CN1031828C - 一种带有锝-99m的阳离子配合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的具有两个磷原子或砷原子的二齿配位体L，带有锝-99m的阳离子配合物，例如：通式为[TcO2L2]+，可用于人体器官造影剂，特别是心肌造影剂。该配位体的通式为：Y2QZQY2；其中Q是磷或砷，Z是-CC-，-CCC-或-COC-基团，四个Y基团均为C1-C8的饱和烃或有1-3个醚氧的原子的氟代烃。
Description
本发明涉及用作人体器官造影剂的锝—99m(Tc—99m)阳离子配合物及用于制造这类配合物的双官能团配位体。
放射性药物可用作诊断剂或治疗剂主要是由于其组成中的放射性核素的物理性能，而不是由于它有任何药物作用而使用的。大多数临床使用中，这类药物主要是用作携带γ放射核素的诊断剂，这种诊断剂由于其配价配位体的物理或代谢性能而在静脉注射后定位于特定的器官中，由此所得的影像反映了器官的结构或功能，而这些影像则由探测放射性分子放射出的电离辐射分布的γ照像机摄制。目前用于临床诊断核药物中的常用同位素是可代谢的锝—99m(t1/26小时)。
通式为R2Q(CH2)nQR2(其中Q可以是磷或砷，n是2或3)的中性二齿配位体可形成良好稳定性的带有99锝和99m锝〔1〕的阳离子配合物，这一点是公认的。包括US4481184，US4387087、US4489054、US4374821、US4451450和US4526776在内的许多专利都介绍了各种类型的配价原子为磷或砷的带有起主要作用的烷基和/或芳基取代基的配位体。
DE1917884描述了用作催化剂的化合物(CH3OCH2CH2)2P—CH2CH2—P(CH2OCH3)a。
1987年10月6目提交的8723438号英国专利申请涉及了磷或砷的含有醚键的中性二齿供体配位体及包含这类配位体的Tc—99阳离子配合物。并指出这些配合物显示出了可使其成为优良人体器官造影剂，特别是心脏造影剂，与不含醚键的配合物相比具有令人惊奇的性能。本发明涉及在此一般领域中的一种特殊类型的配位体及其与Tc—99m生成的配合物。
首先，本发明提供了一种通式为Y2QZQY2的配位体，其中每个Q是磷或砷；Z是—CC—、—CCC—或—COC—链或可由C1—C4烷基或烷氧基烷基或螺环醚取代的邻亚苯基；基团Y可以是相同的或不同的，并且每个是饱和烃或饱和氟代烃(含有2至8个碳原子及1至3个醚氧原子)，条件是四个Y基团总共含有至少13个碳原子。最好每个Y基团具有如下通式：
—〔(CH2)m—(CR1R2)l—O)nR3这里l是0或1，
m是1至6，条件是(l＋m)是1至6
n是1至3当l是0，R3是—C2H5或i—C3H7或—CH2—CHxF3—x(其中x是0至2)或当l是1，R1和/或R2是—CH3或H，R3是—CH3或—C2H5，最好l是0，m是1至3，n是1，R3是—C2H5，一个优选的实施例是后面被称作P53的配位体，其中：Q是磷、Z是—C2H4—，每个Y是—C2H4OC2H5，这样，其结构式为
在其它优选配位体中：——每个Y基团包括一个C和O原子的5—或6—元环，可任选地带有一个C1—C3的间隔基团。——每个Y基团的通式为：
—CmH2m-1(CH2)lOR4)2其中m是1至6，l是0或1，但(l＋m)是1至6，R4是C1至C3的烷基或氟代烷基。——Q是磷，并且与每个Q相接的两个Y基团是不同的，它们选自下列通式：
—(CH2)mOR5其中，m是1至3，R5是C1至C4的烷基或氟代烷基。
配位体最好是关于Z对称的，在所有情况中，四组连在磷原子上的侧基都含有醚氧原子。
这些配位体可采用前述英国专利申请8723438号所描述的方法制造。通式为Y2QZQY2(其中所有的Y基团是同样的)的配位体可通过将一摩尔的已知双(二膦基)—乙烷化合物与四摩尔适当通式的合有乙烯不饱和基团的醚反应而制得。对称配位体(其中Y基团是不同的)可由已知的通式为Y(H)QZQ(H)Y的化合物与烷基锂反应，然后将反应产物与通式为YX的化合物(其中X是离去基团，例如卤素或甲苯磺酸酯)反应而制得。
Tc—99m的阳离子配合物可采用本领域已知的方法制造，例如：——〔TcO2L2〕+A-型配合物可采用美国专利4374821号描述的方法制造。——〔TcL3)+A-型配合物可采用美国专利4481184号描述的方法制造。——〔TcCl2L2)+型配合物可采用美国专利4387087号和4489054号描述的方法制造。
特别是该配位体非常容易标记，以形成一步Tc—99m配合物的室温合成。一旦形成，该配合物在水介质(以此形式适于服药)中是稳定的。那些已经制出的并显示良好性能的可用作心脏造影剂的配合物包括具有下列通式的配合物(99mTc简写为Tc)：
a)〔TcL2O2)+，其中L是配位体P53，
b)〔TcCl2L2)+，其中L是配位体P53。本发明包括这样的配合物，它们可按下述实施例所述方法制造，并且可以有或者也可以没有这些通式。
尽管本发明涉及的是结果而不是原理，但申请人提供了一种作为机理的可能解释。通常对于相似结构的化合物，亲油性和与蛋白质的结合是有关系的，高亲油性化合物比低亲油性化合物与蛋白质结合的更强。对于99mTc阳离来说，与蛋白质很强结合的结果是它们在循环中停留更长的时间，以致于在注射后适于造影时，心肌的影像由于血流的放射性而变得模糊了。对于更高亲油性阳离子来说，通常观察到的另外一个趋向是它们通过肝胆管系统时，清洁的较慢，以致于心脏影像由于肝放射性而破坏。
实质上增加99mTc配合物的亲水性具有所希望的减少与蛋白结合的效果，但是这也减少了心脏的吸收能力。然而，似乎有这样一个居中的亲油性范围，在此范围内，心脏吸收能力仍保持，而与蛋白质的结合没有了或是被充分消弱了，这样血液迅速清洁了。这可由参考前述的配合物进行说明。对于TcL2O2 +(L＝P53)，TcO2 +核(每分子2个)的各完全极化的氧与配位体的8个乙氧基醚官能团结合，能够得到所希望的高心脏吸收及低的蛋白质结合。相反，一种型式(a)的配合物，由于配位体是P53的异构体，即：每个Y基团是—C3H6OCH3(化合物2)，因而具有低心脏吸收和实质上较高的亲水性，这可由较高的尿排出说明。
似乎这里存在这样一个对极性起作用的顺序：TcO＞MeO＞EtO。通过对上述这些基础的了解，根据加入氧取代基的亲水性效果可平衡掉分子中烃的亲油性效果，因而取得所需的亲油性/亲水性平衡是可能的。
下面的例子进一步说明本发明。
实施例1
配位体合成
(EtOC2H4)2P-C2H4—P(C2H4OEt)2(P53，化合物1)
所有的反应及操作是在真空或无氧的氮气环境下完成的。溶剂在使用前被干燥，并用氮气清洗脱气。α—偶氮—异丁腈(AIBN)和乙基乙烯基醚分别由BDH和Aldrich获得。根据文献(1)制造双(二膦基)—乙烷。
1H和31P〔1H)核磁共振谱可由Jeo1270MHz机器测得。试样溶解在CDCL3中。1H核磁共振采用内参照TMS，31P(1H)采用外参照H3PO4。
反应方案
费歇尔(Fischer)压力容器上装有聚四氟乙烯搅拌棒，并装入乙基乙烯基醚(5cm3，52.3mmol)双(二膦基)乙烷(1cm3，10mmol)。和α—偶氮—异丁腈(0.1g，0.61mmol)。然后，搅拌反应混合物并将其加热到75°保持16小时。冷却至室温后，将粘性液体移至50cm3的园底烧瓶中，在真空下加热以除去挥发性物质。所得的非挥发性的物质经nmr检验证明是纯的，产率：3.0g，80％。1H核磁共振(CDCl3)：(ppm) 集合 排布1.12 12H 三重峰中的双峰
J＝1.16Hz，7.15Hz
OCH2CH31.51 4H 很宽的多重峰，PC2H4P1.7 8H 很宽的三重峰，J＝7.4Hz
PCH2CH2OEt3.4 8H 四重峰中的双峰，
J＝1.16Hz，7.15Hz
OCH2CH33.49 8H 很宽的多重峰
PCH2CH2OEt31P〔1H〕核磁共振δ＝-33.17ppm
同样制备化合物2至38，并用1H和31P核磁共振表征它们的特性(见表1)。所需的不饱和醚前体或者是商业化的或者是如文献所述的化合物。乙烯基醚的制备参照参考文献2。最适用的合成方法是用KOH对相应的β—卤醚进行消除反应(参考文献3)和进行乙烯基交换(参考文献4)。烯丙醚可以采用相转移法(参考文献5、6)很容易地制备。
参考文献1，Inorganic Synthesis，Vol14，10。
2.P.Fischer的“The Chemistry of EtherS，Crown Ethers，Hydrox Compounds and theirSulphur Analogues”Part2(1980)，S.Patai(Ed.)，P761。
3.R.E.Ireland and D.Habich，Chem.Ber.，114，1418(1981)。
4.W.H.Watanabe and L.E.Conlon，J.Am.Chem.Soc.，79，2828(1957)。
5.A.Merz，Ang.Chem.Int.Ed.Engl.，12，846(1973)。
6.B.Boutevin etal， J.Fluorine Chem.，35，399(1987)。
实施例2
〔TcO2L2)+锝V二膦二氧代配合物
原料
盐水＝3.5ml
“P53”＝10μl
99mTcO4(-)Na(+)发生器流出液1.5ml(1.19GBq/ml).
方法
这些组份在氮气环境下放入一个隔板密封的玻璃管瓶中，并在室温放置30分钟(PH＝6.8)。所得的溶液提供给下面的各分析技术，结果如下：
色谱数据
所得的溶液(上述的)不含有胶体或自由99mTcO4(-)，表明锝配合体在溶液中占有近92％。
盐水 rf＝0.00
甲乙酮 rf＝0.70
乙腈/水50∶50 rf＝1.00
HPLC数据
配合物在近7.2分钟洗出，呈尖峰。
脉体电泳数据
配合物作为单独的一股移向阴极，rf＝-0.44(—表示朝阴极移动)。
生物分布数据
见表2和3
实施例3
血浆结合的研究
将1ml的豚鼠或人的血浆试样或盐水(对照物)分别加入到2ml的Eoppendorf管中，然后给它们加入100μl等分部分的所要研究的99mTc制品。倒转试管数次以便进行混合。然后取出50μl的试样用于计数，余下的试样(1050μl)定量地移至PD10柱的顶部。让试样进入柱体后，每次用1.5ml盐水洗涤。集最初的2.5ml等分部分用于计数，(无效量)，接着收集各0.5ml的等分部分，直到使用16ml的总量洗脱该柱。通常对于与柱内组成不发生非特定、即不可逆结合的配合物，这一处理对定量地洗脱出装入柱内的所有活性物是足够的。收集到的组份在γ井计数器中计数。由最初的预加试样及累积的计数得出回收百分率图表。
当使用基于P53配位体的配合物时，所得的Tc—99m活性回收百分率如下：
—盐水(对比) —90.82％
—人血浆 —65.23％
—豚鼠血清 —90.34％
尽管低于其它两个，由人血清中的回收数字仍是令人满意的，并且说明配合物(a)未与人血浆的任何组份发生有效的结合。
实施例4
按实施例2的一般方法制造通式为〔TcO2L2〕+的Tc—99m配合物，但使用2至38的化合物代替化合物1(P53)。所得配合物的鼠类生物分布特性列于表4。
实施例5
锝III二膦二氯—配合物〔TcCl2L2〕+
L＝P53：
合成
原料
FeCl3·6H2O 5mgP53 10μlEGTA 15mgNaCl 100mgEtOH 2ml90mTcO4 -(aq) 0.4ml～4BGq发生器洗脱液盐水 2.6ml
EGTA＝乙二醇—0，0′—双(2—氨基乙基)—N，N，N′，N′—四乙酸
制备紫红色的FeCl3和P53乙醇溶液，将其加入含有其余反应物的水溶液中，所得的混合物在120℃加热60分钟，变色成淡黄色。产物提供给下面的各分析技术，结果如下：
色谱数据
所得的溶液(上述的)不含有胶体或自由99mTcO4 -，表明锝配合物在溶液中占有近85—95％
盐水 rf＝0.10
甲乙酮 rf＝0.75
乙腈/水(50∶50) rf＝0.9(宽的)
HPLC数据
配合物在9.8分钟洗出，呈尖峰(＜10％的杂质峰位于8.9分钟)
胶体电泳数据
配合物作为单独的一类移向阴极，rf＝-0.42(—表示朝阴极移动)。
生物分布数据表5 在鼠类中 TcIII—P53配合物显示出
良好的心脏吸收及良好的血表6 在豚鼠中 液及肝脏清洁，但流出了各
自的心脏。
血浆结合结果
该配合物显示出可能与人血浆进行微弱的反应(回收93.8％)。
表1
Y2QZQY2对Q—P，Z—CH2CH2
| 化合物 | Y | 31pNMRδ/ppm | IH NMR；δ(ppm) | ||||||
| CHP.CH2P | OCH2 | OCH | OMe | OCH2CH3 | CH2CH2 | Other | |||
| 1 | —CH2CH2OEt | -33.1 | 1.7(m)1.5(m) | 3.5(m)3.4(q) | 1.1(t) | ||||
| 2 | —CH2CH2OMe | -33.0 | 1.77(m)1.58(m) | 3.56(m) | 3.34(s) | ||||
| 3 | —CH2CH2CH2OMe | -28.5 | 1.75(m)1.55(m) | 3.3(t) | 3.2(s) | 1.48(m) | |||
| 4 | —CH2CH2CH2OEt | -26.0 | 1.8(m)1.6(m) | 3.4(m) | 1.2(t) | 1.4(m) | |||
| 5 | —CH2OEt | -30.6 | 1.78(m) | 3.6(p)3.9(m) | 1.3(t) | ||||
表1(续)
| 化合物 | Y | 31PNMPδ/ppm | IH NMR：δ(ppm) | ||||||||||
| OHP.CH2P | OCH2 | OCH | OMe | OCH2CH3 | CH2CH2 | Other | |||||||
| 6 | —CH—CHOEt | -55.1 | 6.472.75(m) | 3.9(q) | 4.61 | 1.3(t) | |||||||
| 7 | —CH2CHOCH2CH2OMe | -33.0 | 1.73(t)1.5(m) | 3.5(m) | 3.3(s) | ||||||||
| 8 | —CH2CH2OCH2CH2OEt | -34.0 | 1.7(t)1.5(m) | 3.5(m) | 1.15(t) | ||||||||
| 9 | —CH2CH2OCF2CF2H | -32.1 | 1.85(t)1.55(t) | C2H5.62(tt) | |||||||||
| 10 | —CH2CH2CH2OCH2CF3 | -26.9 | 1.6(m)1.5(m) | 3.75(q)3.6(t) | |||||||||
| 11 | —CH2CHMeOMe | -34.6 | 1.7(m)1.5(m) | 3.4(m) | 3.3(s) | Me1.08(d) | |||||||
表1(续)
| 化合物 | Y | 31P IH NMR；δ(ppm)NMR | |||||||
| δ/ppm | CHP.CH2P | OCH2 | OCH | OMe | OCH2CH3 | CH2CH2 | Other | ||
| 12 | —CH2CHMeOMe | -25.3 | 1.57(m) | 3.2(m) | 3.4(s) | 0.98(t) | |||
| 13 | —CH2CHMeOEt | -33.6-34.4 | 1.70(m)1.48(m) | 3.30(m) | 4.50(m) | 1.12(t) | Me1.18(d) | ||
| 14 | —CH2CHMeCH2OMe | -37.1 | 1.7(m)1.5(m) | 3.2(m) | 3.3(s) | Me0.98(d) | |||
| 15 | —CH2CH2CHMeOMe | -25.3 | 1.42(m) | 3.3(m) | 3.2(s) | Me1.08(d) | |||
| 16 | —CH2CH2CMe2OMe | -22.7 | 1.5(m)1.3(m) | 3.1(s) | 1.15(m) | CMe21.09(s) | |||
| 17 | —CH2CH(CH2OMe)2 | -35.8 | 1.8(m)1.37(m) | 3.65(m)3.3(m) | 3.2(s) | CH2CH1.1(m) | |||
| 18 | —CH2CH(CH2OEt)2 | -35.7 | 1.9(m)1.4(m) | 3.4(m) | 1.1(t) | CH2CH1.15(m) | |||
表1(续)
表1(续)
表1(续)
| 化合物 | Y | 31PNMRδ/ppm | IH NMR；δ(ppm) | ||||||
| CHP，CH2P | OCH2 | OCH | OMe | OCH2CH3 | CH2CH2 | Other | |||
| 31 | —CH2CH2OEt—CH2CH2OiPr | -32.9 | 1.7(m)1.5(t) | 3.48(m)3.37(q) | 1.1(t) | CMe2 1.18(m) | |||
| 32 | —CH2CH2OEt—CH2CH2OCH2CH2F | -32.8 | 1.7(m)1.5(t) | 3.5(m)3.41(q) | 1.12(t) | CH2F 4.5(dt) | |||
表1(续)
| 化合物 | Y | 31PNMPδ/ppm | CHP，CH2P | OCH2 | IH NMR；δ(ppm) | ||||
| OCH | OMe | OCH2CH3 | CH2CH2 | Other | |||||
| 36 | —CH2CH2OEt | -40.9 | 1.8(m) | 3.5(m) | 3.37(m) | 1.1(t) |
| 37 | —CH2CH2OEt | -45.1 | 2.3(m) | 3.65(m)3.25(q) | 1.1(t) | Arom 7.2(m) | |||
| 38 | —CH2CH2CH2OEt | -38.0 | 1.9(m) | 3.5(m)3.4(q) | 1.15(t) | 1.8(m) | Arom 7.3(m) |
表2
鼠类的动物生物分布数据(TcO2(P53)2)+ 时间P.i. 2min 60min在体内 ％注射剂量/器官
平均 标准偏差 平均 标准偏差心脏 1.66 0.11 1.68 0.13血液 2.25 0.43 0.28 0.O0肌肉 31.6 9.3 31.6 2.4肺 1.44 0.05 0.65 0.20肝 14.1 1.3 1.62 0.34肝＋GI 37.8 2.9 42.5 3.5肾＋尿 13.2 1.8 9.29 2.53大脑 0.03 0.05 0.02 0.01
计数/克数比心脏/血液 10.5 1.8 86.4 9.8心脏/血液 5.94 2.57 5.74 0.93心脏/血液 1.52 0.08 14.4 1.8心脏/血液 2.0 0.3 4.3 1.9
表3
豚鼠的动物生物分布数据(TcO2(P53)2)+ 
时间P.i. 2min 60min在体内 ％注射剂量/器官
平均 标准偏差 平均 标准偏差心脏 1.33 0.14 0.99 0.12血液 3.11 0.80 0.41 0.07肌肉 30.0 4.4 43.4 28.4肺 1.14 0.19 0.47 0.03肝 11.6 2.5 2.13 0.56肝＋GI 38.7 4.1 44.6 2.8肾＋尿 16.7 1.2 16.1 1.4大脑 — — — —
计数/克数比心脏/血液 10.9 2.7 61.9 12.0心脏/肌肉 6.12 0.44 4.10 2.09心脏/肝 1.90 0.87 7.51 2.40心脏/肺 1.2 0.2 2.0 0.2
表4
鼠类TcO2(二膦)2 +生物分布
| 化合物 | ％注射剂量/器官 | 计数/克数 比 | |||
| 心脏2min 60min | 血液2min 60min | 肝2min 60min | 心脏/血液2min 60min | 心脏/肝2min 60min | |
| 12345681011121314 | 1.66 1.680.66 0.170.44 0.091.00 0.960.54 0.270.58 0.460.54 0.420.43 0.140.81 0.620.70 0.481.21 0.960.41 0.05 | 2.25 0.2819.85 0.5418.8 0.777.46 0.7312.4 1.6315.6 3.2611.0 1.6940.5 7.599.45 1.9311.7 1.637.17 1.7715.4 1.02 | 14.1 1.625.90 2.373.62 1.3518.8 6.9633.1 8.8544.3 30.619.0 12.035.2 48.820.3 12.025.2 9.7222.0 10.65.80 1.54 | 10.5 86.40.44 5.40.35 1.821.96 20.00.68 2.60.61 2.20.72 4.00.17 0.31.27 5.701.04 4.72.54 7.90.41 0.7 | 1.52 14.41.57 1.171.71 0.880.81 2.130.20 0.370.18 0.190.41 0.460.16 0.040.57 0.750.39 0.630.70 1.250.98 0.39 |
表4(续)
| 化合物 | ％注射剂量/器官 | 计数/克数比 | |||
| 心脏2min 60min | 血液2min 60min | 肝2min 60min | 心脏/血液2min 60min | 心赃/肝2min 60min | |
| 15161718192021222425282930 | 0.62 0.510.79 0.541.14 0.860.58 0.410.46 0.031.04 0.810.37 0.040.99 1.001.82 1.420.40 0.040.82 0.691.23 1.150.73 0.70 | 12.2 0.6711.4 1.585.86 1.0324.2 5.7818.8 0.887.14 1.5218.6 1.1410.4 1.233.92 0.5518.10 1.519.0 0.738.75 1.649.52 0.34 | 8.22 2.2419.2 7.7117.1 7.8835.1 36.03.27 0.6724.50 14.909.83 1.9515.7 3.4116.4 8.565.74 1.6011.0 2.9418.6 11.57.69 1.89 | 0.70 9.41.01 4.692.99 13.90.37 1.00.37 0.61.95 7.90.33 0.51.20 12.36.98 39.70.34 0.411.62 15.52.26 11.51.14 27.4 | 1.01 2.480.58 0.960.92 1.590.24 0.141.29 0.760.50 0.690.58 0.260.79 3.991.74 2.620.94 0.341.28 3.930.95 1.401.28 4.24 |
表4(续)
| 化合物 | ％注射剂量/器官 | 计数/克数 比 | |||
| 心脏2min 60min | 血液2min 60min | 肝2min 60min | 心脏/血液2min 60min | 心脏/肝2min 60min | |
| 31323334353637 | 1.21 0.990.85 0.810.50 0.290.41 0.160.59 0.321.05 0.730.82 0.54 | 6.88 1.225.85 0.3817.9 3.2019.5 4.5610.5 1.4410.8 2.1812.4 3.25 | 25.0 12.410.8 1.7839.4 11.429.7 10.928.2 10.718.8 6.6429.7 12.0 | 3.05 13.42.31 33.20.43 1.30.34 0.520.88 3.81.45 5.690.99 2.62 | 0.84 1.211.27 7.460.16 0.290.22 0.210.28 0.460.73 1.620.35 0.63 |
表5
鼠类的动物生物分布
配合物：(锝III＝氯－(P53)2)+阳离子
| 时间P.i.在体内 | 2min | 60min |
| ％注射剂量/器官 | ||
| 平均 标准偏差 | 平均 标准偏差 | |
| 心脏血液肌肉肺肝肝＋GI肾＋尿 | 1.51 0.205.24 0.1134.92 12.891.45 0.0828.87 4.7141.13 5.544.48 0.56 | 0.16 0.010.71 0.0311.68 1.690.47 0.184.78 0.2861.34 0.904.95 1.00 |
| 心脏/血液心脏/肌肉心脏/肝 | 计数/克数比 | |
| 3.90 0.454.68 1.400.64 0.10 | 3.09 0.071.41 0.200.46 0.03 | |
表6
豚鼠的动物生物分布
配合物：〔锝III二氯(P53)2〕+阳离子
| 时间P.i.在体内 | 2min | 60min |
| ％注射剂量/器官 | ||
| 平均 标准偏差 | 平均 标准偏差 | |
| 心脏血液肌肉肺肝肝＋GI肾＋尿 | 1.89 0.273.50 0.6461.65 19.293.11 0.4613.74 2.8118.72 4.546.98 1.49 | 0.13 0.010.58 0.0915.16 2.190.30 0.043.16 0.7162.38 19.43.20 1.07 |
| 心脏/血液心脏/肌肉心赃/肝 | 计数/克数比 | |
| 12.72 1.684.48 2.442.13 0.44 | 5.35 1.081.13 0.170.72 0.19 | |
Claims (8)
1.一种阳离子配合物的制造方法，该配合物是由锝-99m与配位体L所成，L的通式为：
Y2QZQY2
其中每个Q是磷；Z是-CC-，-COC-或-CCC-链，或可由C1-C4的烷氧基、烷氧烷基或螺环醚取代的邻亚苯基；基团Y可以相同或不同，每个是含有2至8个碳原子及1至3个醚氧原子的饱和烃或饱和氟代烃，其条件是四个Y基团总共含有至少13个碳原子，其中的锝-99m与L反应，得到式〔TcL2O2〕+的配合物。
2.根据权利要求1的方法，其中Y基团可以相同或不同，并且每一个Y的通式为：
-〔(CH2)m-(CR1R2)l-O〕nR3
其中：l是0或1，
m是1至6，
条件是(l＋m)是1至6，
n是1至3，
当l为0，R3是-C2H5或异-C3H7或-CH2-CHxF3-x
其中x是0至2，或
当l为1，R1和/或R2是-CH3或H，R3是-CH3或-C2H5。
3.根据权利要求2的方法，其中m是1至3，n是1。
4.根据权利要求1-3之一的方法，其中：Z是-C2H4-，每个Y是-C2H4OC2H5。
5.根据权利要求1的方法，其中每个Y基团包括一个由C和O原子构成的5元或6元环。
6.根据权利要求1的方法，其中每个Y基团的通式为：
-CmH2m-1〔(CH2)lOR4〕2
其中：m是1至6，
l是0至1，条件是(l＋m)是1至6，
R4是C1至C3的烷基或氟代烷基。
7.根据权利要求1的方法，其中接到每个Q上的两个Y基团是不同的，并选自下面的通式：-(CH2)mOR5
其中：m是1至3
R5是C1至C4的烷基或氟代烷基。
8.根据权利要求1的方法，其中所述配合物的通式为：
〔TcL2O2〕+
其中：L是具有如下通式的配位体：
(C2H5OC2H4)2P-C2H4-P(C2H4OC2H5)2。
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