优选N-乙酰基半胱氨酸。在b5)亚组内优选抗坏血酸或异抗坏血酸的金属盐。特别优选抗坏血酸钠。
所使用的用作抗氧化剂的有机物质特别优选为一种或多种选自生育酚类的物质。
非常特别优选生育酚，尤其是α-生育酚，还有包含这些的混合物，如维生素E和维生素E乙酸酯。
制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法通过常规制备方法通常在水、有机溶剂或其混合物中进行，但也可以在不存在溶剂下以本体聚合进行。
有机溶剂的典型代表例如是C1-C8醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、甘油、乙醚。优选使用甲醇、乙醇和/或异丙醇。
水可以是质量可变的水：工业级质量的水，天然质量的水如地表水、河水或地下水，还有提纯水。提纯(“纯”)水可以通过诸如单次蒸馏或多次蒸馏、软化、扩散、吸附的提纯方法、借助离子交换剂以及还有活性炭或其他吸收剂、借助过滤方法如超滤或渗析提纯。提纯水为在这里通常用于指单次或多次蒸馏水以及还有完全软化水的术语。
优选使用有机溶剂、水或其混合物。非常特别优选主要使用水，尤其是提纯水。
本发明的制备在可溶性交联聚合物的情况下优选在溶液中进行，在水溶性交联聚合物的情况下特别优选在水溶液中进行。在不溶性交联聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮米花状聚合物的情况下，该制备在没有稀释剂下或者作为沉淀聚合进行。在沉淀聚合的情况下，由单体的水溶液或水分散体开始，得到聚合物水分散体(在大多数情况下为悬浮液)。优选在水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮米花状聚合物的情况下，其制备借助在提纯水中的沉淀聚合(“米花状聚合”)进行。
合适的反应容器是所有熟练技术人员已知适合该类反应的容器，如搅拌反应器、管式反应器、挤出机、捏合机或流化床反应器。优选在搅拌反应器中进行沉淀聚合。本体聚合优选在搅拌反应器或捏合机中进行。
适合本发明米花状聚合物的制备方法尤其描述于EP1263813B1(整个文件)和DE19547761A1(第2页第61行至第3页第29行和实施例1a)中，在这里明确参考该文献。
其他合适的制备说明可以在EP-A88964，EP-A438713或WO2001/068727以及还有US3,277,066和US5,286,826中找到。
同样可能且由本发明所包括的是使用由EP1263813B1已知用于借助惰性气体气流和/或还原剂在调节米花状聚合物粒度下米花状聚合的方法，其工艺步骤描述于段落[0011]，[0019]-[0025]以及还有实施例中。
若本发明方法类似于EP1263813B1中所述方法在加入还原剂以调节粒度下进行，则用作抗氧化剂的有机物质的加入根据本发明优选在加入还原剂之前进行。然而，还可能证明有利的是仅在米花状聚合开始之后加入抗氧化剂。因此，当使用非常纯的进料物质时，聚合反应的开始通常可以被加速。米花状聚合的开始易于由所产生的反应热和/或不溶性聚合物颗粒的可见形成分辨。
在粒度调节下使用由EP1263813B1已知的该聚合方法为本发明的优选实施方案。在这里将用作抗氧化剂的有机物质加入单体中并与这些一起加入反应混合物中或者直接加入米花状聚合的反应混合物中。
若就此产生交联剂，正如在US3,277,066和US5,286,826中一样，则仅在该产生阶段结束之后并且因此同样在米花状聚合开始之前或米花状聚合开始之后直接加入抗氧化剂。
制备的聚合物溶液或分散体通常具有5-80重量%，优选5-60重量%的固体含量。在分散体的情况下，固体含量特别优选为5-25重量%，尤其是8-15重量%。
聚合之后可以但不必须进行后聚合。为了后聚合，可以加入自由基形成剂(引发剂)。所有熟练技术人员已知的引发剂原则上合适。为了在米花状聚合情况下进行后聚合，优选水溶性偶氮引发剂，其分解产物对于该聚合物的目标用途未被禁止，即例如不引起浑浊、气味或毒性。
任选还额外在后聚合之后也可以进行化学后处理如酸性或碱性水解以降低残留单体。此外，物理后处理如蒸馏、蒸汽蒸馏或汽提也是可能的。
非常特别优选使用如下那些量的用作抗氧化剂的有机物质，以使得在制备后的聚合物中仅那些量残留，从而总灰分含量(也称炽灼残渣)和抗氧化剂的最大含量(当使用两种或更多种物质作为抗氧化剂时，相应含量涉及各单独物质)满足根据“相关法规”的特殊要求。
控制最大灰分含量和相应聚合物的某些物质的含量限度的该类“相关法规”在相应应用领域为熟练技术人员所已知。在药物领域相关的法规例如为theEuropeanPharmacopeia(Ph.Eur.)，theJapanesePharmacopeiaforExcipients(JPE)，theUS-AmericanPharmacopeia(USP)或theGermanPharmacopeia(DAB)，在每种情况下为它们的最新有效版本。与食品领域相关的法规例如为由美国theFoodandDrugAdministration(FDA)发布的那些或来自德国食品立法的那些。
因此，在特定工作领域的熟练技术人员知道对于应用而言必须认为哪些特定法规相关并且因此可以直接确定总灰分含量的上限和物质的上限以及存在和待观察的物质类别。
在实施本发明的特殊情况下，本领域熟练技术人员通常会参考相关法规来首先确定容许的总灰分含量和相应聚合物的特定上限，然后计算抗氧化剂的容许量。同样，他通过通常已知的方法确定实际总灰分含量和没有处理该聚合物的相应含量。熟练技术人员可以由没有处理时的含量和根据相关法规的容许上限之间的差别直接计算对该聚合物而言抗氧化剂的最大加入量。对于该加入量，他通常基于最大加入量确定约5-10%的安全边际，以能够考虑生产中的波动。在选取的方法中确定正常变化并且随后对该方法设定合适的安全边际对本领域熟练技术人员是容易的。
根据本发明，在聚合之后可以额外将还原剂和/或其他抗氧化剂加入低过氧化物的聚合物中。结果可以再次改善对抗氧化和/或进一步过氧化物形成的稳定性。
“其他抗氧化剂”可以是单独化合物或两种或更多种抗氧化剂的混合物。该类化合物也称为自由基清除剂且在本发明上下文中由术语“其他抗氧化剂”所包括。
“还原剂”可以是单独化合物或两种或更多种还原剂的混合物。
若使用还原剂和其他抗氧化剂，则该加料可以平行或依次进行。优选依次加料。特别优选首先加入还原剂，然后加入其他抗氧化剂。
可以将还原剂和/或其他抗氧化剂加入以液体、固体形式、分散或溶于合适溶剂中的形式存在的聚合物中。优选的溶剂与在每种情况下用于制备的液体相同。特别优选水。
还原剂和/或其他抗氧化剂的加入通常在10-100°C，优选15-80°C，特别优选20-60°C的温度下进行。对该加料而言优选的pH范围为3-11，优选6-10，特别优选7-9。
优选首先加入还原剂，然后通常有一段等待时间，有利的是在升高的温度下等待。在该等待时间内，聚合物溶液或分散体保持在20-90°C，优选40-80°C的升高温度下，并且优选彻底混合。该等待时间通常持续几分钟至几小时，优选至少5分钟，特别优选至少30分钟，非常特别优选至少60分钟，但通常不超过4小时，优选不超过2小时。
然后加入其他抗氧化剂，任选随后有另一段等待时间，优选同样彻底混合。在加入其他抗氧化剂之后的该另一等待时间通常持续几分钟至几小时，优选至少5分钟，特别优选至少15分钟，非常特别优选至少30分钟，但通常不超过2小时，优选不超过1小时。
随着聚合物溶液或分散体的量增加，在每种情况下等待时间也要增加。所述时间已经适合在几吨聚合物规模下在搅拌反应器中的工业生产。
因此，对其他方法的调节对熟练技术人员而言可以容易地进行。
合适的还原剂例如为二氧化硫、亚硫酸或亚硫酸盐，优选碱金属或碱土金属亚硫酸盐，例如亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、亚硫酸锂、亚硫酸氢锂、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，以及亚硫酸铵和亚硫酸氢铵，特别优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和二氧化硫。非常特别优选呈水溶液的二氧化硫。
若要使用还原剂和/或其他抗氧化剂，则甚至少量就够了。
还原剂例如基于固体聚合物可以以0.005-1重量%，优选至少0.01重量%，特别优选至少0.03重量%，优选至多0.5重量%，特别优选至多0.20重量%的量使用。
其他抗氧化剂例如基于固体聚合物可以以0.01-1重量%，优选至少0.03重量%，特别优选至少0.05重量%，优选至多0.5重量%，特别优选至多0.25重量%的量使用。
根据本发明可以使用的合适的其他抗氧化剂例如由WO2010/072640以抗氧化剂已知，在这里明确参考该文献。
适合作为其他抗氧化剂的例如是抗坏血酸，赤藻糖酸，去甲二氢愈创木酸，乙氧基喹，红没药醇，抗坏血酸棕榈酸酯或BHT(“丁羟基甲苯”：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)，这些物质的衍生物和盐或上述物质的混合物。
例如，还可以使用例如抗坏血酸的铵、碱金属、碱土金属盐，如抗坏血酸铵、抗坏血酸钠或抗坏血酸镁或其混合物。同样合适的是例如抗坏血酸与无机酸或有机酸的酯，如抗坏血酸碳酸酯、抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸硫酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯或抗坏血酸棕榈酸酯，还有其铵、碱金属、碱土金属盐，例如抗坏血酸磷酸酯钠或抗坏血酸棕榈酸酯钠。同样可以使用赤藻糖酸的类似化合物。同样可以使用所有上述化合物的混合物。
作为其他抗氧化剂，优选使用抗坏血酸，赤藻糖酸，这些酸的碱金属、碱土金属或铵盐，其衍生物，如酯、醚或酰胺或上述物质的混合物。特别优选使用抗坏血酸或赤藻糖酸，非常特别优选仅使用抗坏血酸。
当使用还原剂和其他抗氧化剂时，特别优选使用二氧化硫作为还原剂和抗坏血酸和/或赤藻糖酸作为其他抗氧化剂，尤其仅使用二氧化硫和抗坏血酸。
在本发明水不溶性交联聚合物如水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮的后处理中特别优选仅加入其他抗氧化剂，非常特别优选抗坏血酸，而不加入还原剂。
还原剂和其他抗氧化剂的加入在每种情况下优选在彻底混合如搅拌下进行。通过吹入气体，例如保护性气体，或者通过使用和不使用静态混合机泵送循环而混合也是可能的，正如两种或更多种方法的组合用于彻底混合一样。
该聚合以及任选物理和/或化学后处理如酸性水解、汽提、蒸馏、吸附和/或用还原剂和/或其他抗氧化剂后处理有利地在保护性气体气氛下进行。保护性气体气氛是用于指空气被惰性气体如氮气、氦气、氩气和/或二氧化碳或其混合物完全或部分置换的术语。合适的保护性气体(与“惰性气体”为同义词)优选为氮气。优选使用保护性气体，尤其是氮气，以使得该体系中氧气含量小于50000ppm，优选小于20000ppm，特别优选小于10000ppm。通常实现小于5000ppm，优选小于2000ppm或甚至小于1000ppm的氧气含量(ppm：基于气体体积；5000ppm对应于0.5体积%)。
在特别优选的实施方案中，该聚合物在具有小于50000ppm，优选小于5000ppm氧气的氮气保护性气体气氛下制备。
在优选实施方案中，后聚合、物理、化学或其他后处理如洗涤和/或用还原剂和/或其他抗氧化剂后处理在具有小于50000ppm，优选小于5000ppm氧气的氮气保护性气体气氛下进行。
在聚合和可能的随后后处理之后，通常将水不溶性交联米花状聚合物如尤其是PVPP与溶剂分离，在大多数情况下通过过滤。这之后通常洗涤一次或多次，通常用提纯水洗涤。然后在大多数情况下例如通过压制该聚合物而降低水含量。
需要的话，可以通过在聚合和任选后处理之后干燥将该聚合物转化成固体聚合物，例如可倾注聚合物。干燥方法为熟练技术人员所已知。
干燥例如可以通过喷雾干燥、转鼓干燥或另一热风或接触-热干燥进行。借助真空干燥或冷冻干燥的干燥也是可能的。所有其他干燥方法原则上同样合适。具有喷雾的干燥方法如喷雾干燥和借助接触表面的干燥如转鼓干燥是优选的干燥方法。
然而，还可以省去干燥，例如若需要聚合物溶液或分散体。
在保护性气体下干燥是可能的且进一步改善处理结果。
优选聚合物，尤其是水不溶性交联乙烯基内酰胺聚合物的干燥借助热气体，尤其是保护性气体如氮气进行。
本发明的特殊优点是甚至当在干燥过程中省去保护性气体时，乙烯基内酰胺聚合物也具有改善的长期稳定性。
固体乙烯基内酰胺聚合物通常在干燥和任选的随后筛分步骤之后直接包装在合适的包装材料中。原则上可以使用所有对药物、食品或化妆品应用或在每种情况下需要的应用合适且容许的包装材料。
当然，对氧气具有低渗透性或者基本不渗透氧气的材料是有利的。通过在储存过程中避免乙烯基内酰胺聚合物与氧气接触或者使该接触最小化，再次进一步降低该聚合物的进一步氧化。
除了还原剂和/或其他抗氧化剂在乙烯基内酰胺聚合物中的任选随后加入和/或在保护性气体下干燥之外，乙烯基内酰胺聚合物的包装当然也可以额外在氮气或稀有气体充气下或借助施加真空进行。当然，仅使用惰性包装材料，尤其如对氧气具有很小渗透性或者基本没有渗透性的材料和薄膜也进一步改善乙烯基内酰胺聚合物对抗氧化和过氧化物聚集的稳定性。在保护性气体下在该类惰性包装材料中包装自然进一步改善了该结果。该类包装材料和包装方法例如由DE202009000692U1和WO2010/072640已知，其整体明确在此作为参考。
可以由本发明方法得到或者由本发明方法得到的低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物特别有利地适合用于药物或化妆品制剂中或者用于食品或部分美食技术(genussmitteltechnologie)中。由此完全避免可能因重金属或酶引起的过敏反应或其他不相容性。
该聚合物还可以有利地例如与活性成分联合用于农业或兽药领域，如动物饲料、动物健康和作物保护中。
该低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物同样已经证明对于在技术，例如医疗技术如渗析膜或其他物质，与身体或体液接触或者送入体内或引入体内的设备或装置中使用是有利的。同样有利的是用于颜色和/或气味重要的应用中，如发用化妆品、粘合剂或表面涂敷，例如用于纸张和透明塑料。
特别优选交联乙烯基内酰胺聚合物在药物配制剂中的用途。乙烯基内酰胺聚合物特别适合固体剂型。
对于在药物配制剂中的该用途优选的乙烯基内酰胺聚合物是水不溶性交联乙烯基吡咯烷酮聚合物和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。非常特别优选水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮。
除了本发明低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物和活性成分外，该类配制剂通常还包含对本领域熟练技术人员常规且已知的其他助剂如粘合剂、崩解促进剂、片剂崩解剂、表面活性剂、掩味剂、润滑剂、膜涂料、填料和/或甜味剂。
所有已知活性成分原则上适合作为活性成分。可能的活性成分例如公开于US2008-0181962段落[0071]倒数第7行至该段结尾，在这里明确参考该文献。
所有应用领域原则上是可能的，例如US2001-0010825第1页段落[0029]最后一行至段落[0074]结尾中所述的那些以及其中所述活性成分实例，在这里同样明确参考该文献。
考虑到现有技术，完全惊人的是用作抗氧化剂的有机物质在自由基聚合之前和/或之中可能已经存在，而没有产生任何量的或任何显著量的副产物。同样惊人的是自由基聚合，尤其是米花状聚合，未以任何显著方式受阻或延迟。特别惊人的是乙烯基内酰胺聚合物，尤其是米花状聚合物的产率在实践中与没有加入用作抗氧化剂的有机物质刚好一样高。然而，观察到非常显著且尤其在空气下的长期储存下稳定的过氧化物含量降低。
在本发明上下文中，“显著量”用于指考虑到“相关法规”，当将该聚合物用于特定应用领域时再也不能容忍的那些量。
在本发明上下文中，“以显著程度阻碍”是指米花状聚合开始的延迟小于30分钟，优选小于15分钟，特别优选小于10分钟，并且例如与没有加入抗氧化剂的聚合相比根本没有发生可测量的延迟。
尤其惊人的是米花状聚合在用作抗氧化剂的有机物质存在下完全可能。因此，这尤其是出人意料的，因为考虑到专家领域，米花状聚合在不加入自由基形成性引发剂下自发开始。因此，甚至少量稳定剂(用于在储存过程中稳定单体)对单体的污染对于米花状聚合是严重的问题，因此根据专家意见，用于单体的稳定剂要么必须完全避免，要么必须在米花状聚合之前尽可能完全除去。然而，通常用作单体的稳定剂的该类物质是典型的抗氧化剂，例如2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
因此，完全惊人的是确定米花状聚合在用量为0.01-3重量%作为本发明所用抗氧化剂的有机物质(基于聚合物固体含量)下基本没有任何延迟地开始。
同样发现对例如米花状聚合物，尤其是水不溶性交联乙烯基吡咯烷酮聚合物，如PVPP可以实现的聚合物产率出人意料地正好与没有加入本发明所用抗氧化剂一样高，并且通常为至少90重量%，优选至少95重量%，特别优选至少98重量%，非常特别优选至少99.5重量%，甚至可以实现完全转化，即大于99.99重量%(在每种情况下基于所用单体)。
惊人的是还已发现由DE202009000692U1和WO2010/072640已知的方法的使用对本发明是不必要的。相反，可以由本发明方法得到或者由本发明方法制备的低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物对于储存过程中过氧化物含量的升高具有优异的长期稳定性，即使包装材料在更大程度上可透氧气，若包装不致密以对抗氧气进入，和/或乙烯基内酰胺聚合物位于大于2体积%到正常空气及其已知氧气含量的高氧气含量的气氛中。
这以特定程度显示出乙烯基内酰胺聚合物因在用作抗氧化剂的有机物质存在下制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的本发明方法而稳定化与迄今为止已知的稳定化方法相比的保护性功能。
具体而言，在热应力下的稳定性和在含氧介质中的稳定性显著改善，然而却没有由现有技术已知的稳定化添加剂和其中所述方法的缺点。
因此，本发明低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的一个优点是其稳定性，即其在制备之后直接呈现的诸如过氧化物含量、摩尔质量、颜色和/或气味的性能很少随时间变化。过氧化物含量的测定尤其可以用作乙烯基内酰胺聚合物等级的度量。此外，可以使用气味和/或颜色以及在水溶性交联聚合物情况下还有摩尔质量、K值和溶液粘度。
该乙烯基内酰胺聚合物中的过氧化物含量在本文中借助滴定碘法、借助钛氧基试剂或借助铈试剂测定。这些方法对熟练技术人员是已知的，例如由Ph.Eur.6已知。所有方法产生类似结果。
由本发明方法制备或者可以由本发明方法得到的低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物在这里在每种情况下基于聚合物固体含量在制备后2天测定的过氧化物含量不超过50ppm，优选不超过20ppm，特别优选不超过10ppm，和/或在制备后至多3个月内的任何所需时间测定的过氧化物含量不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，非常特别优选不超过10ppm，例如不超过1ppm，其中过氧化物含量借助滴定碘法按照Ph.Eur.6测定。
具体而言，本发明的以及由本发明方法制备或者可以由本发明方法得到的该低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物具有的各所用单体的残留单体含量—基于聚合物固体含量—不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，非常特别优选不超过10ppm，尤其不超过5ppm，例如小于1ppm。
K值(FikentscherK值；例如见Bühler，“聚乙烯基吡咯烷酮—药物赋形剂”，Springer，2005，第40-41页)为在限定条件下溶液粘度的度量。因此，它是摩尔质量的直接度量。若摩尔质量变化，例如因氧化过程而变化，则这导致摩尔质量增加(导致K值增加)或摩尔质量降低(导致K值降低)并因此导致K值变化。
过氧化物在该聚合物中的聚集和降解是一种该氧化过程。
因此，由本发明方法制备或者可以由本发明方法得到的聚合物在储存时还具有K值的稳定性，因此具有摩尔质量的稳定性。因为摩尔质量以及因此K值直接与溶液粘度相关，所以溶液粘度也因此不变或者与不使用本发明方法相比仅以低得多的程度变化。
由本发明方法制备或者可以由本发明方法得到的低过氧化物的水溶性交联乙烯基内酰胺聚合物在室温下储存时呈现的K值变化基于该聚合物的起始K值在制备后3个月内的任何所需时间测定通常小于10%，优选小于5%，特别优选小于2%，其中起始K值在该聚合物的制备后2天按照Fikentscher测定。
对于不溶性交联聚合物，正如熟练技术人员知晓的那样，该K值不能测定且因此也没有描述。
该聚合物的颜色取决于应用是重要的且通常应尽可能轻，优选完全无色。颜色例如可以借助光谱方法测定且例如作为Hazen色数或碘色数或以根据theGermanPharmacopeia的颜色分类描述。按照Hazen等测定颜色为熟练技术人员熟知。
过氧化物在聚合物中的聚集和降解的氧化过程还产生赋予颜色的组分，它们改变，通常损害该聚合物的颜色，即取决于比色刻度尺，通常比之前具有显著更高的色值。
由于本发明方法，过氧化物聚集剧烈降低或者甚至被防止，因此降解也是这样。因此，聚合物颜色的变化降低或者甚至完全被防止。
结果，由本发明方法生产或者可以由本发明方法得到的低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物也实现了聚合物颜色在储存时的稳定性。
因此，由本发明方法制备或者可以由本发明方法得到的低过氧化物的可溶性交联乙烯基内酰胺聚合物在室温下储存之后呈现的色数增加在Hazen颜色(也称“Hazen色数”或“钴铂色数”)的情况下基于在制备后2天测定的起始色值在制备后3个月内的任何所需时间测定通常小于10%，优选小于5%，特别优选小于3%，非常特别优选1%或更小。
根据Hazen的颜色仅对于可溶性交联聚合物尤其重要，并且在这里对于化妆品应用尤其重要。
另一方面，在药物领域中，按照药典和专著中的要求测定颜色。可以实现的本发明聚合物的颜色在这里对应于日本、美国和欧洲自2010年以来最新版的所有相关法规的要求并且甚至可以显著超过这些要求，即与所要求的相比具有更低颜色。这些要求和相关测量方法为本领域熟练技术人员充分知晓。
因此，由本发明方法制备或者可以由本发明方法得到的低过氧化物的不溶性交联乙烯基内酰胺聚合物在室温下储存之后呈现的根据Ph.Eur.6的颜色的颜色增加基于在制备后2天测定的起始色值在制备后3个月内的任何所需时间测定通常小于3个刻度值，优选小于2个刻度值，特别优选小于1个刻度值，非常特别优选无偏差。
该聚合物的气味取决于应用同样是重要的。该聚合物不应具有坏的气味。同样，在储存时不应出现坏的气味。该聚合物的气味例如可以通过使用气味曲线的液面上部气体GC方法或通过嗅觉手段，例如使用人鼻子(例如由为该目的训练的人，如香料师)确定。由于就过氧化物聚集和分解而言的氧化过程，不仅形成赋予颜色的物质，而且形成例如导致“发霉”气味的形成气味的物质。
由本发明方法制备或者可以由本发明方法得到的本发明低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物仅呈现充分降低的不希望气味或基本不会变化为不希望的气味，这在制备后3个月内的任何所需时间测定。
“制备”涉及通常由聚合物的制造商标示在该聚合物的包装上，通常是标签上的日期。这要么为实际生产日，即聚合和所有随后步骤直到完成可售形式的日期，要么为可售形式在销售包装的包装日期。这些日期通常仅相隔1-2天。
因此，在本发明上下文中，“制备”应理解为指聚合完成之后的48小时时间点。
下列实施例以示例性和非限制性方式说明本发明。
实施例
通过如EuropeanPharmacopeia第6版(Ph.Eur.6)中的滴定碘法测定所有样品的过氧化物含量。所述数字涉及ppm值(1ppm对应于1mg过氧化物/kg聚合物)，以过氧化氢当量计算和表示。
测量参数：过氧化物含量(以ppm或mgH2O2当量/kg聚合物表示)。
测量原理：用碘化钾还原过氧化物并在500nm下以光度法检测在该方法中形成的碘。
工作范围w(H2O2)：6-500mg/kg(6-500ppm)
检测：UV/VIS分光计，例如来自PerkinElmer的Lambda25型
样品制备：将1.5-2g样品准确称量至0.1mg并溶于约20ml三氯甲烷和冰醋酸的1:1混合物中。为了更快速溶解，将该容器置于超声浴中约5-10分钟。然后加入0.5ml饱和KI溶液，然后用三氯甲烷/冰醋酸将该溶液加注至25ml并彻底混合。对于试剂空白值，将24.5ml三氯甲烷和冰醋酸的1:1混合物与0.5ml饱和KI溶液混合。
在由饱和KI溶液加入开始测量等待时间为5分钟之后，针对夹带试剂空白值进行测量。测量在碘吸收谱带边缘进行(最大为359nm)，因为在该区域没有因基体出现干扰。
测量参数：波长：500nm；狭缝：2nm；溶液层厚：5cm；测量温度：20-25°C，测量精度：+/-8%。
计算：
其中w(H2O2)=过氧化物质量分数，mg/kg(=ppm)
E5cm=在5cm层厚下的消光
b=来自校准的纵截距
a=来自校准的回归线增加
m=样品初始重量，g
V=样品溶液体积(在这里为25ml)
校准：
按如下制备6种校准溶液：将约300mg30.2%过氧化氢溶液称入100ml容量瓶中并用三氯甲烷和冰醋酸的1:1混合物加注至100ml。取6个体积的储备溶液(0.01ml，0.02ml，0.05ml，0.1ml，0.2ml和0.5ml)并各自向其中加入约20ml三氯甲烷/冰醋酸(1:1)。然后加入0.5ml饱和KI溶液并在每种情况下用三氯甲烷/冰醋酸将体积配成25ml。这得到包含约0.3-18mg/l过氧化氢的6种溶液。在加入KI试剂之后5分钟如上所述针对夹带试剂空白值测量这些溶液。由对校准溶液得到的消光值计算E5cm=a*β+b形式的回归线，其中E5cm为在5cm层厚下的消光且β为校准溶液中过氧化氢的质量浓度(表述为mg/l)。该校准在这里产生函数E5cm=0.0389*β+0.0013，相关系数为R2=0.9998。
百分数为重量%。以“ppm”表示的数据基于重量(1ppm=1mg/kg)。以重量百分数和ppm表示的数据在每种情况下涉及固体聚合物(聚合物固体含量)，即存在于溶液或分散体或悬浮液中的聚合物量。
在所有实施例中，聚合在氧气含量为约1体积%至至多5体积%的氮气(工业级)下进行。其他后处理如干燥和储存在空气下进行。所用聚乙烯(PE)瓶为常用于粉末的螺旋盖瓶。
通用程序1：
根据本发明在抗氧化剂存在下制备N-乙烯基吡咯烷酮和N,N’-二乙烯基亚乙基脲的水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)：
在具有在底部的加热夹套和排气阀的3升反应容器中作为初始料引入1600g蒸馏水、151.8gN-乙烯基吡咯烷酮、3.52gN,N′-二乙烯基亚乙基脲、1.52gDL-α-生育酚和1.3g浓度为5%的氢氧化钠溶液并在以100rpm的旋转速度搅拌下加热至80°C；在加热和聚合过程中，使在聚合容器底部供入反应混合物中的氮气通过该溶液。流速为12l/h。在反应混合物温度升至80°C之后，加入0.01g连二亚硫酸钠(溶于5g水)中。将该混合物保持在80°C下并连续搅拌。米花状聚合在约30分钟后开始且在3小时后完成(尤其由反应热消退可见)。然后将该悬浮液过滤并用水洗涤以除去杂质如可溶性聚合物和未聚合单体。将该聚合物在干燥箱中于80°C下干燥3天。米花状聚合物产率大于95%。直接在处理之后以及还在密封PE螺旋盖瓶中储存3和6个月后测定过氧化物含量。结果总结于下表1中。
类似地进行其他试验，在每种情况下将DL-α-生育酚用在每种情况下表1所示量的抗氧化剂代替(量为重量%，在每种情况下基于可聚合单体)。根据通用程序1的对比例：
根据通用程序1的对比例类似于此进行，但抗氧化剂和抗氧化剂量如表2所示。
通用程序2(对比例)：
随后用抗氧化剂处理聚合物(表3)
将新制备的浓度为8.5%的聚乙烯聚吡咯烷酮在水中的悬浮液(由通用程序1制备，但不加入抗氧化剂)在50°C下与不同量的不同抗氧化剂(见表3；抗氧化剂量为重量%，在每种情况下基于可聚合单体)混合并将该溶液搅拌1小时。然后将聚乙烯聚吡咯烷酮过滤并在真空干燥箱中在氮气下于60°C干燥16小时。然后将粉状聚乙烯聚吡咯烷酮倾入带有螺旋盖密封的PE瓶中。直接在处理之后以及还在储存3个月后测定过氧化物含量。所用抗氧化剂的量(基于聚合物固体含量)和类型以及结果列于下表3中。
所用物质：
Prostab5415：制造商：BASFSE
化学名：癸烷二酸二(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基-4-基)酯Prostab5198：制造商：BASFSE
化学名：4-羟基-tempo；4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基
TinogardQ：制造商：BASFSE
化学名：柠檬酸三(四甲基羟基哌啶醇)酯
维生素E：维生素E乙酸酯，制造商：BASFSE
表中数据：
-实施例类型：根据本发明=“I”
对比试验=“C”
-抗氧化剂的重量%：基于可聚合单体
-产率：干燥后聚合物固体的重量%
-过氧化物，ppm/测量时间：在测量时(聚合物制备后2天、3个月或6个月)以ppm计的过氧化物含量(基于聚合物固体重量)
-nd：未测定
表1：本发明抗氧化剂和量
表2：非本发明抗氧化剂和量
表3：随后将抗氧化剂加入最终聚合物中

Claims (19)

1.一种通过自由基聚合制备低过氧化物的交联乙烯基内酰胺聚合物的方法，其中所述聚合在至少一种用作抗氧化剂的有机物质存在下进行，其中至少一种用作抗氧化剂的有机物质选自生育酚类、水合儿茶素、尿酸、去甲二氢愈创木酸、3,4,5-三羟基苯甲酸丙基酯，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、柠檬酸三(四甲基羟基哌啶醇)酯、N-乙酰基半胱氨酸、癸烷二酸二(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基-4-基)酯和1,2-二硫杂戊环-3-戊酸。
2.根据权利要求1的方法，其中在聚合过程中存在交联剂且所述交联剂在所述聚合之前的步骤中产生或加入所述聚合中。
3.根据权利要求2的方法，其中所述交联剂在所述聚合之前的步骤中在强碱存在下由乙烯基吡咯烷酮产生。
4.根据权利要求2的方法，其中所述乙烯基内酰胺聚合物借助增殖聚合制备。
5.根据权利要求3的方法，其中所述乙烯基内酰胺聚合物借助增殖聚合制备。
6.根据权利要求2-5中任一项的方法，其中所述乙烯基内酰胺聚合物为水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)。
7.根据权利要求2-5中任一项的方法，其中所述乙烯基内酰胺聚合物为与乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺和/或乙酸乙烯酯的水不溶性交联乙烯基吡咯烷酮共聚物。
8.根据权利要求2-5中任一项的方法，其中所述交联剂为N,N’-二乙烯基亚乙基脲。
9.根据权利要求7的方法，其中所述交联剂为N,N’-二乙烯基亚乙基脲。
10.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述聚合在含水介质中或者作为本体聚合进行。
11.根据权利要求9的方法，其中所述聚合在含水介质中或者作为本体聚合进行。
12.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述抗氧化剂选自生育酚类。
13.根据权利要求11的方法，其中所述抗氧化剂选自生育酚类。
14.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述乙烯基内酰胺聚合物在聚合之后的工艺步骤中首先用还原剂处理，然后与其他抗氧化剂混合或仅用还原剂处理或仅与其他抗氧化剂混合。
15.根据权利要求13的方法，其中所述乙烯基内酰胺聚合物在聚合之后的工艺步骤中首先用还原剂处理，然后与其他抗氧化剂混合或仅用还原剂处理或仅与其他抗氧化剂混合。
16.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中随后通过干燥将所述乙烯基内酰胺聚合物转化成粉状聚合物。
17.根据权利要求15的方法，其中随后通过干燥将所述乙烯基内酰胺聚合物转化成粉状聚合物。
18.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述水不溶性交联乙烯基内酰胺聚合物的粒度分布通过引入保护气体和/或通过加入氧清除剂调节到平均粒度为1-1000μm。
19.根据权利要求17的方法，其中所述水不溶性交联乙烯基内酰胺聚合物的粒度分布通过引入保护气体和/或通过加入氧清除剂调节到平均粒度为1-1000μm。
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