CN103180032A - 微制造的人造肺辅助装置及其使用和制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于在充氧器装置中交换气体的系统和方法，以及制造和使用这样的充氧器装置的方法。所述系统和方法可以用于将氧传输到血液以辅助患者的肺功能。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2010年5月26日提交的第61/348,563号美国临时专利申请的权益和优先权，出于所有目的将其内容引入本文作为参考。
政府支持
本发明是在国立卫生研究院提供的支持下完成的（基金号R21HL106585-01）；因此，政府具有本发明的某些权利。
发明领域
本发明提供了用于在充氧器装置中交换气体的系统和方法，以及制造和使用这样的充氧器装置的方法。
发明背景
急性和慢性肺部疾病影响着最广泛的患者群体之一，并且代表一些最紧急和未满足的卫生保健需要。急性肺部疾病包括与肺不完全发育有关的新生儿病症、严重感染、烧伤和其它肺部损伤、以及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。通常使用机械通气来治疗这些病症以在肺恢复的同时维持患者氧水平。在特护和应急装置中，通常通过通气实现充氧作用。然而，该方法需要使肺发挥作用并通常导致机械创伤或感染。
慢性肺部疾病包括慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化（CF）、间皮瘤和肺癌。通常使用便携式氧疗法来治疗慢性充氧不足，其仍然依靠将氧通过患病的或受损的肺传输至血流，而未解决潜在的病症。也使用了药物治疗，但是有效性是有限的。
由于便携式氧疗法、机械通气和类似手段通常需要使肺发挥作用以实现充氧作用和脱二氧化碳，因此通常具有受损或患病的肺的患者几乎不能通过这些方法维持。在典型的事件发展中，由于氧水平甚至不足以维持静止的需求，因此患者对施加于他们的劳动严重受限。随着患者的肺持续衰退，其活动受限以及整体健康变得更加严重，并伴随多次急性加重和住院以及不断恶化的预兆。
在过去数十年中，已开发出更先进的肺衰竭的治疗。目前，可利用称为体外膜充氧（ECMO）的疗法来治疗患有心力衰竭和肺衰竭的患者，所述疗法可有效地绕过肺部。ECMO在新生儿和儿童中经常使用。ECMO技术中存在几种构造，包括基于中空纤维的系统、平面或平板构造、和螺旋或缠绕系统。通常，这些装置包括作为系统中央组件的充氧器，以及热交换器、气泡捕捉器、流体环路、泵和其它组件。
在ECMO中，通常通过充氧装置将血液从颈内静脉泵出，并回到颈动脉。（在该静脉-动脉回路的替代方案中，根据患者的需要，也可使用静脉-静脉回路。）更具体地，在典型的装置中，将血液从静脉供给中排出至通常由材料如PVC或聚乙烯制成的储液器、或囊状物、和管中，通向真实的ECMO泵（通常为滚子泵）。所述泵依次推动血液通过膜充氧器，将氧传输至血液中并跨膜去除二氧化碳。在一个实施方式中，膜充氧器由横跨塑料框的平坦的薄硅酮-橡胶膜形成，并通常卷成圆柱形。由于泵送过程通常导致血液温度降低，并因此通常使用热交换器维持体温。仔细地监测该系统中的血压，以及血液中氧和CO2的水平。为了防止空气栓塞，气泡的检测通常是系统的另一个重要元素。为了避免凝血，可提供大剂量的抗凝血剂如肝素。
在一个普通的、基于纤维的充氧构造中，当氧通过纤维腔时，将血液传送至纤维束的中空纤维外。通常纤维是多孔的，因此会出现一些血浆渗漏，但是血蛋白通过物理和表面能机制迅速阻断了明显的渗漏。在一些情况下，以硅酮膜包覆纤维以防止血浆渗漏。一种旧时的技术利用在平面构造中堆叠的平板膜。这样装置的传统制造技术的限制严重限制了装置性能。例如，膜厚度、通道深度、平行通道间的间隔宽度、和歧管中的流动路径的限制共同限制了小型化和廉价地制造具有高气体传输速率的系统的能力。
ECMO回路的非生理性质也具有某些缺点。由于通过较大的腔室对血液充氧，作用于血液的流体力与肺泡毛细血管中的流体力有很大不同。这些差异可导致炎性反应，使新生儿和小儿群体的ECMO的发病率和死亡率升高。此外，异常的流动路径和血液和人造材料如PVC、聚乙烯、和硅酮橡胶之间的接触能够导致凝血的高发，除非提供大剂量的抗凝血剂。这些抗凝血剂如肝素，可以导致并发症如出血过多和电解质相关的失衡。可通过选择具有高血液相容性的材料来降低导致人造器官辅助装置系统中凝血的有害的血液表面相互作用，但是有害的相互作用通常不可避免。因此，高度需要降低的表面积。
除了用于疾病治疗的治疗性应用，通常需要心肺支架用于手术程序，如冠状动脉旁路搭桥术（CABG），其中将患者置于在手术过程中充氧血液的旁路泵回路上。每年仅在美国就可进行超过500,000例这样的手术。目前用于CABG程序的膜充氧器技术通常需要装置内有非常大的血液灌注体积（即，较大的血液体积以充满装置）和显著的抗凝作用，并通常包括复杂的回路，需要高度受训的灌注师操作。较大的灌注体积是由于例如中空纤维或平板系统的最小直径或其它临界尺寸的限制造成的。它们通常导致需要输血和在治疗过程中的任意给定时间下有较大百分比的患者血液在体外。传统的ECMO装置通常也需要较大的表面积。表面积受到足够的氧和二氧化碳传输速率的推动，足够高的速率通常需要非常大的表面积，转而导致更大的系统，更昂贵的材料成本，和血液-表面相互作用的更广泛的问题。
因此，需要改进的ECMO装置，其能够促进高氧传输速率，具有更小的灌注体积和表面积，并且不易于发生凝血和炎症。本发明解决该需要并提供其它相关的优点。
概述
本发明提供体外膜充氧器装置，制造和使用这样的充氧器装置的方法，以及促进气体与流体交换的方法。体外膜充氧器装置可用于需要将气体传输至流体或从流体中传输出来情况下的医学应用。例如，认为本文描述的装置和方法在将氧传输至血液时可提供特别优势，并且适用于人造肺装置。本文所述的装置所提供的一个优势是其仅需要最小量的血液来灌注装置。本文所述的装置的另一个优势是构造用于血液流动的通道以提供优异的流体流动性能，从而在降低对抗凝血剂依赖的同时使血栓的风险降至最低。
本文所述的一个实例性的装置的集合包含至少一个第一微图案化的聚合物层，所述第一微图案化的聚合物层包含用于血液流动的通道；至少一个第二微图案化的聚合物层，所述第二微图案化的聚合物层包含用于气体流动的通道，和将第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层分开的透气性聚合物膜。本文提供的透气性膜是薄的以使气体传输最大化，但透气性膜足够坚固以承受当血液流经充氧器装置时施加于膜上的力。可以对第一微图案化的聚合物层中的通道特征，如高度、宽度、长度和排列进行优化以使将气体传输至血液和/或从血液中传输出来最大化，并还提供优异的血液流动性能以通过装置传输血液。第一微图案化的聚合物层、第二微图案化的聚合物层和透气性膜有利地粘合在一起形成双层，并且多个这样的双层可堆叠排列。
因此，本发明的一个方面提供了体外膜充氧器装置，其包括多个堆叠排列的双层结构，每个双层结构包括（i）第一微图案化的聚合物层，其限定了用于血液在其中流动的微血管网络；（ii）第二微图案化的聚合物层，其限定了用于气体供应的通道；和（iii）透气性聚合物膜，其位于第一微图案化的聚合物层与第二微图案化的聚合物层之间并使并使第一微图案化的聚合物层结合至第二微图案化的聚合物层。
本发明的另一个方面提供了将气体传输至血液的方法，包括使血液通过如本文所述的在用于气体流动的至少一个通道中含有气体的装置，从而将所述气体传输至血液中。
本发明的另一个方面提供了制造用于体外膜充氧器装置的双层结构的方法，所述结构包括第一和第二微图案化的聚合物层和其间的透气性聚合物膜。所述方法包括将预聚物混合物旋涂在硅晶片上以形成聚合物膜，所述聚合物膜在聚合物膜的第一侧连接至硅晶片；将第一微图案化的聚合物层粘合至聚合物膜的第二侧；从硅晶片上释放聚合物膜；和将第二微图案化的聚合物层结合至聚合物膜的第一侧。可通过在旋涂步骤中调节硅晶片的旋转速度来控制聚合物膜的厚度。此外，可通过调节预聚物混合物的粘度来控制聚合物膜的厚度，如预聚物混合物包含可以降低预聚物混合物粘度的溶剂。
本发明的再一个方面提供了制造用于体外膜充氧器装置的双层结构的方法，所述结构包括第一和第二微图案化的聚合物层和其间的透气性聚合物膜。所述方法包括将预聚物混合物旋涂在硅晶片上以填充微图案化的硅晶片的凹陷特征并在其上方形成薄的连续的聚合物层，从而形成包括第一微图案化的聚合物层和透气性聚合物膜的集成结构；从硅晶片上释放集成结构；和将第二微图案化的聚合物层结合至透气性聚合物膜的暴露侧。
通过参照以下说明书、附图和权利要求，本文所公开的这些和其它方面，以及其它特征和实施方案将更加显而易见。此外，应懂得本文所述的方面、特征和实施方案并不互相排斥并且可以各种组合和排列存在。
附图说明
图1为圆形通道的示意图。
图2为由聚二甲基硅氧烷形成的微血管通道中的柱形体系的示意图。
图3为使流体体积最小化并有效和平稳地将流体分配至装置的多层中的含有流体分配歧管的充氧器装置的示意图。
图4描绘了将聚二甲基硅氧烷旋涂在模具上的流程。
图5为显示聚二甲基硅氧烷层的厚度随旋转速度的变化的图表。
图6描绘了一流程，其中将薄的聚合物膜包覆在具有凸起和凹陷特征的硅晶片上，所述硅晶片充当模具。
图7描述了使用本文所述技术制造的装置。
图8描述了（a）微血管网络模具和（b）氧供应通道模具的掩模设计的布局。工作介质通过右上方的进入端口流入，分配于整个通道中，通过左下方的另一个进入端口流出。相似地，氧通道以在通道顶部有入口，在底部有出口为特征。两个掩模设计以在角落中具有定位标记以及圆形标记为特征，用以指示夹层流体交换的冲孔位点。
图9描述了实施例1所述的充氧器装置的特征。图9a描述了示例性装置的横截面，由堆叠于血管到血管构造中的两个双层构建而成，以消除来自周围环境或邻近的双层的多余的氧传输。图9b为单个双层的横截面，其显示在PDMS膜上方约10μm的顶部的血管通道，和由100μm直径的柱形支持的下面的氧通道。
图10为针对实施例1中测试的在装置中5和10psig的气体侧向入口压力的图，以单位为mL/sec/cm2/mmHg的氧渗透（K）对单位为μm的PDMS膜厚度来变化。数据反映了来自4次试验的测量值。误差条代表气泡形成时间的标准偏差（其中气泡的形成用作穿过膜传输并进入含有PBS的通道的氧或空气的量的示踪物），而由于范围窄，某些数据点不可见。
图11为溶于磷酸盐缓冲盐水中的氧的分压为实施例1中用作工作气体的氧（氧含量99.99%）、室内空气（氧含量21%）和氮气（氧含量0%）的停留时间的函数的图。以5psig的气体恒定的侧压来运行各实验。误差条代表BGA读数中的误差，其为1mm Hg，并且可能由于标志尺寸而不可见。
图12为显示实施例2中所述的两个充氧器装置的氧传输能力的图。
图13为显示实施例2中所述的两个充氧器装置的氧传输能力的图。
详述
本发明提供了体外膜充氧器装置，制造该装置的方法，和促进气体与流体交换的方法。如上所述，体外膜充氧器装置可用于需要将气体传输至流体和/或从流体中传输出来情况下的医学应用。认为体外膜充氧器装置和方法在将氧传输至血液时可提供特别优势，并且适用于人造肺装置。例如，薄的透气性膜提供优异的气体传输，而又足够坚固以承受当血液流经充氧器装置时施加于膜上的力。此外，认为本文所述用于流体流动的通道特征可降低由于使用肺辅助气体交换装置导致的患者可能经历的凝血、溶血、炎症和其它副作用的发生。另外，装置的构造仅需要最小量的血液来灌注装置。
在以下部分对本发明的各方面进行陈述；然而，在一个特定部分描述的本发明的方面不限于任何特定部分。
I.体外膜充氧器装置的一般特征
本文所述的装置包含至少一个第一微图案化的聚合物层，所述第一微图案化的聚合物层包含用于血液流动的通道，至少一个第二微图案化的聚合物层，所述第二微图案化的聚合物层包含用于气体流动的通道，和将第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层分开的透气性聚合物膜。位于两个聚合物层之间的透气性聚合物膜用于流体分离所述层，同时提供其间的气体交换，并进一步使层互相粘合（例如，通过将层粘合至膜的两侧）。透气性聚合物膜通常非常薄以使第一微图案化的聚合物层的通道中的流体和第二微图案化的聚合物层的通道中的气体之间的气体传输最大化。透气性膜应足够坚固以承受当血液流经充氧器装置时施加于膜上的力。此外，希望地，透气性膜不允许任何大量的液体（例如，血蛋白或水）通过膜。可以对第一微图案化的聚合物层中的通道特征，如高度、宽度、长度和排列进行优化以使将气体传输至血液和/或从血液中传输出来最大化，并提供优异的流体流动性能以通过装置来传输血液。
第一微图案化的聚合物层、第二微图案化的聚合物层和透气性膜希望地粘合在一起形成双层，并且多个这样的双层可堆叠排列。为了促进双层之间的流体连通，可穿过堆叠层冲孔以提供用于血液流动的通道（例如，双层中的微血管网络）和用于气体流动的通道（例如，第二微图案化的聚合物层中的氧供应通道）之间的连通。供选择地，由限定了镜面对称的分支通道网络的两个聚合物层形成的分配歧管可连接装置中双层的通道端口。
因此，本发明的一个方面提供了体外膜充氧器装置，其包括（i）第一微图案化的聚合物层，其限定了用于血液流动的微血管网络；（ii）第二微图案化的聚合物层，其限定了用于气体供应的通道；和（iii）透气性聚合物膜，其位于第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层之间并使第一微图案化的聚合物层结合至第二微图案化的聚合物层。第一微图案化的聚合物层中的用于血液流动的通道可排列为微血管网络的形式。因此，在某些实施方案中，本发明提供了体外膜充氧器装置，其包括多个堆叠排列的双层结构，每个双层结构包括：（i）第一微图案化的聚合物层，其限定了用于血液在其中流动的微血管网络；（ii）第二微图案化的聚合物层，其限定了用于气体供应的通道；和（iii）透气性聚合物膜，其位于第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层之间并使第一微图案化的聚合物层结合至第二微图案化的聚合物层。
以下描述了第一微图案化的聚合物层、第二微图案化的聚合物层和透气性聚合物膜的各方面。
A.第一微图案化的聚合物层的特征
本文所述的装置包含至少一个第一微图案化的聚合物层，所述第一微图案化的聚合物层含有用于血液流动的通道。可对第一微图案化的聚合物层中的通道进行排列以提供互相连接的通道网络。互相连接的通道网络可包含分支或其它几何结构以引导血液流经通道。因此，在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道限定了用于血液流动的微血管网络。在其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道可在装置中大体上互相平行地延伸。
第一微图案化的聚合物层中的通道的横截面可以是矩形、三角形、圆形或其它几何形状。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道的横截面为矩形。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道为半球形或圆形。图1描述了圆形通道。在某些实施方案中，该构造可以提高血液相容性并消除在血液流动通道底部存在的锐角处流动异常。
可以使用聚合材料如聚苯乙烯、聚碳酸酯、硅酮（例如，聚二甲基硅氧烷）、聚甲基丙烯酸甲酯、环烯烃共聚物（例如，ZEONOR）、聚砜、或聚氨酯来模塑第一微图案化的聚合物层中的通道。对于某些应用（例如，可植入的应用），使用生物可降解的或生物相容性材料，如聚癸二酸丙三醇酯、聚柠檬酸辛二醇酯、聚柠檬酸二醇酯、丝纤蛋白、聚酰胺酯和/或聚己酸内酯可以是有利的。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层由透气性材料制成。
在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层由透气性硅酮制成。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层由苯基乙烯基甲基硅氧烷、乙烯基甲基硅氧烷或氟硅酮制成。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层由硅酮材料Cosmesil K10（由Cosmedica Ltd,Cardiff,United Kingdom生产）或硅酮材料MDX4-4210（由Dow Coming Corporation,Midland,MI生产，为含有55.0-75.0重量%二甲基乙烯基封端的二甲基硅氧烷和15.0-35重量%三甲基化的二氧化硅的混合物）制成。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层由聚二甲基硅氧烷制成。
通道尺寸和排列
可根据高度、宽度、和长度对第一微图案化的聚合物层中的通道尺寸进行表征。某些通道尺寸在将气体传输至血液和/或从血液中传输出来时提供优异的性能。例如，已发现小于120μm的通道高度，甚至更优选约50μm的高度有利于促进气体在整个流体通道中交换，这是因为对通道最深部分的流体进行充氧所需的行进距离缩短了。第一微图案化的聚合物层中的通道高度影响例如（i）透气性膜和透气性膜远端的通道部分中的血液之间的距离，和（ii）当血液通过充氧器装置行进时的流体流动性能（例如，血液运输和流体压力下降的剪切速率）。
因此，在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道的高度不大于120μm、100μm、75μm或50μm。在某些其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道的高度不大于120μm。在某些其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道的高度为10μm至25μm、约10μm至约150μm、约20μm至约150μm、约30μm至约120μm、约40μm至约110μm、约50μm至约100μm、约30μm至约70μm、约40μm至约60μm、约45μm至约55μm、约75μm至约110μm、约90μm至约110μm、或约95μm至约105μm。在某些其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道的高度为约40μm至约60μm。
在某些实施方案中，通道具有可变的高度，这可通过使用如二氟化氙蚀刻或电镀的技术制造用于聚合物模塑的硅母模来形成。这些高度可变的通道不仅提高了血液相容性并潜在地降低了凝血，而且也提高气体传输速率和充氧器效率。可以使用二氟化氙蚀刻、电镀、超声波加工或能够以平滑和连续的方式改变几何构造的其它技术，借助斜面或椎体来产生在通道之间和在宽度或高度不同的点的过渡。这些斜面和椎体的引入能够使血液流动流畅，并减少了潜在的异常现象如涡流、湍流或血液破坏。
第一微图案化的聚合物层中的通道的宽度希望地为约50μm至约1.5mm。在某些其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道的宽度为约50μm至约150μm、约100μm至约200μm、约150μm至约250μm、约200μm至约300μm、约250μm至约350μm、约300μm至约400μm、约350μm至约400μm、约500μm至约600μm、约100μm至约500μm、或约50μm至约1mm。通道可以具有更小的宽度，如宽度为4μm、5μm、6μm、7μm、8μm或9μm。在某些其它实施方案中，通道的宽度沿通道长度发生变化，认为这对气体传输具有积极影响。
第一微图案化的聚合物层中的通道的长度希望地为约0.005cm至约3cm。在某些其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道长度为约0.1cm至约1.5cm、约0.5cm至约1.0cm、约0.5cm至约0.8cm、或约0.7cm。在某些其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道长度为约500μm至约3cm。
也可根据高度对宽度和高度对长度以及宽度对长度的比值来表征第一微图案化的聚合物层中的通道的尺寸。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道的高度与宽度比为1:1至约1:6，或约1:1至约1:3。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道的高度与长度比为1:250至约1:800，或约1:250至约1:400。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道的宽度与长度比为1:250至约1:800、约1:250至约1:400、或约1:250至约1:1。
也可仅通过上述高度、宽度和长度范围的组合，或高度、宽度和长度范围的组合与上述高度和宽度和长度的比值再进行组合来表征第一微图案化的聚合物层中的通道的尺寸。例如，在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层的每个通道的高度为约50μm至约100μm，宽度为约50μm至约1.5mm，长度为约0.5cm至约3.0cm。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道具有下表1列出的尺寸。
表1
如上所述，在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的一个或多个通道是互相连接的通道网络的一部分。互相连接的通道可以以仿生的形式排列，即以产生流畅流体流动并将通过通道的血液中的凝血和/或炎症反应降至最低的形式。因此，在某些优选的实施方案中，第一微图案化的聚合物层含有仿生的微血管网络。希望地，微血管网络中的通道分支的角度和微血管网络中的通道的通道尺寸比值模拟人类血管系统中存在的分支血管结构。在微血管网络是仿生的上下文中，一个实施方案提供了第一微图案化的聚合物层中的通道高度为约50μm至约100μm。在某些其它实施方案中，按体积计至少90%的网络中的通道宽度为约50μm至约900μm。
在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道明显比通常在现有ECMO装置中发现的通道更浅（即，通道高度更小）。例如，在某些实施方案中，通道高度为约10μm至约50μm，产生非常短的氧传输距离。相比之下，传统的中空纤维充氧器受限于纤维的机械完整性和由于相对于直径极长的纤维长度而发生的阻力损耗，所述直径通常为250μm或更大，导致用于将氧从气体腔室中传输至血液中的长的扩散路径。文献中描述的平行板充氧器可以具有更小的通道高度，但是最小高度在过去由于平面性问题、构造挑战和不能提供窄的可防止血液腔室表面的膜“降至底部”的血液流动路径而受到限制。
在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道比传统平行板或中空纤维技术更浅和更窄，并且能够对边界层提供额外的控制并提高气体运送。更窄的通道减少了无支撑的膜区域的量—降低无支撑的膜的量使给定膜强度或模量的装置的机械完整性提高，从而能够使用更薄的膜并降低机械完整性要求所施加的对膜材料选择的限制。此外，在分叉的网络中，这些浅的、窄的通道可容易地被整合至具有可调节的、仿生的流体阻力值的微流体路径—这是各处具有固定直径的中空纤维束所不能达到的控制水平。
剪切速率
可根据溶液通过通道行进时观察到的流体剪切速率对第一微图案化的聚合物层中的通道进行表征。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道特征为流体剪切速率在37.0℃下对于血液为约100s-1至约4000s-1、在37.0℃下对于血液为约100s-1至约3000s-1、在37.0℃下对于血液为约400s-1至约2200s-1、在37.0℃下对于血液为1000s-1至约2200s-1、在37.0℃下对于血液为1500s-1至约2200s-1、或在37.0℃下对于血液为1900s-1至约2200s-1。
流体传输量
可进一步根据可以通过一组所述通道传输的流体的量对第一微图案化的聚合物层中的通道进行表征。例如，在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的一组5,000至7,000个通道能够以约1mL/min至约500mL/min、约15mL/min至约150mL/min、约50mL/min至约100mL/min、约100mL/min至约150mL/min、或约15mL/min至约50mL/min的速率传输血液。在某些其它实施方案中，装置在第一微图案化的聚合物层中含有多个通道，对全部第一微图案化的聚合物层进行构造从而以15mL/min至约150mL/min的量通过所述多个第一微图案化的聚合物层中的通道来传输流体。
通道的形貌特征
通道可以包含三维结构以例如诱导流体混合，或实现其它性能属性。诱导流体混合的结构可包括沿着具有流动方向的线来引导流体的形貌特征（如位于流动的斜向的交叉线图案或脊线）、在流动中变形以在流体中产生暂时干扰的弹性元件、和在流动的液流中诱导旋转流动的元件。因此在某些实施方案中，通道还包括混合元件以诱导流体混合。在某些其它实施方案中，通道的腔室高度或宽度沿腔室的纵轴包括一种或多种改变。
通道的另一个特征与二维结构有关，如分支或分叉的网络。网络可以以在横截面通道尺寸中具有平滑的分叉和/或渐变为特征，并且可以模拟体内血管和/或微血管网络的生理特性。在某些实施方案中，由柱图案而不是分支的通道形成通道。例如，可将柱排列在正方形格子的顶点上，留下介于其间的通道网格。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道形成仿生的微血管网络，其中网络中的每个通道具有以上规定的高度/宽度/长度中的一种。例如，在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道形成仿生微血管网络，其包含高度不超过50μm的微通道。在又一个其它实施方案中，仿生微血管网络包括限定在其间的微通道聚合物柱的排列。
在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层包括塑造为“停车场”结构的在扁平腔室中具有柱的通道网络。微流体制造技术能够产生这样的微血管网络构造，所述微血管网络构造具有极薄的膜、浅的通道、以及在血液流动腔室中间隔排列的柱或其它支撑结构。图2提供了由聚二甲基硅氧烷构建的微血管通道构造中的柱图案构造的示意图。在其它实施方案中，微血管网络层限定了分叉的微通道网络。认为可使用极薄的膜（1μ级）来修改该“停车场”结构，所述膜将用于血液流动的血管系统网络与气体流动通道分离（模拟人类肺中的肺泡空气空间）。
对通道表面的修饰
可对通道的内表面进行修饰以实现特定的性能属性，如对可能存在于血液或气体中的特定物质导致的降解的抵抗性的提高，或对通道可能导致血液中某些成分转化（例如，诱导凝血）的风险的降低。表面修饰可以是使用特定物质对通道内壁进行部分涂覆或使用特定物质对通道内壁进行完全涂覆。改变血液-材料相互作用的表面修饰可包括可降低凝血的表面连接的化合物（如肝素）、控制蛋白吸收至装置的疏水性/亲水性单层、降低装置中吸附种类的堆积的可降解涂层、和改变表面化学和随后疏水性/亲水性的能量处理（如能量氧等离子体）。在某些实施方案中，以生物分子涂覆第一微图案化的聚合物层中的通道，如血清白蛋白或在血管系统中存在的表面蛋白。在某些实施方案中，以抗凝血剂（如肝素）涂覆第一微图案化的聚合物层中的通道（特别是当通道形成微血管网络时），认为这可降低凝血。
第一微图案化的聚合物层的厚度
可调节第一微图案化的聚合物层的厚度以优化装置的性能属性。例如，在含有气体流动通道的第三微图案化的聚合物层与第一微图案化的聚合物层结合的实施方案中，第一微图案化的聚合物层的厚度允许气体在第一微图案化的聚合物层的通道中的血液和第三微图案化的聚合物层中的气体流动通道之间传输是可取的。因此，在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层的厚度小于约500μm、小于约300μm、小于约200μm、小于约150μm、或小于约100μm。在某些其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层的厚度小于约150μm。在又一个其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层的厚度各自独立的为小于约150μm。在再一个其它实施方案中，第一微图案化的聚合物层的厚度为约90μm至约150μm，第二微图案化的聚合物层的厚度为约90μm至约200μm，而第一微图案化的聚合物层的通道（即，形成微血管网络的通道）的高度为约40μm至约60μm。
每个微图案化的聚合物层的通道数量
可根据特定应用所要求的合适性能特征如氧传输量或血液总流量来选择第一微图案化的聚合物层的通道数量。因此，在某些实施方案中，每个第一微图案化的聚合物层包括至少约10个用于血液流动的通道、至少约25个用于血液流动的通道、至少约50个用于血液流动的通道、至少约100个用于血液流动的通道、或至少约500个用于血液流动的通道。供选择地，在某些其它实施方案中，每个第一微图案化的聚合物层包括约10个至约50个用于血液流动的通道、约20个至约100个用于血液流动的通道、或约100个至约500个用于血液流动的通道。
由于充氧器装置可包含多个双层，认为在各种第一微图案化的层中的通道总数可以大于1000、2000、3000、5000、或7000。
B.第二微图案化的聚合物层的特征
第二微图案化的聚合物层置于来自第一微图案化的聚合物层的透气性膜的反面。与第一微图案化的聚合物层中的通道相比，第二微图案化的聚合物层中的通道可具有相同或不同的高度和宽度特征。
在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的通道可以是第一微图案化的聚合物层中的通道的精确镜像并准确地位于其上方，或采用另一种合适的形式（例如，与贯穿膜的第一微图案化的聚合物层中的通道网络共同延伸并位于其反面的单一通道）。优选地，第二微图案化的聚合物层的任意壁与第一微图案化的聚合物层中的支撑特征对齐（即，第二微图案化的聚合物层中的壁不与第一微图案化的聚合物层中的通道对齐）。
第二微图案化的聚合物层中的通道可包含聚合物柱以向通道提供其它结构支撑。因此，在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的至少一个通道包括聚合物柱的排列。可如此放置聚合物柱以使其与第一微图案化的聚合物层中的支撑特征对齐。
在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的通道足够宽以覆盖第一微图案化的聚合物层中的单一通道。在某些其它实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的通道足够宽以覆盖第一微图案化的聚合物层中的不止一个的通道，如其覆盖2个、3个、4个、10个、或15个第一微图案化的聚合物层中的通道。在某些其它实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的至少一个通道的宽度跨越第一微图案化的聚合物层的微血管网络中的至少10个通道。在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的至少一个通道与第一微图案化的聚合物层中的至少十个通道通过透气性膜气体连通。
在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的通道的高度为约20μm至约150μm、约30μm至约120μm、或约40μm至约110μm。在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的通道的宽度为约50μm至约1.5mm、约100μm至约500μm、或约50μm至约1mm。在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的通道的长度为约0.005cm至约3cm、约0.1cm至约1.5cm、约0.5cm至约1.0cm、约0.5cm至约0.8cm、或约0.7cm。
在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层的厚度与第一微图案化的聚合物层的厚度相同或不同。例如，在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层的厚度小于约500μm、小于约300μm、小于约200μm、小于约150μm、或小于约100μm。
第二微图案化的聚合物层中的通道的横截面可以是矩形、三角形、圆形或其它几何形状。在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的通道的横截面为矩形。在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层中的通道为半球形或圆形。
可以使用聚合材料如聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、环烯烃共聚物（例如ZEONOR）、聚砜、或聚氨酯来模塑第二微图案化的聚合物层中的通道。对于某些应用而言，使用生物可降解的或生物相容性材料，如聚癸二酸丙三醇酯、聚柠檬酸辛二醇酯、聚柠檬酸二醇酯、丝纤蛋白、聚酰胺酯和/或聚己酸内酯是有利的。在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层由透气性材料制成。
在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层由透气性硅酮制成。在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层由苯基乙烯基甲基硅氧烷、乙烯基甲基硅氧烷或氟硅酮制成。在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层由硅酮材料Cosmesil K10（由Cosmedica Ltd,Cardiff,United Kingdom生产）或硅酮材料MDX4-4210（由Dow Coming Corporation,Midland,MI生产，为含有55.0-75.0重量%二甲基乙烯基封端的二甲基硅氧烷和15.0-35重量%三甲基化的二氧化硅的混合物）制成。在某些实施方案中，第二微图案化的聚合物层由聚二甲基硅氧烷制成。
用于制备第一微图案化的聚合物层的材料可以与用于制备第二微图案化的聚合物层的材料相同或不同。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层各自由聚二甲基硅氧烷制成。
C.任选的第三微图案化的聚合物层
本文所述装置任选地包括与第一微图案化的聚合物层或第二微图案化的聚合物层连接的第三微图案化的聚合物层。第三微图案化的聚合物层包含通道，例如用于气体流动的通道。第三微图案化的聚合物层的一个目的是增加气体向第一微图案化的聚合物层的通道中的血液渗透。因此，一个实施方案提供了包括第三微图案化的聚合物层的装置，所述第三微图案化的聚合物层限定了至少一个用于气体供应的通道，其中所述第三微图案化的聚合物层连接于第一微图案化的聚合物层的表面，所述第一微图案化的聚合物层表面位于与透气性聚合物膜连接的表面的反面。在这样的实施方案中使用的第一微图案化的聚合物层和第三微图案化的聚合物层优选地由可透气特别是氧和二氧化碳的材料制成。在某些实施方案中，第三微图案化的聚合物层由上述用于第一微图案化的聚合物层的材料之一制成。在某些实施方案中，第三微图案化的聚合物层由与第一微图案化的聚合物层相同的材料制成。
认为将用于气体流动的通道增加至接近用于血液流动的通道能够提高气体传输至流体的速率。因此，认为降低将用于气体流动的通道和用于血液流动的通道分隔的透气性材料的厚度可以提高气体传输至血液的速率。因此，在某些实施方案中，将用于气体流动的任意通道与用于血液流动的邻近通道分隔的透气性材料的厚度为约25μm至约200μm。在某些实施方案中，将用于气体流动的任意通道与用于血液流动的邻近通道分隔的透气性材料的厚度为约20μm至约100μm。在第三微图案化的聚合物层中的用于气体流动的通道数量可以大于5、10、20、50、100、500、或1000。
在某些实施方案中，装置还包括限定了至少一个用于气体供应的通道的第三微图案化的聚合物层，其中所述第三微图案化的聚合物层连接至第一微图案化的聚合物层的表面，所述第一微图案化的聚合物层的表面位于与透气性聚合物膜连接的表面的反面，第一微图案化的聚合物层的厚度为约90μm至约150μm，第一微图案化的聚合物层中的通道（即，形成微血管网络的通道）的高度为约40μm至约60μm，第二微图案化的聚合物层的厚度为约90μm至约200μm；并且第一微图案化的聚合物层、第二微图案化的聚合物层、和第三微图案化的聚合物层均由聚二甲基硅氧烷制成。
在装置包括限定了至少一个用于气体供应的通道的第三微图案化的聚合物层，其中所述第三微图案化的聚合物层连接至第一微图案化的聚合物层的表面，所述第一微图案化的聚合物层的表面位于与透气性聚合物膜连接的表面的反面的实施方案中，第一微图案化的聚合物层可以包括中空柱，所述柱将第二微图案化的聚合物层中的用于气体供应的通道与第三微图案化的聚合物层中的用于气体供应的通道连接。例如，第一微图案化的聚合物层中的柱可排列在正方形格子的顶点上，留下介于其间的通道网格。认为中空柱的一种好处是氧可以穿过中空柱进入第一微图案化的聚合物层中的通道。
D.透气性膜的特征
选择透气性膜以实现气体（例如，氧和二氧化碳）的快速传输，同时提供足够的耐久性以防止破裂，如血液流经充氧器装置时施加于膜上的力所导致的破裂。希望地，透气性膜不允许任何大量的流体（例如，血蛋白或水）通过第一微图案化的聚合物层中的通道进入气体流动第二微图案化的聚合物层中的通道。
透气性膜的化学组成和厚度影响透气性膜的性能属性。因此，在某些实施方案中，透气性膜的厚度不超过150μm。在某些其它实施方案中，透气性膜的厚度不超过120μm、100μm、80μm、60μm、40μm、30μm、20μm、或10μm。在某些其它实施方案中，透气性膜的厚度不超过10μm。在某些其它实施方案中，透气性膜的厚度为约10μm至约150μm、约10μm至约100μm、约30μm至约100μm、约30μm至约60μm、约10μm至约40μm、约10μm至约30μm、或约10μm至约20μm。在某些其它实施方案中，透气性膜的厚度为约10μm至约30μm。在某些其它实施方案中，透气性膜的厚度为约25μm至约35μm。在某些其它实施方案中，透气性膜由PDMS制成，厚度为45.37μm、23.81μm、17.69μm、11.51μm、或9.127μm。
也可根据氧的气体透过率来表征透气性膜的化学组成和厚度。因此，在某些实施方案中，透气性膜的氧气体透过率（根据其体积渗透率和膜厚度）为至少1x10-6mL/s/cm2/cmHg。在某些其它实施方案中，透气性膜的氧气体透过率为至少1x10-5mL/s/cm2/cmHg、3x10-5mL/s/cm2/cmHg、7x10-5mL/s/cm2/cmHg、或1x10-4mL/s/cm/cmHg。
此外，也可根据二氧化碳的气体透过率来表征透气性膜的化学组成和厚度。因此，在某些实施方案中，透气性膜的二氧化碳气体透过率为至少1x10-6mL/s/cm2/cmHg。在某些实施方案中，透气性膜的二氧化碳气体透过率为至少1x10-5mL/s/cm2/cmHg、2x10-5mL/s/cm2/cmHg、或5x10-5mL/s/cm2/cmHg。
透气性膜优选由透气性、无孔的、具有血液相容性（如在ECMO装置中使用的膜材料）、与本文所述的制造程序相容、并与共价连接的生物分子相容的材料制成。用于制备透气性膜的一般材料包括聚二甲基硅氧烷（PDMS）、聚醚砜、聚碳酸酯、聚酰亚胺、硅、纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚砜（PS）、聚碳酸酯（PC）、或来自可降解的材料如PLGA、聚己酸内酯（PCL）或生物橡胶。在某些实施方案中，透气性聚合物膜由聚二甲基硅氧烷制成。
II.充氧器装置的性能属性
可通过增加装置中双层的数量（其中每个双层包含第一微图案化的聚合物层、第二微图案化的聚合物层、和透气性膜）来增加气体传输至流经充氧器装置的血液的量。例如，在某些实施方案中，装置包括约5个至约50个堆叠排列的双层结构。在某些实施方案中，装置包括约5个至约100个堆叠排列的双层结构，或装置包括约50个至约100个堆叠排列的双层结构。可使用化学（例如，氧等离子体结合）或机械技术来使多个双层互相结合。
本文所述的体外膜充氧器装置的一个好处是其仅需要最小量的血液来灌注装置。例如，在某些实施方案中，装置适合具有不超过10mL的血液灌注体积。在某些其它实施方案中，装置适合具有不超过5mL、10mL、20mL、或50mL的血液灌注体积。在某些其它实施方案中，当对装置进行构造以允许血液以1L/min的速率流动时，装置具有约50mL的血液灌注体积。
在某些实施方案中，装置适合以至少4mL/min的速率在第一微图案化的聚合物层中的微血管网络和第二微图案化的聚合物层的气体供应通道之间传输氧。在又一个其它实施方案中，当血液以约100mL/min的速率通过装置时，装置适合以至少4mL/min的速率在第一微图案化的聚合物层中的微血管网络和第二微图案化的聚合物层的气体供应通道之间传输氧。在又一个其它实施方案中，当血液以约100mL/min的速率通过装置时，装置适合以约4mL/min至约6mL/min的速率在第一微图案化的聚合物层中的微血管网络和第二微图案化的聚合物层的气体供应通道之间传输氧。在又一个其它实施方案中，当血液以约100mL/min的速率通过装置时，装置适合以约5mL/min的速率在第一微图案化的聚合物层中的微血管网络和第二微图案化的聚合物层的气体供应通道之间传输氧。
本文所述的装置可用于将不同类型的气体传输至血液中。在某些实施方案中，所述气体包括氧。在某些实施方案中，所述气体为空气，或氧含量增高的空气（如氧含量高于25%、高于35%、或高于50%的空气）。此外，在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道形成包含血液的用于血液流动的微血管网络，和包含氧的用于气体供应的通道。
III.将流体和气体递送至充氧器装置的分配系统
充氧器装置可以包括将气体递送至第二微图案化的聚合物层中的通道，和将血液递送至第一微图案化的聚合物层中的通道（例如，由第一微图案化的聚合物层中的通道形成的微血管网络）的分配系统。所述分配系统可以包括分支或分叉的微通道、仿生的血管状通道、或歧管结构。可以通过血管状通道结构、为流体流动提供平滑路径的结构、或其它构造来提供可控的通道的进入。
在某些实施方案中，在操作过程中使用使其中含有的流体体积最小化的分配歧管。这用于降低组装的充氧器装置的血液灌注体积。在传统的充氧装置中，血液灌注体积主要由流体分配网络和其它辅助组件（例如，泵、热交换器、测量装置、和具有互连的导管的纵截面）决定，而不是充氧器本身。在本发明的各种实施方案中，通过将低流体体积分配歧管与充氧器整合作为整体装置实施的部分来显著降低辅助组件的贡献。图3提供了使流体体积最小化并有效和平稳地将流体分配至充氧器装置中的多个层中的流体分配歧管的示意图。制造这样的装置的过程包括实体自由成形制造方法（例如，立体光刻、熔融沉积模塑、三维印刷等），以及由机制的母模进行的成形或压花技术，其中通过堆叠图案相似或不相似的薄膜来组装歧管，产生3D分配网络。
因此，在某些实施方案中，充氧器装置还包括用于将气体递送至第二微图案化的聚合物层中的通道和将血液递送至第一微图案化的聚合物层中的通道的装置。
在又一个实施方案中，装置还包括使第一聚合物微图案化的聚合物层的微血管网络互相流体连通的低流体量的分配歧管。
在又一个实施方案中，第一微图案化的聚合物层的微血管网络通过穿过堆叠的第一通孔互相流体连接，第二微图案化的聚合物层的通道通过穿过堆叠的第二通孔互相流体连接。
IV.流体导管和泵
本文所述的充氧器装置任选地含有一个或多个：（i）第一接入导管，所述导管与第一微图案化的聚合物层中的一个或多个通道的输入端流体连通；（ii）第一返回导管，所述导管与第一微图案化的聚合物层中的一个或多个通道的输出端流体连通；（iii）第一泵，所述泵确保进入第一接入导管的流体流经第一微图案化的聚合物层中的一个或多个通道并从第一返回导管中流出；（iv）第一接入导管，所述导管与第二微图案化的聚合物层中的一个或多个通道的输入端流体连通；和（vi）第二泵，所述泵确保进入第一接入导管的气体流经第二微图案化的聚合物层中的一个或多个通道。
接入导管和返回导管可以将血液输送至第一微图案化的聚合物层中的通道和从所述通道中输送出来。在某些实施方案中，充氧器装置与患者的血管系统相连。可以通过IV针、套管、瘘管、导管、或植入的接入装置来接入患者的血管系统。接入点可为先前治疗的现存点，性质可为动脉-静脉的或静脉-静脉的。导管可以是标准医疗管材料，包括聚合物如硅酮橡胶、聚氨酯、聚乙烯、聚氯乙烯、和乳胶橡胶。接入导管的内径的近似尺寸可以为300μm-1cm。可将接入导管与充氧器装置整合，或可以为分离的并具有连接点以连接充氧器装置。
泵可以调节血液进入装置的流动速率，例如，如果特定应用的动脉血压不够高或如果认为静脉-静脉接入更加可取的话。在某些情况下，120mmHg的生理血压足以驱使血液从动脉接口流出，通过充氧器装置并回到患者体内。在其它情况下，特别是使用静脉-静脉接口时，使用泵驱使血液通过充氧器装置。
V.用于气体储存的贮器
充氧器装置任选地包括用于气体储存的贮器。在某些实施方案中，贮器是第二微图案化的聚合物层中的至少一个通道的延伸。在某些实施方案中，贮器含有氧。在某些实施方式中，贮器含有空气。
VI.用于充氧器装置的气体
认为本文所述的充氧器装置可使用多种气体。例如，在某些实施方案中，所述气体为氧、二氧化碳、空气、氮、或惰性气体。在某些实施方案中，第一微图案化的聚合物层中的通道包括血液，而第二微图案化的聚合物层中的通道包括氧。在某些实施方案中，在血液通过充氧器装置之前暂时将细胞组分从血液中除去，然后将细胞组分重新引入已通过充氧器装置的血液中-认为这可以降低在充氧器装置内潜在的血液凝固。
VII.将气体传输至血液的方法
本文所述的装置可用于将气体传输至血液中。因此，本发明的一个方面提供了将气体传输至血液中的方法。所述方法包括使血液通过本文所述的在用于气体流动的至少一个通道具有气体的装置，从而将所述气体传输至血液中。在某些实施方案中，气体包括氧（如其中气体为空气，或氧含量增高的空气）。
血液通过装置的速率能够影响装置的性能属性。因此，在某些实施方案中，血液以约50mL/min至约120mL/min、或约120mL/min至约500mL/min、约400mL/min至约600mL/min、约500mL/min至约1L/min、约1L/min至约2L/min、约2L/min至约3L/min、约3L/min至约4L/min、或约400mL/min至约4L/min的速率通过装置。在某些实施方案中，血液以约400mL/min至约4L/min的速率通过装置。在某些实施方案中，所述方法的特征为当血液以约100mL/min的速率通过装置时，以约5mL/min的速率将氧传输至血液中。在某些实施方案中，装置流体连接于患者的血液血管系统。在某些实施方案中，所述方法还包括将溶于所述血液的气体传输至在装置中用于气体流动的通道。
VIII.充氧器装置的制备
可通过将第一微图案化的聚合物层与结合于第二微图案化的聚合物层的薄的透气性膜结合来制备充氧器装置。可以使用如下所述的标准微制造方法来制备第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层。制备薄的透气性膜和将膜与第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层结合的详细流程也描述如下。
更具体地，在第一微图案化的聚合物层包含微血管网络形式的通道，第二微图案化的聚合物层包含用于氧供应的通道的实施方案中，可使用多种微制造技术来制造这样的层，如光刻法制图和复制成形。可通过以例如每分钟500至6000转（rpm）的速度将液态预聚物混合物旋涂在硅晶片上来制造薄的透气性膜。混合物可包括降低粘度的溶剂，从而使膜厚度更小（例如，厚度小于不使用该溶剂所达到的厚度的四分之一）。为了组装双层结构，通过在透气性膜仍为液体样状态时将其夹在聚合物层和硅晶片之间，然后在烘箱中固化硅-膜-聚合物结构使透气性膜结合于聚合物层之一。之后，从膜-聚合物构造上释放硅晶片（例如，通过将其从晶片上剥离，或通过诱导晶片和膜之间的牺牲层的降解），并且第二聚合物层可结合于膜的游离侧。供选择地，使用等离子体结合使透气性膜结合至每个聚合物层。在另一个实施方案中，可通过将预聚物混合物旋涂于具有与聚合物层的通道结构互补的凹陷的微图案化的硅晶片来制造包括透气性膜和聚合物层之一的整合结构，从而填充凹陷并在其上形成薄的连续的聚合物层。可通过例如等离子体结合来连接多个双层结构。
A.一般微制造方法
可以制备第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层，其中将聚合物成形为微制造的模具。例如，如图4所示，可以将聚二甲基硅氧烷（PDMS）旋涂于模具上。然而，也可采用其它透气性聚合物，包括其它有机硅酮材料（例如，聚硅氧烷、PDMS变体如MDX-4、和提高透气性（例如，氧和二氧化碳）的改性的PDMS组合物）、聚乙烯、和聚氨酯类材料。
以上使用的模具可通过微制造来建立，通常为光图案化的光刻胶；然而也可使用蚀刻硅、固化环氧树脂、和/或电铸金属。然后将预聚物倾倒在模具中，并以特定速度旋转模具以产生一层薄的预聚物。然后将预聚物固化，在固化后将装置从模具中释放出来。
供选择的产生具有通道的聚合物层的方法是使用第二微制造的模具对以上模具中的预聚物施加压力。这代替了旋涂步骤，并且将装置固化并随后从模具中释放。
B.制备薄的透气性膜并将其与第一微图案化的聚合物层和第二微图案化的聚合物层结合的方法
薄的聚合物层，主要为PDMS，已用于多种应用中，如压力驱动的可调节透镜和具有可变疏水性的表面。PDMS具有高氧扩散性；因此，薄PDMS膜可允许足够的氧和其它气体从血液流动通道扩散至氧流动通道。虽然接下来的讨论集中于使用PDMS产生的薄聚合物膜，但是可以利用相同的过程由其它聚合物产生薄膜。
制造薄聚合物膜
通常，该过程基于使用硅晶片旋涂器将聚合物旋涂成薄层。在某些实施方案中，可以使用溶剂降低聚合物的粘度，使得其进一步变薄。可采用不同方法将聚集物旋涂成薄膜。
在一个示例性的方法中，以约500RPM、100R/S的速度将一层非常薄的未固化的PDMS旋涂于已处理的硅晶片上约60秒。在约60℃下在晶片上固化PDMS膜约1小时。以正方形刮刀刮去边缘，然后从晶片上剥离膜并储存于蓝色蜡纸圈中。然后使用例如等离子体结合技术将膜夹在两个微图案化的聚合物层之间并与所述两个微图案化的聚合物层相连接。
在图4描述的另一个示例性方法中，将PDMS预聚物和固化剂以10:1的比例混合物，并将混合物置于真空下以去除气泡。将空白硅晶片（即，无任何几何图形在其上形成图案的晶片）置于旋涂器上，并将约15-20克的聚合物倾倒于其中心。以500至6000rpm的速度来旋涂聚合物约60秒，其中速度以约500rpm/s上升。这产生了均匀的薄聚合物层，其厚度取决于旋转速度，如图5在PDMS旋涂曲线中所示。因此，可通过调节旋转速度来实现所需厚度。
然后将膜与携带感兴趣的几何图形的聚合物层结合，如毛细血管、容纳细胞的腔室、或其它微流体通道（事先已制造好的）。将聚合物层连接至薄聚合物膜，几何图形的架空空间朝向膜。旋涂聚合物后并当其仍然为液态时立即进行该步骤以使两者之间的结合强度最大化。然后将硅晶片、薄膜、和聚合物层构成的夹层结构转移至热烘箱中（保持在例如60至85℃）。在烘箱中约1小时后，薄聚合物膜通常完全固化，形成特别牢固的结合，使膜与微流体几何图形的顶部连接。然后从硅晶片上剥离膜/聚合物层结构。这可通过对层进行牵拉并从晶片上分离，或通过使用以下描述的释放机制之一来完成。
在图6所描述的又一个示例性的方法中，将薄聚合物膜涂覆于充当模具的具有凸起和凹陷特征的硅晶片上。将晶片放置在旋涂器上，将聚合物混合，然后将15-20g的聚合物施用于晶片中心。然后以约100rpm至约7000rpm的速度旋涂晶片，以制备与硅模具的最高特征一样厚的层，再加上所需的膜厚度。在烘箱中将聚合物固化并如上所述从硅晶片上分离。然后可以将（更厚的）聚合物层与图案化的层结合以覆盖通道。
使用溶剂降低膜厚度
通过旋涂可达到的聚合物膜的最小厚度受限于PDMS（或任何其它聚合物）的粘度。将固化剂的量从10:1的比例升高至10:2有轻微的帮助。
在需要特定薄（例如，亚微米）层的应用中，聚合物可与溶剂混合。这暂时降低了混合物的粘度，允许其旋涂成更薄的层。此外，溶剂的低沸点导致溶剂在固化步骤蒸发。膜的最小厚度可进一步促进蒸发，所述厚度构成了溶剂分子在与空气接触之前穿过聚合物的扩散长度。
可与PDMS组合使用的溶剂包括二异丙胺、三乙胺、戊烷、氯仿、醚、四氢呋喃（THF）、己烷、三氯乙烯、正庚烷、环己烷、二甲氧基乙烷（DME）、苯、氯苯、二氯甲烷、叔丁醇、2-丁酮、乙酸乙酯、二氧六环、1-丙醇、丙酮、吡啶、乙醇、Dow OS-20（甲基硅氧烷）、200流体（聚二甲基硅氧烷）、Amtex RC21、二甲苯和甲苯。认为与溶剂选择相关的各种考虑，包括其溶胀PDMS的能力、沸点、和健康危害在文献中有报导。在2500rpm下，天然PDMS的旋涂曲线达到约30μm的渐近线，10:2PDMS的旋涂曲线达到约25μm的渐近线。然而，在1500rpm下，甲苯与PDMS比例为4比1或更高的具有甲苯的PDMS切块的厚度能够达到亚微米水平。参见例如，Hongkai等人的Lab on a Chip(2005)第5卷,1393-1398。
释放机制
除了通过将聚合物膜从硅晶片上缓慢牵拉松动的简单释放外，可以使用各种释放机制以促进该过程并确保薄膜不被撕破。这些机制依靠将抗粘涂层涂覆于硅晶片上以防止PDMS粘附，或在施用聚合物前将一层薄的牺牲层旋涂于硅晶片上。
使硅与PDMS粘性降低的一种方法是使用TEFLON（十三氟-1,1,2,2,-四氢辛基硅烷）对硅进行涂覆。这可通过具有限于循环（非蚀刻步骤）的TEFLON沉积部分的单循环短菜单的电感耦合等离子体（ICP）蚀刻器来实现。降低PDMS与硅粘附的另一个方法涉及以一层薄的光刻胶层如Shipley1822以4000rpm涂覆硅表面。
在涂覆聚合物前可以将例如光刻胶、蔗糖、或UV-可降解的PDMS的牺牲层旋涂于硅晶片上。将聚合物旋涂至所需厚度，必要时连接至具有微流体几何图形的层，然后固化。随后，可通过暴露于UV光（在光刻胶和UV可降解的PDMS的情况下），或通过将包被的晶片置于水浴中过夜（在蔗糖的情况下）来诱导牺牲层的降解。这使得聚合物层从硅晶片上释放而无需将两者拉开，从而降低膜破裂的可能性。
层和装置组装的插管
为了制备用于整合至微流体网络的层，需要对其进行插管。为了该目的，使用胶带将血管层的图案化的一侧覆盖。然后使用2mm的活检穿孔器穿出入口孔和出口孔。切割四段约四英寸长的05号硅橡胶导管，并将一段导管伸入各通孔中以使在图案化侧伸出约1厘米。将血管层置于垫片上（如陪替式培养皿或小PDMS底座）并用胶带粘在培养皿上以进行固定。可以用胶带粘住管的长端以进行固定并使其远离胶粘剂。可以用牙签围绕导管底部涂覆少量的未固化的PDMS以将其粘在适当位置。然后通常在60℃的烘箱中固化胶粘剂约1小时（虽然在许多实施方案中更短的时间已足够）。然后，将层从烘箱中取出。可通过轻微牵拉使其延长，然后使用指甲钳或刮刀剪断来修剪装置下面的多余导管。牵拉可确保将导管修剪至稍高于通孔底部，在结合过程中不会伸出。对氧供应层重复该过程。在优选的实施方案中，提供了每层两根导管，一根用于入口，一根用于出口。
为了将两层组装成双层结构，将胶带从血管和氧供应层的图案化侧去除。血管层可在约180瓦特下等离子体结合至PDMS膜约20秒，然后紧紧地压在膜上以使两个结合表面完全接触。允许血管与膜的结合进行数分钟，接着以相同的设置将氧供应层等离子体结合于膜。可以使用剪刀或刮刀修剪多余的PDMS。可以围绕装置周边用牙签涂抹非常少量的未固化的PDMS以密封其边缘。可以使用一小点未固化的PDMS粘附标签。然后，通常在约60℃下固化该装置约1小时。
图7为使用上述技术制造的装置的示意图，其中实心黑色长方形表示通道。
C.制备用于体外膜充氧器装置的双层结构的优选方法
本发明的另一个方面提供了制造用于体外膜充氧器装置中的双层结构，所述结构包括第一和第二微图案化的聚合物层和其间的透气性聚合物膜。所述方法包括将预聚物混合物旋涂于硅晶片上以形成聚合物膜，所述聚合物膜在聚合物膜的第一侧连接至硅晶片；将第一微图案化的聚合物层与聚合物膜的第二侧结合；从硅晶片上释放聚合物膜；和将第二微图案化的聚合物层与聚合物膜的第一侧结合。
在某些实施方案中，以约500rpm至约6000rpm的旋转速度进行旋涂。在某些实施方案中，预聚物混合物包含使最低可达到的层厚度降低至少四分之三的溶剂。在某些实施方案中，释放聚合物膜包括将聚合物膜从硅晶片上剥离。在某些实施方案中，释放聚合物膜包括导致在预聚物混合物旋涂在晶片上之前涂覆在硅晶片上的牺牲层的降解。在某些实施方案中，将第一微图案化的聚合物层与聚合物膜结合包括在膜固化前将第一微图案化的聚合物层置于聚合物膜的第二侧，并将组合结构暴露于热中从而同时固化聚合物膜并将聚合物膜与第一微图案化的聚合物层结合。在某些实施方案中，将第一微图案化的聚合物层与聚合物膜结合包括等离子体结合。
本发明的另一个方面提供了制造用于体外膜充氧器装置的双层结构的方法，所述结构包括第一和第二微图案化的聚合物层和其间的透气性聚合物膜。所述方法包括将预聚物混合物旋涂在微图案化的硅晶片上以填充微图案化的硅晶片的凹陷特征并在其上方形成薄的连续的聚合物层，从而形成包括第一微图案化的聚合物层和透气性聚合物膜的整合结构；从硅晶片上释放整合结构；和将第二微图案化的聚合物层与透气性聚合物膜的暴露侧结合。
IX.充氧器装置的医疗和其它应用
认为本文所述的充氧器装置可用于人造肺应用中，特别是用于具有呼吸和心脏困难的新生儿的医疗装置产品、用于心肺分流术的手术装置、和等待肺移植的小儿和成年患者的桥接装置。此外，为了支持血液充氧，患有慢性肺病的患者能够利用该性质的长期装置。此外，认为本文所述的充氧器装置可用作患有肺损伤或成年呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者的肺辅助装置、治疗慢性阻塞性肺病、提高火灾/爆炸受害者的充氧或二氧化碳去除、和最终长期部分或完全肺置换。
本文所述的充氧器装置的好处包括（i）在设计、材料和/或生物相容性性能方面比传统ECMO和人造肺装置的生理现实性更强，（ii）比目前市场上的某些EMCO装置更小，（iii）比目前市场上的某些EMCO装置的气体交换效率更高，（iv）能够使用环境空气代替浓缩的高压氧来源，（v）具有优异的生物相容性，和（vi）对抗凝血治疗所引起的并发症的易感性较低。本文所述的充氧器装置的优异性能特征在某种程度上来自高精密度的分叉的具有精确构造的微通道网络。充氧器装置也可与生物相容的表面涂层（例如，沿微通道网络加衬的内皮细胞）相容，所述生物相容的表面涂层可以降低炎症的发生并降低抗凝血治疗的需要。
通过提供特征例如仿生血管网络构造、具有用于提高氧扩散性的改进构造的浅通道、低流体体积分配歧管、和/或超薄的透气性膜的装置来使本文所述的充氧器装置克服了传统ECMO装置的多种限制。根据本发明的优选的充氧器装置包括一堆（数个至数百个）双层聚合物结构，每个结构由两个（通常不同的）通过透气性膜彼此结合的微图案化的聚合物层构成。双层结构的微图案化的聚合物层之一具有微血管网络，而另一层具有用于气体（例如，空气或氧）供应的通道。在操作中，血液通过仿生的微血管网络流动，并跨过膜从氧供应通道中吸收氧。为了实现高的气体传输，装置引入了非常薄的膜（例如，厚度小于50μm、小于10μm、或甚至接近1μm）和浅的微血管通道（例如，通道高度不超过100μm，优选地不超过50μm）。为了提供更平稳的血液流动途径，微血管网络的通道可以具有半圆形横截面、平滑的分叉和沿通道长度变化的通道高度和宽度。在某些实施方案中，微血管网络定义为聚合物柱排列之间的空间。
为了将这样优选的具有多个双层结构的充氧器装置组装为一个功能单元，将包括微血管网络的层互相流体连接，具有氧供应通道的层也同样。在某些实施方案中，这可以通过垂直于层的穿过堆叠的通孔来实现。在其它实施方案中，层的端口（即，通道末端）通过具有较低流体体积的分配歧管来连接，从而有助于低灌注体积的组装装置。（ECMO装置的“灌注体积”为充满携带血液的组件所需的流体总量，携带血液的组件即，血液通道、腔室、内部连接、歧管等。）在某些实施方案中，充氧器装置的灌注体积达到约4mL至约10mL。此外，在血液流动速率为约100mL/min时，装置中的氧传输速率可以超过4mL/min。
临床规模的充氧器装置的一个优选特征包括第一微图案化的聚合物层中的血液流动通道，所述通道的大小和数量足够以约1L/min的速率传输血液，同时提供约50mL/min的氧传输速率。为了实现该特征，认为装置可以包括约50至100个双层，测得每个双层为约4平方英寸。
因此，本发明的一个方面提供了将气体传输至血液的方法。所述方法包括将血液通过本文所述的充氧器装置，如I-VIII部分所述的任意充氧器装置，所述装置在第二微图案化的聚合物层中的至少一个通道中具有气体，从而将所述气体传输至血液。在某些实施方案中，所述气体包括氧。在某些实施方式中，所述充氧器装置流体连接于患者的血管系统。在某些实施方案中，所述方法还包括将溶于所述血液的气体传输至充氧器装置中的第二微图案化的聚合物层中的通道中。
X.定义
为了有助于理解本发明，以下定义了许多术语和短语。
本文所使用的术语“一（a）”、“一个（an）”和“这个（the）”是指“一个或多个”并包括复数形式，除非上下文不适合。
虽然特别地参照以上特定实施方案显示和描述本发明，但本领域技术人员应理解的是，在不偏离如所述权利要求所限定的本发明的精神和范围的前提下，可以对其作出形式和详细内容的各种变化。例如，可使用同样显示高气体渗透性的除PDMS外的膜材料。此外，可将充氧器与包括其它功能的装置整合，所述功能如血液过滤以增强肾和其它器官功能。本发明的范围由所附权利要求来显示，旨在包含落入权利要求的等同方式的意思和范围的所有变化。
实施例
参照以下实施例，将更容易懂得目前概括描述的发明，包括的所述实施例仅用于对本发明的实施方案和某些方面进行说明的目的，并不意味着限制本发明。
实施例1-第一套示例性的充氧器装置的制备和测试
构建了基于硅酮的平行板多层微流体装置，其含有分支的微血管网络，所述分支的微血管网络通过具有高气体透过率的薄的非多孔性PDMS膜与氧通道分隔。网络设计利用小通道中的仿生流动图案来降低对通道中血液的流体力和装置的总体积。装置通过引入具有高氧透过率的超薄膜，并且通过提供足够实现高水平充氧而无需较大的血液灌注体积的膜-血接触面积来使气体传输效率最大化。由于膜比ECMO装置中常见的膜薄，因此气体透过性更强，并且传输等量氧所需的表面积更小。降低的膜面积也期望可以降低与血液-膜相互作用相关的并发症，从而降低血栓和/或炎症反应的风险。
第I部分-充氧器装置的制备
充氧器装置的整体结构基于比例策略，其中堆叠单个血液-气体亚单元以增加装置的容量。每个血液-气体亚单元代表由用于血液流动的血管通道网络组成的双层，所述用于血液流动的血管通道网络通过薄膜与氧通道分隔。借助交互的血管和氧通道的排列，整个装置利用在更大的总网络中的每个血管层的较高的表面积与体积比，使得在一个循环中处理更大体积的血液。每个血管通道网络从位于其之上和之下的氧通道中接受氧，使装置的传输能力翻倍。
设计血管通道网络，通过实施模拟生理学血管系统中见到的比例定律的一系列宽度和长度不同的分叉通道来消除受干扰的血液流动区域。与使用较大的开放性歧管的典型微流体装置或血液流动装置相比，通过建立包含平滑分叉和均匀流体分配的流体路径，沿通道的壁剪切应力更加可控。选择多宽度分叉式通道网络的特定比例以模拟天然血管系统的设计规则并确保平滑的过渡。这些设计规则基于诸如Murray定律等原理，所述Murray定律表明分叉处的两个子血管的直径的立方和等于母血管的直径的立方。其它生理学注意事项如速度分布变化图的性质、血液流动的平滑度、和氧分配的控制也反映在分叉角度和通道尺寸的设计中。图8（a）显示了血管网络的掩模设计的示意图。
为了易于制造，选择具有矩形横截面的通道用于血管微通道网络。虽然在装置中的矩形通道具有变化的宽度，但设计为高度在各处均为100μm，以向每个通道提供较小的总体积，从而降低氧和CO2传输所需的扩散距离。
设计图8（b）所描述的氧通道以使氧与膜的接触面积最大化。通道的总表面积为252.97mm2，与血管网络的膜表面积完全重叠并延伸至85.23mm2外。对于结构完整性而言，氧通道包括直径为100μm的柱，垂直间隔100μm，水平间隔246μm。这些柱维持氧通道底面和膜的垂直间隙。同样地，将100μm的肋加至血管入口和出口端口，以避免膜在较宽的血管通道中塌陷的可能性。
用于制造充氧器装置的程序描述如下。使用这些程序建立并测试了超过30个充氧器装置。装置构造包括含有在氧通道和血管通道之间按顺序交互的3个、5个、或10个双层的装置构造。装置构造的每个测试能够容纳高达15psig的气体侧压和高达10mL/min的PBS流速。大部分实验在15psig的气体进入压力下进行，并且显示11μm膜能够承受比ECMO应用所必需的更高的压力。其它染料测试在实验后进行，以证实测试未造成破损或渗漏。
A.铸造通道层
基于例如Borenstein等人在Biomed.Microdevices(2002)第4卷,167；和Leclerc等人在Biomed.Microdevices(2003)第5卷,109中所描述的程序，使用MEMS制造技术建立通道模具。使用该方法，使用SU-8负型光刻胶和具有我们指定的设计的掩模以微通道设计来光刻图案化硅晶片。然后以C4FS使这些钝化并用作铸造我们的装置的模具。
通过以质量比10:1混合PDMS弹性体和固化剂（Sylgard184，DowCorning，Midland，MI）来制备单个血管和氧通道层。将PDMS倾倒于硅晶片模具上，在Hg为23-25下脱气约30min，并置于65℃烘箱中最少固化3小时。所有PDMS通道层为1mm厚，除了在整个装置堆叠的顶部和底部的层，将其厚度铸造成2.5mm以容纳导管连接。当PDMS固化后，沿边缘将每层切割成一定大小。使用1.5mm活检穿孔器对底部和顶部片进行穿孔，供入口和出口导管插入。
B.膜制造和连接
通过使用Headway Research旋涂器（Headway-Research Inc.Garland，TX），通过将新鲜混合的PDMS旋涂于未图案化的钝化硅晶片上来制备PDMS膜。进行了一系列实验来测定作为旋转速率函数的膜厚度，以及测定膜在维持必要的承受任何压力或流量变化的机械性能的同时可以达到多薄。产生曲线以表征膜厚度对旋转速度的依赖性。由横切的膜的光学和SEM测量值证实基线膜厚度为约11μm，通过在5000RPM的速率下旋转60个循环获得所述测量值，速率上升为1000rpm/sec。将具有新鲜旋涂的PDMS的晶片置于65℃烘箱中固化最少45分钟。
使用氧等离子体处理（March Plasma Systems，San Francisco，CA）将膜连接至氧通道层。在250mTorr和100W功率下氧等离子体处理氧通道层和膜（仍连接至未图案化的钝化硅晶片）共10秒。处理后，将氧通道层置于膜上，去除任何气泡，并将晶片置于65℃烘箱中并在其上放置1-3磅的砝码。大约30分钟后，从晶片上揭下氧通道层以及所连接的膜。这通过使用锋利的刀片或非常薄的镊子轻轻划每个厚PDMS片的边缘以使所连接的膜与晶片上残留的膜分裂来实现。然后使用镊子轻轻抬起具有结合的膜的PDMS氧通道层。为了连接血管通道，使用相同的等离子体参数处理膜的反面和血管层的通道侧。在等离子体处理之后，为了精确而使用每片表面上的定位标记将两层结合。然后将砝码下的完整双层置于65℃的烘箱中。在适当的连接之后，在入口和出口处对每个中央双层穿4个通孔，其允许氧和血管通道与其各自类型的下一层连接。使用聚合物渗透常数方程对通过装置的每层的气体交换进行建模（以下方程式1）。参见例如，Yasuda,J.Appl Polym.Sci(1975)第19卷,2529。
在这里，材料P的渗透常数用于描述传输通过聚合物V的气体体积、聚合物厚度D、气体交换的表面积（SA）、时间（t）、和跨膜压力（ΔΡ）之间的关系。使用该方程，气体通过除膜以外的所有层的交换均可以忽略不计。
C.一般组装
在制造单个双层亚单元之后，使用相同的氧等离子体处理参数将其互相连接。Silastic Laboratory导管（Dow Corning.Midland，MI）连接于氧通道的入口和出口。对于血管入口和出口而言，使用聚醚醚酮（PEEK）导管（Upchurch Scientific,Oak Harbor,WA）使氧通过导管的传输最小化以降低氧传输测量值的误差。使用Dow Corning1044硅酮橡胶RTV涂层（Dow Corning.Midland.M I）密封装置-导管接口以防止渗漏。对于初始氧传输测试而言，制造了测试装置，其包括两个双层，内部堆叠了两个血管通道，而外部堆叠了两个氧通道。图9描绘了组装的2-层测试装置（a），并显示了单个血液-气体双层的横截面图像（b）。测试装置由2.5mm厚的PDMS片制成，并堆叠成血管-至-血管的形式，以更好地测试气体从一个氧通道穿过膜进入一个血管通道的传输。当然，也考虑每个血管层位于两个氧层之间的装置—认为该构造能增加传输进入每个血管通道的氧量。
第II部分-测试充氧器装置的氧传输性能
通过两种不同的方法来评价通过每个双层薄膜的氧透过率。第一组测试表征了进入静止介质的PDMS膜透过率作为膜厚度和跨膜压力的函数。第二组实验对氧穿过膜进入血管网络中的流动液体介质的传输进行定量。
气体传输进入静止介质中的分析
实验程序：根据Burgess等人在Biomed.Microdevices（2008）第11卷，117中描述的测试之后建立的方案进行膜渗透测试。在预定的压力下将氧供应连接至血管通道入口。当血管网络充满氧时，血管出口保持开放，而夹闭气体通道入口和出口。当以氧吹扫血管通道1-2分钟后，使用三通活塞关闭血管出口，松开气体通道出口并浸入水中。然后允许氧流过膜并通过气体通道出口流出装置，在水中形成气泡。使用秒表测定每个气泡形成所需要的时间，根据估算的气泡体积，使用平均形成时间来测定氧流动速率，（Q1）。重复观察数据表明气泡为恒定体积并且形状为球形，通过与已知尺寸的参比球体进行视觉比较而估算直径。在氧入口压力为5和10psig下，针对含有11、26、46、59、83、和120μm厚的膜的测试装置进行该实验。每个测试运行数分钟，收集至少4个气泡的足够数据以确保一致性。
结果：在静止测试装置中检查了膜的渗透率作为膜厚度的函数。这些实验结果总结于图10中，表明当膜变得更薄时，渗透率升高。为了使该关系模型化，根据以下公式2找出每个测试装置的渗透率（K）：
每个装置的氧传输的表面积（SA）是相同的。为了符合Yasuda在J.Appl.Polym.Sci.(1975)vol.19,2529中提出的渗透方程条件，将Q2定义为根据标准温度和压力校正的实际氧流动速率（Q1）。在跨膜压力（ΔΡ）下进行所概述的实验，估计所述压力为5psig或10psig的氧入口压力。根据由公式2预测的行为，当跨膜压力变成两倍时，流动速率也变成两倍，表明K对于每个膜厚度相对恒定。对于装置中的11μm膜而言，平均氧渗透率为约3.5x10-5mL/s/cm2/cmHg。
气体传输进入流动介质中的分析
实验程序：为了评估氧穿过膜进入血管网络中的流动液体介质的速率，使用血气分析仪进行第二组充氧测试。在磷酸缓冲盐水（PBS）（Invitrogen，Carlsbad，CA）中进行这些测试，首先通过在真空环境下脱空气超过12小时来使所述磷酸缓冲盐水氧耗尽。虽然由于缺乏血红蛋白结合，充氧进入PBS比充氧进入血液显著降低，但我们的目的是根据传输至PBS的溶解的氧量生成评价PDMS膜渗透率的初始模型。在流动测试之前，通过使用含有使视觉清晰的食品着色剂的去离子水充满血管通道来检查每个装置的流动一致性。在每个血管层上进行该测试以确保膜上没有堵塞、渗漏、或膜与通道壁分层。也使用脱氧的PBS灌注装置，并在任何实验运行前检查是否无气泡。
使用临床血气分析仪（BGA）（Instrumentation Laboratory，Bedford，MA）检测在每个实验前后溶解的氧。在进行每个实验前测量氧耗尽的PBS的溶解氧的基础分压（pO2）。将含有脱氧的PBS的注射器连接至灌注装置的血管入口导管并使用Harvard注射泵（Harvard Apparatus，Holliston，MA）给予液流。使用1mL的脱气PBS来净化装置；然后在5psig下通过入口将流动的氧给予至氧通道。当装置达到稳态并且所有目视检查证明装置内没有任何气泡或渗漏后，从血管出口收集样品。使用另一个在出口血管导管上的Harvard注射泵收集2mL充氧的PBS样品，抽出充氧PBS的速率与入口注射器推入脱氧PBS的速率相同。在获得充足的样品之后，液流停止进入装置中并测试充氧PBS样品的pO2。在每个实验结尾，也测试入口注射器中的pO2以将注射器中的被动气体传输作为基线。使用室内空气（21%氧）进行相同的测试，并使用氮气（<0.001%氧）代替氧作为比较。
结果：通过评估PBS的血气分析，研究了气体进入流动的PBS的传输和停留时间之间的关系。在图11中绘制了来自这些实验的氧、室内气体、和氮气的数据。由在装置的气体交换区域的给定体积的流体所定义的停留时间增加时，氧传输也升高。当停留时间大于1.4秒时，输出PBS中的氧含量超过了BGA的上限并且不可测量。当停留时间为1秒时，氧含量为约570mmHg的pO2，根据以下公式3相当于17.1mL/L（参见Marino,in The ICU Book,ed.by B.Brown,N.Dernoski,T.Lazar(LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,1998),p.21L）。
图11所示的数据代表在动态系统中对氧传输的初始研究，所述动态系统模拟血液充氧器的流动构造。当改变PBS流动速率和所使用的气体的氧组成时，我们观察到氧跨过PDMS膜传输进入流动介质。当膜厚度降低时，所传输的氧体积升高，但不像静止实验中所见的直接成反比。这些研究结果表明若干合并因素影响气体在动态系统中的传输，但没有一个能够解释在第一组实验中用于检查静止系统的简单分析。这些因素包括溶解氧的浓度梯度的变化、影响氧在流体通道中分配的边界层效应、在动态流动环境中控制实际跨膜压力的流体机械效应、和由于压力从气体侧到流体侧变化导致的膜变形。由于流动系统引入了多个动态因素，于是在静态系统中看到的气体交换不能提供气体交换进入流动介质的完整模型。流动测试揭示了气体传输进入流动通道中的差异，并使得观察到由于动态影响导致的氧传输的变化成为可能。
实施例2--第二组示例性的充氧器装置的制备和测试
制备并测试了两个另外的充氧器装置（D05和D06）。每个充氧器装置具有以下性质：由聚二甲基硅氧烷制成的两个双层，每个双层中的透气性膜为11μm厚，微血管网络中的通道（用于PBS流动）的高度为100μm，对装置进行构造以使含有用于PBS在第一双层中流动的微血管网络的层位于含有用于PBS在第二双层中流动的微血管网络的层的邻近处。
第I部分--充氧器装置的制备
根据上述程序和以下一般方案制备充氧器装置。
制备薄PDMS膜
首先，在5000rpm下（速度上升为1000）将一团（约半美元的大小）PDMS旋涂于洁净的涂层晶片上60秒。将晶片置于65℃的烘箱中约1小时。
通过用镊子尽可能多地去除PDMS来清洁钝化的晶片，然后在300rpm下（速度上升为300）将一层PDMS旋涂在晶片上60秒。将晶片置于65℃的烘箱中约30分钟，然后剥离涂层。
浇注片
使用6.5g的PDMS浇注成薄的中间片（相当于～1.0mm；如果好像有气泡困在PDMS中，则在干燥器中脱气，然后使用氮气枪破坏平衡）。接下来，使用20g的PDMS浇注成厚的顶片和底片（相当于～2.5mm；如上所述在干燥器中脱气）。然后，在65℃的烘箱中烘烤模具至少3小时。使用X-acto刀切下一圈PDMS，使用刮刀沿图案的线条切割并分离四个单独的切片。将透明胶带置于顶片上以防止颗粒进入通道。
修饰中间片
使用1mm活检穿孔器雕刻出所有薄的薄壁组织和血管切片的出口和入口区域。去除大约一半的填充这些区域的PDMS（～0.5mm）。当进行该程序时，使用尖头镊子去除多余的PDMS，然后将透明胶带置于修饰的切片之上以防止颗粒进入通道。
修饰顶片
与对中间片的处理相同，使用1mm活检穿孔器雕刻出厚的薄壁组织的出口和入口区域。使用1.5mm活检穿孔器在厚血管切片中制备两个侧孔。在血管切片上，围绕穿孔和出口区域雕刻出入口区域。
修饰底片
使用1.5mm活检穿孔器在厚薄壁组织中制备两个侧孔（一个用于薄壁组织的出口，而一个用于血管的出口；两个孔应在同一侧）。在薄壁组织切片上，围绕穿孔和入口区域雕刻出入口区域。雕刻出厚血管切片的入口和出口。使用3mm活检穿孔器在血管切片上制备四个通孔。
组装中间部分
使用等离子体处理5秒，将薄的薄壁组织切片结合至11μm厚的PDMS膜（确保具有膜的晶片已涂覆Teflon）。将两个较大的金属砝码置于结合的切片上至少5分钟。将蓝纸置于砝码和PDMS片之间。使用平头镊子轻轻地将薄PDMS膜从围绕结合的薄壁组织切片的区域刮掉。使用镊子楔入薄壁组织切片的角下的一个边缘，将切片从晶片上移除。在该步骤中也应将薄膜从晶片上剥离。将薄膜连接的膜侧朝上的薄壁组织切片储存在陪替氏培养皿中。使用等离子体处理5秒，将修饰的血管切片一次一个地与薄壁组织/膜切片结合。使用立体镜对齐切片，并且当置于另一个切片顶部时，使用小陪替氏培养皿盖支撑该切片。将双层置于两个较大的金属砝码下至少5分钟。使用3mm活检穿孔器在每个双层上制备四个通孔，然后使用胶带覆盖以防止颗粒进入。重复直到所有的中间层对齐（对于N层的装置而言，需要N-2个中间层）。
接下来，通过暴露于等离子体处理5秒来将两个双层结合在一起，并在立体镜下对齐。可使用霓虹电极（Neon pink pole）协助对齐，通过将其置于一片的孔中，并且然后在顶部滑动下一片。
组装顶部和底部部分
使用5秒的等离子体处理时间将顶部和底部修饰的薄壁组织切片结合至11μm厚的PDMS膜。将结合的膜与切片置于两个较大的金属砝码下至少5分钟。去除以上“组装中间部分”中所述的连接膜的切片。使用3mm活检穿孔器仅在薄壁组织顶部制备四个通孔。（这是无侧孔的薄壁组织。）使用X-acto刀切下阻塞底部薄壁组织切片上的两个侧孔和出口区域的薄PDMS膜。使用等离子体处理5秒，将各自的血管切片一次一个地与连接了薄膜的薄壁组织切片相结合。使用立体镜对齐切片，将其置于两个较大的金属砝码下至少5分钟。
最终步骤
对顶部和底部双层进行流动测试以测试渗漏（例如，使用低流速如0.1mL/min，使用戴手套的手指阻塞通孔以使有色的水流经通道）。将所有染料冲掉后干燥（使用例如65℃的烘箱）顶部和底部切片。使用5秒的等离子体处理时间，将顶部双层与中间堆叠结合然后置于两个较大的金属砝码下至少5分钟。使用5秒的等离子体处理时间，将底部双层与中间堆叠结合然后置于两个较大的金属砝码下至少5分钟。切割4英寸至6英寸片段的O4导管，然后使用尖头镊子将其放入侧孔中。将透明胶带置于装置的顶部和底部以使少量的胶带可到达顶部和底部的全部四面。如果需要，制备、印刷并将标签连接至装置侧面。使用湿PDMS（使用牙签涂抹PDMS）密封所有边缘和围绕导管的区域。在65℃的烘箱中烘烤装置至少3小时。
第II部分-测试充氧器装置的氧传输性能
测试装置D05和装置D06将氧传输至流经充氧器装置的磷酸缓冲盐（PBS）溶液中的能力。试验程序和结果提供如下。
实验程序：
根据以下部分A所描述的程序来制备用于将氧传输至磷酸缓冲盐（PBS）溶液中的充氧器装置。然后根据以下部分B和C所描述的程序来测试充氧器装置的氧传输效率
A.用于将氧传输至PBS溶液中的充氧器装置的制备
将磷酸缓冲盐水（PBS）置于干燥器中，并将干燥器置于真空下至少10小时。将充氧器装置置于干燥器中，所述干燥器中有含有PBS的两个烧杯。将充氧器装置的血管通道的入口和出口导管浸入PBS中。夹闭气体通道的橡胶导管以避免将空气抽入导管中。将干燥器置于真空下。将充氧器装置（导管浸入液体中）保持在真空下的干燥器中至少1.5小时。
测试充氧器装置前约30分钟，将干燥器回复大气压（即，释放真空）。将充氧器装置保持在干燥器中，并将其导管浸入PBS约30分钟，直到血管通道完全充满PBS。检查血管网络中的通道以确保无气泡。然后将充氧器装置从干燥器中移出，同时保持血管导管充满PBS。
B.实验方案
将两个注射泵置于升降台任一侧，其中充氧器装置将位于所述升降台上。（注意：（a）应将注射泵设置为INFUSE>>；（b）流体流动将从左至右；（c）左侧的注射泵称为泵1；（d）右侧的注射泵称为泵2.）
接下来，将充氧器装置置于升降台上，并通过将注射器尖端插入分叉的橡胶导管中将充氧器装置连接于气体来源。将空的5mL注射器置于泵2上。该注射器将收集出口样品。然后，确定两个泵均设置为正确的直径（BD塑料5mL注射器为12.06mm）。最后，记录干燥器中PBS样品的温度。
C.实验程序
在5mL注射器中收集先前制备的PBS溶液的5mL等份（未使用的PBS溶液应保持在真空下的干燥器中）。使用血气分析仪（BGA）测量PBS样品的氧含量。从BGA中移除样品后立即除去注射器中的任何气泡。然后迅速将注射器与充氧器装置的血管入口连接（注意：通过将来自注射器中的弯液面与入口导管的注射器尖端中的弯液面连接以确保通道中无气泡。将泵1设置为所需流速并开始给予液流。将泵2设置为与泵1相同的流速。当泵1通过血管通道给予大约0.3mL的液流后，打开气流。当泵1通过血管通道给予大约1.0mL的液流后，将出口注射器与装置连接并开始收集样品：（a）按泵1上的“停止（Stop）”；（b）将出口血管导管的注射器尖端连接至泵2中的注射器上；和（c）同时按下两个泵的“开始（Start）”。当泵2在出口注射器中收集了2mL样品后，同时关闭两个泵。将注射器从泵2上移除并使用BGA测试样品（这是“输出”数据点）。最后，将注射器从泵1上移除并使用BGA测试样品（这是“末端入口”值，是实验的对照值）。
结果：图12显示了氧从空气中传输至流经充氧器装置的PBS溶液的速率作为充氧器装置中PBS溶液的停留时间的函数。使用充氧器装置D06的第一试验的数据显示为D06（a）。使用充氧器装置D06的第二试验的数据显示为D06（b）。图13显示了氧从纯氧气体传输至流经充氧器装置D05和D06的PBS溶液的速率作为流动速率的函数。
引入作为参考
出于所有目的将本文所引用的每个专利文件和科技论文的全部内容引入本文作为参考。
等同方式
在不背离精神或必要特征的前提下，本发明可以体现在其它特定形式中。因此认为前述实施方案在所有方面中均为说明性的而不限制本文所述的发明。因此本发明的范围由所附权利要求而不是前面的描述来表明，并且落入权利要求的等同方式的意义和范围的所有变化包括在其中。
Claims (40)
1.一种体外膜充氧器装置，所述装置包括多个堆叠排列的双层结构，每个双层结构包括：
（i）第一微图案化的聚合物层，其限定了用于血液在其中流动的微血管网络；
（ii）第二微图案化的聚合物层，其限定了用于气体供应的通道；和
（iii）透气性聚合物膜，其位于所述第一微图案化的聚合物层与所述第二微图案化的聚合物层之间并使所述第一微图案化的聚合物层结合至所述第二微图案化的聚合物层。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述透气性膜的厚度为约25μm至约35μm。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述透气性膜的厚度不超过10μm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中所述透气性聚合物膜由聚二甲基硅氧烷制成。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其中所述微血管网络形成高度不超过120μm的通道。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其中所述微血管网络形成高度为约40μm至约60μm的通道。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其中所述微血管网络形成长度为约500μm至约3cm的通道。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的装置，其中所述微血管网络是仿生的。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的装置，其中所述微血管网络中的通道是矩形的。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的装置，其中所述微血管网络中的通道具有圆角和圆边。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的装置，其中所述第二微图案化的聚合物层中的至少一个通道的宽度跨越所述第一微图案化的聚合物层的微血管网络中的至少10个通道。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的装置，其中在所述第二微图案化的聚合物层中的至少一个通道包括聚合物柱的排列。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的装置，其中所述第一微图案化的聚合物层和所述第二微图案化的聚合物层各自独立地具有小于约150μm的厚度。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的装置，其中所述第一微图案化的聚合物层的厚度为约90μm至约150μm，所述第二微图案化的聚合物层的厚度为约90μm至约200μm，并且所述微血管网络形成高度为约40μm至约60μm的通道。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的装置，其中所述第一微图案化的聚合物层和所述第二微图案化的聚合物层由聚二甲基硅氧烷制成。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的装置，还包括第三微图案化的聚合物层，所述第三微图案化的聚合物层限定了用于气体供应的至少一个通道，其中所述第三微图案化的聚合物层连接至所述第一微图案化的聚合物层表面，所述第一微图案化的聚合物层表面位于与透气性聚合物膜连接的表面的反面。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述第一微图案化的聚合物层的厚度为约90μm至约150μm，所述微血管网络形成高度为约40μm至约60μm的通道，所述第二微图案化的聚合物层的厚度为约90μm至约200μm；并且所述第一微图案化的聚合物层、所述第二微图案化的聚合物层和所述第三微图案化的聚合物层均由聚二甲基硅氧烷制成。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的装置，其中所述装置包括约5至约100个堆叠排列的双层结构。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的装置，其中用于血液流动的微血管网络中的至少一个通道被涂覆了抗凝血剂。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的装置，还包括分配系统，所述分配系统用以将气体递送至用于气体流动的任何通道并将血液递送至用于血液流动的任何微血管网络。
21.根据权利要求20所述的装置，其中所述系统包括分支或分叉的微通道、仿生血管状通道、或歧管结构。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的装置，还包括低流体体积分配歧管，所述低流体体积分配歧管将第一聚合物微图案化的聚合物层的微血管网络相互流体连通。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的装置，所述装置的血液灌注体积不超过10mL。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的装置，其中所述装置适用于在所述第一微图案化的聚合物层的微血管网络与所述第二微图案化的聚合物层的气体供应通道之间以至少4mL/min的速率传输氧。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的装置，其中当血液以约100mL/min的速率通过所述装置时，所述装置适用于在所述第一微图案化的聚合物层的微血管网络与所述第二微图案化的聚合物层的气体供应通道之间以至少4mL/min的速率传输氧。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的装置，其中所述气体包括氧。
27.一种将气体传输至血液的方法，所述方法包括使血液通过在用于气体流动的至少一个通道中具有气体的、权利要求1所述的装置，从而将所述气体传输至所述血液。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述气体包括氧。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中血液以约400mL/min至约4L/min的速率通过所述装置。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中当血液以约100mL/min的速率通过所述装置时，氧以约5mL/min的速率传输至血液。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述装置流体连接至患者的血液脉管系统。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，还包括将溶解于所述血液的气体传输至所述装置中用于气体流动的通道。
33.一种制造用于体外膜充氧器装置的双层结构的方法，所述结构包括第一和第二微图案化的聚合物层和其间的透气性聚合物膜，所述方法包括：
将预聚物混合物旋涂在硅晶片上以形成聚合物膜，所述聚合物膜在聚合物膜的第一侧连接至硅晶片；
将所述第一微图案化的聚合物层结合至所述聚合物膜的第二侧；
从所述硅晶片上释放所述聚合物膜；和
将所述第二微图案化的聚合物层结合至所述聚合物膜的第一侧。
34.根据权利要求33所述的方法，其中在约500rpm至约6000rpm的旋转速度下进行旋涂。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述预聚物混合物包含溶剂，所述溶剂使最低的可达到的层厚度降低至少四分之三。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中释放所述聚合物膜包括将所述聚合物膜剥离所述硅晶片。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中释放所述聚合物膜包括，在将所述预聚物混合物旋涂在所述晶片上之前，造成涂覆在所述硅晶片上的牺牲层降解。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中将所述第一微图案化的聚合物层结合至所述聚合物膜包括，在所述膜固化前将所述第一微图案化的聚合物层置于所述聚合物膜的第二侧，并将组合结构暴露于热中从而同时将所述聚合物膜固化并将聚合物膜结合至所述第一微图案化的聚合物层。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法，其中将所述第一微图案化的聚合物层结合至聚合物膜包括等离子体结合。
40.一种制造用于体外膜充氧器装置的双层结构的方法，所述结构包括第一和第二微图案化的聚合物层和其间的透气性聚合物膜，所述方法包括：
将预聚物混合物旋涂在微图案化的硅晶片上以填充微图案化的硅晶片的凹陷特征并在其上方形成薄的连续的聚合物层，从而形成包括所述第一微图案化的聚合物层和所述透气性聚合物膜的整合结构；
从所述硅晶片上释放所述整合结构；和
将所述第二微图案化的聚合物层结合至所述透气性聚合物膜的暴露侧。
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