CN1260234C - 二膦酸衍生物、 99mTc标记的二膦酸衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式I’的二膦酸衍生物以及一类以式I”二膦酸衍生物为配体的99mTc标记的二膦酸衍生物，所述标记物可应用于制备人和动物器官或组织的显像剂，特别是用于制备骨骼显像剂，其中，式I’的二膦酸衍生物为右上式，式中R1＝H，R2＝-CH2OCH3；式I″二膦酸衍生物配体为右下式，式中R1表示H或不存在，R2表示-CH2OCH3或＝CH2。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的二膦酸衍生物。本发明还涉及一类新的99mTc标记的二膦酸衍生物，以及所述标记物在制备人和动物器官或组织的显像剂中的应用，特别是在制备骨骼显像剂中的应用。
背景技术
放射性核素骨显像是核医学诊断的优势之一。在美、英、日等发达国家的核医学科中，骨显像几乎占全部工作量的一半以上。我国骨显像工作也正在逐年增加。
骨骼显像用放射性药物又称为趋骨性放射性药物或简称骨显像剂。骨显像诊断的用途较多，在转移性骨肿瘤、原发性良性及恶性骨肿瘤，骨、关节感染、骨代谢性疾病、骨外伤、关节疾病、骨缺血性坏死等方面的诊断有重要的作用。
1940～1960年临床试用的85Sr、87Srm、72Ga和47Ca对骨显像都不理想。1960年代后期至1970年代初期有的国家使用18F-氟化钠，优点很多，但因价格昂贵和物理半衰期短而应用受到限制。其他如镧系和稀土元素也被试验过，但未用于临床。99mTc是显像性能接近理想的核素。1971～1972年发展了一系列99mTc标记的磷酸盐，其中以99mTc标记的焦磷酸盐(PYP)骨显像最佳。
1972年第一个试用于临床的二膦酸盐是99mTc-羟基亚乙基二膦酸盐(HEDP)或称为乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸盐(HEDP)，又名Etidronate或Osteoscan)。Subramanian等人与1973年提出用99mTc-亚甲基二膦酸盐(MDP)作骨骼显像。1970年代中期通过对MDP、HEDP、PYP和聚磷酸盐的临床试验比较，认为99mTc-MDP是最佳的骨显像剂。1970年代末及1980年代初先后出现羟亚甲基二膦酸盐(HMDP或HDP)、二羧基丙烷二膦酸盐(DPD)和二甲氨基亚甲基二膦酸盐(DMAD)，推论探测骨损伤效率的次序为：F-＝PYP＜MDP＝HMDP＝HEDP＝DPD＜DMAD。DPD的骨/软组织比值较MDP高，而骨损伤/正常骨比值较低。DMAD的正常骨摄取最低，故骨损伤/正常骨比值很高，但99mTc-DMAD显像看不到骨骼。在碱式磷酸钙又名羟基磷灰石上的吸附试验表明，99mTc标记的MDP和HMDP的吸附(80％)比99mTc标记的PYP和HEDP(30％)强的多。99mTc-MDP水解的稳定性低于99mTc-HMDP和99mTc-HEDP。结合骨摄取和骨血比值考虑，以99mTc-HMDP为最佳，其次为99mTc-MDP。临床应用中骨显像剂的水解可能并不重要，加上价格较为低廉，故99mTc-MDP一直在临床上广泛应用。
99mTc-MDP是目前国内外在临床上广泛使用的骨显像剂，但由于软组织清除慢，药物注射与进行骨显像的时间间隔要2～3h，一般为2h，长的显像时间会给病人和医务工作者带来很大的不便，要缩短显像时间，首先要提高骨吸收速率，其次要加快骨软组织的放射性清除，通过99mTc络合的配体结构的改变和标记条件的优化，可以改善骨的摄取或加快骨软组织的放射性清除速率。到目前为止，还没有一个骨显像剂符合理想的骨显像剂所应具有的条件，所以寻找新的骨显像剂是骨显像领域的一个重要方面。
用于99mTc标记的骨显像的配体，绝大部分都是磷酸盐，其中主要是有机膦化合物。根据配体分子所含的磷酸基团的数目，可将配体分成单膦酸类配体、二膦酸类配体和多膦酸类配体。由于以P-O-P为骨架的二膦酸，和以P-N-P为骨架的二膦酸易与血蛋白结合，血清除慢，尤其是以P-O-P为骨架的二膦酸在体内不稳定，易被磷酸酶水解，不仅使血清除慢而且提高了软组织的吸收，因此以P-C-P为基本骨架的二膦酸衍生物配体的骨显像剂是当前研究的重点。其结构见通式I：
对于已报道的以P-O-P为骨架且用于骨显像的通式I配体，MDP中，R1，R2均为-H；HEDP中，R1为-OH，R2为-CH3；MDP中，R1为-OH，R2为-H；AMDP中，R1为-NH2，R2为-H；
上述几种配体的区别在于采用了不同的R1、R2。由于Tc-二膦酸盐类络合物呈电负性，与骨表面的羟基磷灰石中呈电正性的钙离子有较强的吸引作用，所以通过改变R1、R2基团，以提高Tc-二膦酸盐的电负性，可能会增强骨的摄取。
正是基于以上的考虑，本发明通过改变通式I中的R1、R2基团设计合成了新配体MOEDP，并合成了已存在的配体EDP，通过对这些配体的合成、标记和生物分布的研究，找到了生物性能更好的人或动物的组织或器官的显像剂，尤其是骨显像剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的二膦酸衍生物，其作为一种配体化合物，用99mTc标记后可用于人或动物的组织或器官的显像剂领域，特别是骨显像剂领域。
本发明的另一目的在于提供一种99mTc标记的二膦酸衍生物，其具有优良的显像性能，特别是骨显像性能。
本发明的再一个目的在于提供一种上述99mTc标记的二膦酸衍生物在制备人或动物的组织和器官的显像剂中的应用，特别是在制备骨显像剂中的应用。
本发明首先提供了一种新的二膦酸衍生物，其用下列的式I’表示：
其中R1＝H，R2＝-CH2OCH3；该化合物命名为2-甲氧基亚乙基二膦酸，简称MOEDP。
本发明的二膦酸衍生物MOEDP，作为配体，可用核素如99mTc、99Tc和186/188Re等进行标记而得到应用。例如，该二膦酸衍生物用99mTc标记后，可用于骨显像剂来诊断骨的疾病，也可用于诊断炎症、心梗、肿瘤等；而用186/188Re和99Tc等标记后，可用于治疗与骨有关的疾病，如骨转移癌疼痛缓解和类风湿性关节炎等的治疗药物。
本发明还提供了一类用放射性99mTc标记的二膦酸衍生物，其为用放射性99mTc标记式I″配体得到的标记物
式中R1表示H或不存在，R2表示-CH2OCH3或＝CH2。
目前的研究尚不能用特定的结构式来表示该类标记物的结构，但它的部分结构是清楚的，即与99mTc配位的二膦酸类配体的结构是清楚的，但究竟几个二膦酸类配体与锝中心核相结合和其如何与锝的中心核相结合的目前尚不能确定。所述的二膦酸类配体可用式I”表示，式I”中的取代基R1和R2的定义如上所述。对于本发明所述的放射性99mTc标记的二膦酸衍生物来说，本领域的技术人员通常用简式II来表示：
但此种表示方法并非用于确切表示所述标记物的结构，而只是一种习惯的表示方法。
关于Tc的价态，据文献报导，二膦酸类配体与99mTc的标记物并非单一组分，因而标记物种Tc的价态也不单一，它与配体的种类、浓度、pH值及还原剂等有关，比如用Sn2+做还原剂，HEDP做配体时，Tc为V、VI、III三种价态；当配体为MDP时，主要为III、VI价的混合物。一般认为，当用Sn2+做还原剂时，二膦酸衍生物的价态推测以III、VI价态居多，这是否适用于本发明的二膦酸衍生物，严格讲，应等待实验证实。
由于本发明所述的放射性99mTc标记的二膦酸衍生物属于尚不知确切结构的物质，因此只能用它的部分结构和其制备方法对其进行表征。
本发明涉及一类用放射性99mTc标记的二膦酸衍生物，与99mTc配位的二膦酸衍生物配体的结构如式I″所示
式中R1表示H或不存在，R2表示-CH2OCH3或＝CH2。
所述99mTc标记的二膦酸衍生物是按下述的方法制备而得：
将式I″的二膦酸衍生物配体、还原剂和稳定剂，以(1～6)∶(0.1～1)∶(0.5～4)的重量比溶于注射用水之后，用37MBq～1850MBq高锝酸根99mTcO4 -淋洗液(从医用99Mo/99mTc发生器获得)在pH＝5～8下标记5到20分钟，得到最终产物99mTc标记的二膦酸衍生物。
对于上述放射性99mTc标记的二膦酸衍生物，配体为MOEDP或EDP，其中，MOEDP是指式I″中R1为H，R2为-CH2OCH3的配体，化学命名为2-甲氧基亚乙基二膦酸；而EDP是指式I″中R1不存在，而R2为＝CH2的配体，化学命名为亚乙烯基二膦酸。用99mTc进行标记后，上述两种配体对应的标记物分别表示为99mTc-MOEDP和99mTc-EDP。
上述方法中，所述的还原剂是指将99mTc7+(99mTcO4 -)还原为低价态99mTc的常规化学试剂，例如SnCl2·2H2O。
所述的稳定剂是用来防止还原剂SnCl2·2H2O被氧化而失效的常规化学试剂，例如柠檬酸钠、酒石酸钾。
所述的注射用水是用来溶解配体并形成标记物时所用的溶剂，例如生理盐水、二次水等。
放射性标记可以在室温下进行，当然也能在更高的温度下进行。
本发明提供的99mTc标记的二膦酸衍生物，可在动物的器官和组织中用作显像剂，特别是用作骨显像剂来诊断骨的疾病，也可用于诊断炎症、心梗、肿瘤等；同时，该标记物也可用于风湿、关节炎、止痛、肿瘤及其它与骨有关的疾病的治疗中。
附图说明
图1为99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨摄取曲线；
图2为99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的血清除曲线；
图3为99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的肾清除曲线；
图4为99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/血比与时间关系曲线；
图5为99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/肌肉比与时间关系曲线；
图6为99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/肝比与时间关系曲线；
图7为99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/肺比与时间关系曲线；
图8为99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/脾比与时间关系曲线；
图9A为99mTc-MOEDP 2h时的狗全身骨显像图；
图9B为99mTc-EDP 2h时的狗全身骨显像图。
具体实施方式
通过以下的制备、生物性能测定以及骨显像实施例对本发明展开进一步的说明。
一、制备实施例
实施例1：2-甲氧基亚乙基二膦酸(MOEDP)的合成
MOEDP的合成按照以下的反应路线1进行：
反应路线1
在50mL单口烧瓶中加入化合物1(0.996g，3mmol，按照文献Charles R.，et al.，J.Org.Chem.，1986，51：3488～3490的方法合成)溶于10mL CCl4中，用冰浴冷却至0℃，加入三甲基溴硅烷(TMSBr，2mL，15mmol)，然后在室温下继续搅拌72h，真空浓缩，粗产品溶于10mL甲醇中，滴加KOH溶液，有白色固体析出，减压抽滤，得到0.53g产物MOEDP，产率为80％。
1H NMR(D2O)：3.74(dt，2H，J＝6.53，14.2Hz，CH3OCH2)，3.22(s，3H，CH3O)，2.27(tt，1H，PCHP，J＝6.52，21.6Hz)。
实施例2：亚乙烯基二膦酸(EDP)的合成
EDP的合成参照文献Charles R.，et al.，J.Org.Chem.，1986，51：3488～3490的方法得到。
实施例3：标记物99mTc-MOEDP的制备
在青霉素小瓶中，加配体MOEDP5mg，柠檬酸钠2mg，加入0.2mL生理盐水溶解，再加入0.1mg SnCl2·2H2O还原剂和37MBq的0.5mL99mTcO4 -，pH值为7，室温下标记15min，标记率均在95％以上。
实施例4：标记物99mTc-EDP的制备
在青霉素小瓶中，加配体EDP5mg，柠檬酸钠2mg，加入0.2mL生理盐水溶解，再加入0.1mg SnCl2·2H2O为还原剂和37MBq 0.5mL99mTcO4 -，pH值为7，室温下标记15min，标记率均在95％以上。
实施例5：其它条件下标记物99mTc-MOEDP和99mTc-EDP的制备
(1)在青霉素小瓶中，加配体MOEDP1mg，柠檬酸钠0.5mg，加入0.6mL生理盐水溶解，再加入0.5mg SnCl2·2H2O为还原剂和925MBq的1.5mL99mTcO4 -，pH值为6，室温下标记5min，标记率均在90％以上。
(2)在青霉素小瓶中，加配体EDP6mg，酒石酸钾4mg，加入1.0mL生理盐水溶解，再加入1.0mg SnCl2·2H2O为还原剂和1850MBq的2.0mL99mTcO4 -，pH值为7，室温下标记20min，标记率均在90％以上。
二、生物性能测定实施例
以下对本发明99mTc标记的二膦酸衍生物的生物性能进行测定，并与现有技术中广泛用作骨显像剂的99mTc-MDP进行比较。
实施例6：99mTc-MOEDP和99mTc-EDP的小鼠生物分布实验
取体重18～22g昆明小白鼠按照药典方法进行生物分布实验。尾静脉注射0.10mL(约0.74MBq)的实施例3制备得到的99mTc-MOEDP，分别于注射后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h和3.0h将小鼠断颈处死，取出心、肝、脾、肺、肾、肌肉、骨和血，分别称重，并在井型γ探测器内测其放射性计数，计算每克组织的摄取剂量(ID％·g-1)；并以骨为靶器官，比较其与心、肝、脾、肺、肾、肌肉和血的ID％·g-1比值。百分之一注射剂量的计算是取0.10mL(注射量)标记物溶液，稀释至100倍后再分别取0.10mL于三支小试管中，在测量组织放射性计数的同时测量其放射性计数，百分之一剂量为三支小试管中放射性计数的平均值。结果如表1和2所示。
用同样的方法研究实施例4所制备的99mTc-EDP的生物分布，结果如表3和4所示。
表1 99mTc-MOEDP在小鼠体内的生物分布(ID％·g-1，αm±s，n＝3)
| 组织 | 时间t/h | ||||
| 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 3.0 | |
| 心肝脾肺肾肌肉骨血 | 0.34±0.031.42±0.110.52±0.110.85±0.023.85±0.700.38±0.1317.52±1.620.80±0.05 | 0.12±0.010.71±0.130.38±0.020.45±0.042.39±0.210.43±0.0516.48±1.190.31±0.04 | 0.11±0.010.53±0.060.18±0.010.28±0.081.94±0.190.14±0.0415.29±3.940.26±0.07 | 0.13±0.010.31±0.010.14±0.030.24±0.031.87±0.210.09±0.0126.55±4.400.18±0.01 | 0.11±0.010.11±0.020.09±0.010.20±0.010.50±0.080.07±0.0118.26±4.320.14±0.02 |
表2 99mTc-MOEDP在小鼠体内的骨与各脏器的αm之比
(αm＝ID％·g-1，T/NT，n＝3)
| T/NT | 时间t/h | ||||
| 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 3.0 | |
| 骨/心骨/肺骨/肝骨/脾骨/肾骨/肌肉骨/血 | 51.5320.6112.3433.694.5546.1121.90 | 137.3336.6223.2143.376.9038.3353.16 | 139.0054.6128.8584.947.88109.2158.81 | 204.23110.6385.65189.6414.20295.00147.50 | 166.0091.30166.00202.8936.52260.86130.43 |
表3 99mTc-EDP在小鼠体内的生物分布(ID％·g-1，αm±s，n＝3)
| 组织 | 时间t/h | ||||
| 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 3.0 | |
| 心肝脾肺肾肌肉骨血 | 0.25±0.131.07±0.210.32±0.050.54±0.062.39±0.390.42±0.0213.30±1.220.61±0.08 | 0.11±0.010.61±0.120.24±0.020.36±0.081.75±0.440.11±0.0314.82±1.230.28±0.06 | 0.11±0.010.27±0.010.09±0.010.22±0.051.55±0.310.06±0.0116.28±1.220.21±0.01 | 0.10±0.010.14±0.040.05±0.010.18±0.081.36±0.240.04±0.0122.20±3.800.19±0.03 | 0.11±0.010.13±0.020.03±0.010.16土0.021.09±0.120.03±0.0119.64±3.780.16±0.01 |
表4 99mTc-EDP在小鼠体内的骨与各脏器的αm之比
(αm＝ID％·g-1，T/NT，n＝3)
| T/NT | 时间t/h | ||||
| 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 3.0 | |
| 骨/心骨/肺骨/肝骨/脾骨/肾骨/肌肉骨/血 | 53.2024.6312.4341.565.5631.6721.80 | 134.7341.1724.3061.758.47134.7352.93 | 148.0074.0060.30180.8910.50271.3377.52 | 222.00123.33158.57444.0016.32555.00116.84 | 178.55122.75151.08654.6718.02654.67122.75 |
为了便于进一步说明本发明标记物在生物性能上的改进，下面通过比较实施例来进行说明。
比较实施例1：99mTc-MDP的小鼠生物分布实验
采用实施例6中的实验方法，测定标记物99mTc-MDP在小鼠体内的生物分布，实验结果列于表5和6中。
表5 99mTc-MDP在小鼠体内的生物分布(ID％·g-1，αm±s，n＝3)
| 组织 | 时间t/h | ||||
| 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 3.0 | |
| 心肝脾肺肾肌肉骨血 | 0.40±0.023.86±0.573.22±0.411.02±0.212.48±0.690.16±0.043.26±0.780.47±0.13 | 0.27±0.053.82±0.391.82±0.180.45±0.021.78±0.250.12±0.044.79±1.230.28±0.05 | 0.07±0.010.60±0.110.23±0.010.17±0.020.58±0.170.07±0.012.48±1.020.11±0.05 | 0.17±0.021.31±0.092.13±0.320.53±0.110.95±0.190.09±0.033.87±0.550.15±0.06 | 0.19±0.040.89±0.253.65±1.240.71±0.031.08±0.280.08±0.037.77±1.460.12±0.01 |
表6 99mTc-MDP在小鼠中的骨与各脏器的αm之比
(αm＝ID％·g-1，T/NT，n＝3)
| T/NT | 时间t/h | ||||
| 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 3.0 | |
| 骨/心骨/肝骨/脾骨/肺骨/肾骨/肌肉骨/血 | 8.190.851.013.181.3220.346.91 | 17.551.262.6310.672.7039.9517.31 | 38.124.1310.6714.584.3238.0322.24 | 22.632.961.827.344.0944.6326.22 | 41.708.722.1310.937.2399.7267.34 |
根据上述实施例6和比较实施例1中测定的生物数据，对本发明的99mTc-MOEDP、99mTc-EDP以及和现有技术中的99mTc-MDP进行了比较，分析了它们的骨摄取、血清除、肾清除随时间变化的情况，分别参见图1，2和3。此外，上述三种标记物的骨/血比、骨/肌肉比、骨/肝比、骨/肺比和骨/脾比的比较结果，可以分别从图4、5、6、7和8中鉴别出来。
以上的小鼠生物分布数据表明，本发明的标记物99mTc-MOEDP、99mTc-EDP以及和已有标记物99mTc-MDP都有很高的骨摄取。然而，99mTc-MOEDP和99mTc-EDP骨的摄取远远超出99mTc-MDP，并且随着时间的增加，骨与各个脏器摄取ID％·g-1的比值都在增加，远远高于99mTc-MDP的骨与各脏器的摄取比值。例如注射后0.5h，99mTc-MDP在小鼠体内的骨摄取为3.26±0.78(ID％·g-1，下同)，而99mTc-MOEDP和99mTc-EDP则分别达到17.52±1.62和13.30±1.22，是99mTc-MDP骨摄取的4～5倍，表明新的标记物比99mTc-MDP初期骨摄取高，而且浓集速度快。在静注后3h，99mTc-MOEDP和99mTc-EDP的骨摄取分别为18.26±4.32，19.64±3.78，而99mTc-MDP为7.77±1.46，这又表明99mTc-MOEDP和99mTc-EDP不仅初期骨摄取比99mTc-MDP高，而且在3h后仍维持高于99mTc-MDP 2倍多的骨摄取水平。从骨摄取与其它非靶器官的比值看也是比较骨显像剂优劣的重要方面。对比表2、表4和表6可明显看出，无论在0.5h时或是在3.0h，骨与血、心、肝、脾、肺、肾以及肌肉的比值，99mTc-MOEDP和99mTc-EDP均远远高于99mTc-MDP，仅举骨/血比为例，0.5h时，99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP分别为21.90、21.80、和6.91，前两者是后者的3倍多，当3h时，其比值分别为130.43、122.75和67.34，99mTc-MOEDP和99mTc-EDP仍比99mTc-MDP高出近一倍。生物数据对比表明，本发明所提供的99mTc标记的二膦酸衍生物是性能优良的潜在的骨显像剂。
三、骨显像实施例
实施例7.99mTc-MOEDP和99mTc-EDP的狗体SPECT全身骨显像实验
按前述实施例3和4的方法制备出标记物99mTc-MOEDP和99mTc-EDP，用Toshiba GCA 7200A双探头SPECT仪进行狗的SPECT全身骨显像，全身骨显像实验是这样进行的：狗舌静脉注射15mCi99mTc-MOEDP(或99mTc-EDP)，配低能高分辨率准直器，能峰140keV，窗宽20％，扫描速度为20cm·min-1，每隔0.5h分别行狗全身骨显像。
请参见图9，结果显示：99mTc-MOEDP和99mTc-EDP的图像随着时间逐渐变得清晰，2h后均获得很清晰的图像，是值得深入研究的新型骨显像剂。
人们在研究中已经发现，二膦酸衍生物可以用核素进行标记，如99mTc、99Tc和186/188Re等。二膦酸衍生物用99mTc标记后，可用于骨显像剂来诊断骨的疾病，也可用于诊断炎症、心梗、肿瘤等；186/188Re放射性核素衰变时发射β射线，发射β射线的放射性核素与能被骨转移灶摄取的药物结合后，是治疗药物。如现有技术中报道的HEDP(羟基亚乙基二膦酸)用99mTc标记后，由于99mTc发射γ射线，因此可用于骨显像剂用于诊断各种骨的疾病，而用186/188Re标记后，可用于治疗与骨有关的疾病，是现在临床广泛使用的骨转移癌疼痛缓解的治疗药物。又如99mTc-MDP是目前国内外临床广泛应用的骨显像剂，用于诊断多种骨疾病，当MDP用99Tc标记后，因99Tc发射弱β-射线，又可用于治疗药物，可用于类风湿关节炎等自身免疫性疾病及骨科疾病的治疗药物，具有消炎、镇痛、免疫调节及破骨修复作用(中华核医学杂志，2003，vol.23，No.3)。
因此本发明的二膦酸衍生物MOEDP和EDP可以用放射性核素进行标记，如99mTc、99Tc和186/188Re等。用186/188Re标记后可用于治疗骨肿瘤、骨转移癌疼痛的缓解以及其它骨疾病的治疗；用99Tc标记后，可用于风湿、关节炎、止痛、肿瘤及其它与骨有关的疾病的治疗。
Claims (11)
1.式I’的二膦酸衍生物
其中R1＝H，R2＝-CH2OCH3；该二膦酸衍生物命名为2-甲氧基亚乙基二膦酸。
2.放射性核素99mTc标记的二膦酸衍生物，与该核素配位的配体为式I″的二膦酸衍生物：
式中R1表示H或不存在，R2表示-CH2OCH3或＝CH2；
所述放射性99mTc标记的二膦酸衍生物由下列方法制备而得：
将式I″的二膦酸衍生物配体、还原剂和稳定剂，以1～6∶0.1～1∶0.5～4的重量比溶于注射用水之后，用37MBq～1850MBq的高锝酸根99mTcO- 4淋洗液在pH5～8的范围内标记5到20分钟，得到所述99mTc标记的二膦酸衍生物。
3.如权利要求2所述放射性99mTc标记的二膦酸衍生物，其特征在于，所述的式I″配体为2-甲氧基亚乙基二膦酸。
4.如权利要求2所述放射性99mTc标记的二膦酸衍生物，其特征在于，所述式I″配体为亚乙烯基二膦酸。
5.如权利要求2到4中任意一项所述的放射性99mTc标记的二膦酸衍生物，其特征在于，所述的还原剂是SnCl2·2H2O，所述的稳定剂是柠檬酸钠或酒石酸钾，所述的注射用水为生理盐水或二次水。
6.制备权利要求2所述放射性99mTc标记的二膦酸衍生物的方法，包括：
将式I″的二膦酸衍生物配体、还原剂和稳定剂，以1～6∶0.1～1∶0.5～4的重量比溶于注射用水之后，用37MBq～1850MBq的高锝酸根99mTcO- 4淋洗液在pH5～8下标记5到20分钟，得到最终产物99mTc标记的二膦酸衍生物，其中，式I″配体为
式中R1表示H或不存在，R2表示-CH2OCH3或＝CH2。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的式I″配体为2-甲氧基亚乙基二膦酸。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的式I″配体为亚乙烯基二膦酸。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的还原剂是SnCl2·2H2O，所述的稳定剂是柠檬酸钠或酒石酸钾，所述的注射用水为生理盐水或二次水。
10.权利要求2-5中任意一项所述的放射性99mTc标记的二膦酸衍生物在制备人或动物的器官或组织中的显像剂中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的显像剂为骨显像剂。
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