CN103193844A - 丙酸氟替卡松关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种丙酸氟替卡松关键中间体的合成方法，使用环原酸酯(I)开环的策略高效引入17位羟基的丙酰基保护基，一锅煮的高碘酸原位开环和氧化开环的策略构建20位羧酸。所述的中间体（I）具有如下的结构式：所述的丙酸氟替卡松关键中间体（II）具有如下的结构式：
Description
技术领域
本发明涉及丙酸氟替卡松关键中间体的合成方法，该方法解决了空间拥挤的17位羟基选择性保护的问题，提供了一种高效低成本的合成新路线。
背景技术
糖皮质激素（Glucocorticoid）是一类重要的甾体药物，它具有良好的消炎、退热作用，可改善中毒症状，同时可抗休克。这使得它在小至过敏性炎症、大到手术后伤口愈合等治疗过程中具有广泛应用。以治疗过敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松为例，目前每年的销售额接近100亿美元。
丙酸氟替卡松的经典合成路线涉及以下步骤。其中第二步17位羟基丙酰化过程中，由于16位甲基的影响，反应速度变慢，会产生两个不利的后果，1）11位的羟基也会有部分发生酰基化，产率降低。2）20位的羧酸会与酰基化试剂反应形成混合酸酐，需要进一步水解脱去。经典的过程为，中间体SM-1在三乙胺的作用下，加入过量丙酰基氯，反应结束后，加入二乙胺进一步反应除去20位形成的混合酸酐，产品结晶获得纯品中间体（II）。
本发明使用环原丙酸酯（I）作为中间体，通过一锅的开环和21位羟甲基的切除获得中间体（II）：
该方法中，11位羟基不参与反应，同时，21位的羟基裸露时迅速被氧化，也避免了酯基从17位向21位的迁移。本发明中解决了原有路线中17位羟基酯基选择性保护的问题，一锅煮的策略也避免了反应步骤的增加，降低了成本。
发明内容
本发明要解决的问题是在丙酸氟替卡松合成关键中间体（II）的合成过程中，17位羟基选择性酯基保护的问题，即在11位羟基和20位羧酸存在下，如何高产率保护17位羟基获得中间体（II）。
本发明提供了一种丙酸氟替卡松关键中间体的合成路线。是以环原丙酸酯(I)为中间体，使用高碘酸作为催化剂和反应试剂，水解并氧化断裂21位羟基，一锅法获得关键中间体(II)，进而合成丙酸氟替卡松。
上述路线中，中间体（I）的水解使用下述方法。
中间体I溶于A类溶剂，加入0.1-5倍量（体积比）的水，再加入0.1-5倍量（体积比）的B类共溶剂，-10°C～25°C温度下，逐渐加入高碘酸水溶液，0.5-12小时加毕，混合物继续反应0.5-12小时。
所述的中间体I和高碘酸的摩尔比为1：1-3。
上述合成丙酸氟替卡松关键中间体的方法中，A类溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，A类溶剂量与中间体（I）的体积比例为1升：0.01-1公斤。B类共溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，B类共溶剂B的使用量与A类溶剂的体积比为1：0.1-10。
反应完毕后，反应产物可以经过分离、、水洗、干燥或浓缩出货处理。如油相和水相分离、水洗、干燥或浓缩析出产品（II）。
本发明优于已知常规方法：
1）提高了总产率。本发明的路线避免了已知常规路线中，16位甲基的位阻引起的17位羟基保护选择性差的问题，产物的纯度得到提高。常规反应过程中一般有1-10%的11位羟基被酯化的副产物，必须通过纯化过程除去，降低了总产率。本发明的路线完全避免了这类副产物的产生。
2）反应无需严格控制。常规反应过程需要严格控制反应条件以减少11位酯化副产产物，使用本发明的过程后，使用过量试剂、延长反应时间或是适当升高反应温度都无副产物生成。
3）简化了后处理。常规方法产生的1-10%副产物，必须通过结晶除去，工艺成本提高。本发明的工艺由于无此副产物含量产生，可以通过简单的提纯直接获得纯品。
具体实施方式
下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1氟米松环原丙酸乙酯I-1的合成
将4.2g氟米松（SM）悬浮于20mL二氯甲烷中，加入4.2ml原丙酸三乙酯，室温下加入210mg对甲苯磺酸，搅拌5分钟后体系完全澄清，TLC显示基本完全反应。为确保反应完全，继续反应30分钟。抽去大部分溶剂，得到粘稠的油状物，加入100mL石油醚,室温搅拌，固体渐渐析出，抽滤，石油醚洗涤两次（25mL），得到的固体I-1抽干得到纯品4.1g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J=9.9Hz,1H),6.32(dd,J=10.1,1.7Hz,1H),6.10(s,1H),4.35(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),4.00(d,J=17.2Hz,1H),3.89(d,J=16.7Hz,1H),3.47(dq,J=9.2,7.3Hz,1H),3.35(dq,J=8.8,7.1Hz,1H),1.54(s,3H),1.11(t,J=7.0Hz,3H),0.97(s,3H),0.95(t,J=9.2Hz,3H),0.92(d,J=7.2Hz,3H).
实施例2氟米松环原丙酸甲酯I-2的合成
使用原丙酸三甲酯代替实施例1中原丙酸三乙酯，按同样方法可以得到以下环原酸酯中间体I-2：
将4.2g氟米松（SM）悬浮于20mL二氯甲烷中，加入4.2ml原丙酸三甲酯，室温下加入210mg对甲苯磺酸，搅拌5分钟后体系完全澄清，TLC显示基本完全反应。为确保反应完全，继续反应30分钟。抽去大部分溶剂，得到粘稠的油状物，加入100mL石油醚,室温搅拌，固体渐渐析出，抽滤，石油醚洗涤两次（25mL），得到的固体I-2抽干得到纯品4.1g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J=9.7Hz,1H),6.32(dd,J=9.9,1.7Hz,1H),6.14(s,1H),4.38(dd,J=9.5,5.3Hz,1H),4.00(d,J=17.0Hz,1H),3.89(d,J=16.7Hz,1H),1.54(s,3H),1.11(t,J=7.0Hz,3H),0.94(s,3H),0.90(t,J=7.0Hz,3H).
实施例3氟米松环原丙酸乙酯I-1的氧化水解
2.4克氟米松环原丙酸乙酯I-1，溶于50mL氯仿，加入100mL水、5mL丙酮，冰浴下滴加1.0克高碘酸的20ml水溶液，一小时加毕，继续搅拌30分钟。TLC跟踪显示反应完全，分液，油相50ml水洗两次，无水硫酸钠干燥后浓缩至半干，加入20ml石油醚，搅拌10分钟后收集析出的固体，抽干得纯品中间体II2.2克。也可将洗涤干燥后的粗品直接用于下一步。
化合物II：分子量,452.49;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(t,J=5.0Hz,1H),6.28(dd,J=10.1,1.4Hz,1H),6.03(s,1H),4.52(s,1H),4.29(dd,J=24.7,4.9Hz,1H),3.12(t,J=4.8Hz,1H),2.91–2.70(m,1H),2.59(td,J=13.4,4.5Hz,1H),2.43–2.23(m,2H),1.48(d,J=9.9Hz,2H),0.97(s,2H).
实施例4氟米松环原丙酸甲酯I-2的氧化水解
2.4克氟米松环原丙酸甲酯I-2，溶于50mL二氯甲烷，加入100mL水、5mL甲醇，冰浴下滴加1.0克高碘酸的20ml水溶液，一小时加毕，继续搅拌30分钟。TLC跟踪显示反应完全，分液，油相50ml水洗两次，无水硫酸钠干燥后浓缩至半干，加入20ml石油醚，搅拌10分钟后收集析出的固体，抽干得纯品中间体II2.2克。也可将洗涤干燥后的粗品直接用于下一步。
化合物II：分子量,452.49;化合物数据见实施例3。
Claims (4)
1.一种丙酸氟替卡松关键中间体（II）的合成方法，其特征是以环原丙酸酯(I)为中间体，使用高碘酸作为催化剂和反应试剂，水解并氧化断裂21位羟基，一步获得关键中间体(II)：
中间体I溶于A类溶剂，再加入水和B类共溶剂，在-10°C～25°C温度下，加入高碘酸水溶液，0.5-12小时加毕，继续反应0.5-12小时；
所述的A类溶剂、水和B类共溶剂的体积比为1：:0.1-5：0.1-5；
所述的环原丙酸酯(I)和高碘酸的摩尔比为1：1-3；
所述的环原丙酸酯(I)为中间体具有如下结构式：
所述的丙酸氟替卡松关键中间体（II）具有如下的结构式：
所述的R为甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的一种丙酸氟替卡松关键中间体（II）的合成方法，其特征是所述的A类溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；所述的A类溶剂体积与中间体（I）重量的比为1升：0.01-1公斤。
3.如权利要求1所述所述的一种丙酸氟替卡松关键中间体（II）的合成方法，其特征是所述的B类溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的B类溶剂与A类溶剂的体积比为1：0.1-10。
4.如权利要求1所述所述的一种丙酸氟替卡松关键中间体（II）的合成方法，其特征是所述的反应产物经过分离、水洗、干燥或浓缩纯化处理。
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