JP2013534461A - 微細加工された人工肺補助装置ならびにその使用および製造の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、すべての目的についてその内容が参照により本明細書に組み入れられる、2010年5月26日に提出された米国特許仮出願第61/348,563号の恩典および優先権を主張する。
本発明はアメリカ国立衛生研究所(National Institutes of Health)による支援の提供を受けてなされた(助成金番号 R21 HL106585-01)。したがって政府は本発明の一定の権利を有する。
本発明は、酸素付加装置においてガスを交換するためのシステムおよび方法、ならびに、そのような酸素付加装置を準備および使用するための方法を提供する。
肺の急性疾患および慢性疾患は、影響を受ける患者人口が特に広範なもののひとつであり、最も緊急でかつ最も満たされていない保健ニーズのいくつかを示している。肺の急性疾患には、発達が不完全な肺に関連する新生児の状態、重度の感染、熱傷および他の肺傷害、ならびに急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などがある。これらの状態はしばしば、肺の回復中に患者の酸素レベルを維持するための機械的換気を用いて治療される。集中治療および救急の現場では、しばしば換気によって酸素投与が実現される。しかし、この方法は肺が機能していることを必要とし、かつ、しばしば機械的な外傷または感染をきたす。
本発明は、体外式膜型酸素付加装置、そのような装置の製造方法、および流体とのガス交換を容易にする方法を提供する。本発明の体外式膜型酸素付加装置は、流体にまたは流体からガスを移行させることが望ましい医療用途に用いられてもよい。例えば、本明細書に説明する装置および方法は、血液への酸素移行に特定の利点を提供することおよび人工肺装置としての使用に適用可能であることが企図されている。本明細書に説明する装置により提供される1つの利点は、装置のプライミングにごく少量の血液しか必要としないことである。本明細書に説明する装置の別の利点は、血流用チャネルが優れた流体フロー特性を提供するように構成されており、したがって、抗凝固薬への依存を減らしながら凝血のリスクを最小化できることである。
本発明は、体外式膜型酸素付加装置、そのような装置の製造方法、および流体とのガス交換を容易にする方法を提供する。上述のように、本発明の体外式膜型酸素付加装置は、流体におよび/または流体からガスを移行させることが望ましい医療用途に用いられてもよい。本発明の体外式膜型酸素付加装置および方法は、血液への酸素移行に特定の利点を提供することおよび人工肺装置としての使用に適用可能であることが企図されている。例えば、薄いガス透過性膜は、優れたガス移行を提供するが、かつ、血液が酸素付加装置を通って流れる際に膜に印加される力に耐えられるだけ十分に強い。さらに、本明細書に説明する流体フロー用チャネルの特徴は、肺補助用ガス交換装置の使用により患者が経験する可能性がある血液凝固、溶血、炎症、および他の副作用の発生を減らすことが企図されている。本発明の装置の構成はまた、装置のプライミングにごく少量の血液しか必要としない。
本明細書に説明する装置は、血流用チャネルを含有する少なくとも1つの第一のマイクロパターンポリマー層と、ガスフロー用チャネルを含有する少なくとも1つの第二のマイクロパターンポリマー層と、第一のマイクロパターンポリマー層と第二のマイクロパターンポリマー層とを隔てるガス透過性ポリマー膜とを含有する。2つのポリマー層の間に位置するガス透過性ポリマー膜は、それらの間のガス交換を提供しながらこれらの層を流体的に隔て、かつさらに(例えば、膜の2つの面にこれらの層を接合するなどによって)これらの層を互いに接合する。ガス透過性膜は、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル内の流体と第二のマイクロパターンポリマー層のチャネル内のガスとの間のガス移行を最大にするため、典型的には非常に薄い。ガス透過性膜は、血液が酸素付加装置を通って流れる際に膜に印加される力に耐えられるだけ十分に強くあるべきである。さらに、ガス透過性膜は、著しい量の液体(例えば血中タンパク質または水など)が膜を通過することを許容しないことが望ましい。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの、高さ、幅、長さ、および配置などの特徴は、血液に出入りするガスの移行を最大にし、かつ、装置を通る血液の移送に適する優れた流体フロー特性を提供するように、最適化されてもよい。
本明細書に説明する装置は、血流用チャネルを含有する少なくとも1つの第一のマイクロパターンポリマー層を含有する。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、相互接続するチャネルのネットワークを提供するように配置されていてもよい。相互接続するチャネルのネットワークは、チャネルを通るように血流を導くための二又または他の形状を含有していてもよい。したがって、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、血流用の微小血管ネットワークを規定する。他の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、装置内で互いにほぼ平行に走行していてもよい。
第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの寸法は、それらの高さ、幅、および長さに基づいて特徴付けることができる。特定のチャネル寸法は血液へのおよび/または血液からのガスの移行に優れた性能を提供する。例えば、チャネルの高さが120μm未満、より好ましくは約50μmであると、チャネル最深部の流体に酸素付加するために必要な移動距離が少なくなるため、流体チャネル全体へのガス交換を促すうえで優れていることが見出されている。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの高さは、例えば(i)ガス透過性膜より遠位のチャネル部分におけるガス透過性膜と血液との距離、および(ii)血液が酸素付加装置を通って移動する際の流体フロー特性(例えば、血液輸送の剪断速度および流体圧力降下など)に影響を与える。
第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、溶液がチャネルを通って移動する際に観察される流体剪断速度に基づいて特徴付けることができる。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、37.0℃の血液で約100 s-1 〜約4000 s-1 の範囲、37.0℃の血液で約100 s-1 〜約3000 s-1 の範囲、37.0℃の血液で約400 s-1 〜約2200 s-1 の範囲、37.0℃の血液で約1000 s-1 〜約2200 s-1 の範囲、37.0℃の血液で約1500 s-1 〜約2200 s-1 の範囲、または37.0℃の血液で約1900 s-1 〜約2200 s-1 の範囲の流体剪断速度を有することを特徴とする。
第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、そのチャネル群を通って輸送されうる流体の量に基づいてさらに特徴付けることができる。例えば、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層の5,000〜7,000のチャネル群は、約1 mL/分〜約500 mL/分、約15 mL/分〜約150 mL/分、約50 mL/分〜約100 mL/分、約100 mL/分〜約150 mL/分、または約15 mL/分〜約50 mL/分のレートで血液を輸送できる。他の特定の態様において、装置は複数のチャネルを第一のマイクロパターンポリマー層に含有しており、この複数のチャネルを通して集合的に約15 mL/分〜約150 mL/分の量の流体を輸送するよう複数のチャネルは構成されている。
チャネルは、例えば、流体の混合を誘発するかまたは他の性能特性を実現するなどのための三次元構造を含有していてもよい。流体の混合を誘発する構造としては、フロー方向の線から外れるように流体を導くトポグラフィックな特徴(クロスハッチパターンまたはフローと直角に置かれたリッジなど)、フローのもとで変形して流体内に一時的な摂動を生じさせる可撓性の要素、および、フローストリーム内部に回転フローを誘発する要素などがある。したがって、特定の態様において、チャネルは、流体の混合を誘発する混合要素をさらに含む。他の特定の態様において、チャネルは、チャンバーの縦軸に沿ったチャンバーの高さまたは幅の1つまたは複数の変化を含む。
血液またはガス中に存在しうる特定の物質により引き起こされる劣化に対する抵抗性を高めるか、または、血液中の特定の成分の変換(例えば、血液凝固の誘引など)をチャネルが引き起こすリスクを低下させるなど、特定の性能特性を実現するために、チャネルの内面が修飾されてもよい。この表面修飾は、特定の物質によるチャネル内壁の部分的コーティングであってもよく、または、特定の物質によるチャネル内壁の完全なコーティングであってもよい。血液と材料との相互作用を変化させる表面修飾としては、血液凝固を減らす、表面につながれた化合物(ヘパリンなど);装置へのタンパク質吸着を制御する疎水性/親水性の単一層;吸着された化学種の装置内の蓄積を減らす分解性コーティング;および、表面化学特性、ひいては疎水性/親水性を変化させる(高エネルギーの酸素プラズマなどの)エネルギー処理などがある。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、血清アルブミンまたは血管系で見出される表面タンパク質など、生物学的な分子でコーティングされる。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル(特に、チャネルが微小血管ネットワークを形成している場合)は、血液凝固を減らすことを企図した抗凝固剤(ヘパリンなど)でコーティングされる。
装置の性能特性を最適化するために、第一のマイクロパターンポリマー層の厚さを調整してもよい。例えば、ガスフローチャネルを含有する第三のマイクロパターンポリマー層が第一のマイクロパターンポリマー層に接合される態様では、第一のマイクロパターンポリマー層の厚さは、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル内の血液と第三のマイクロパターンポリマー層のガスフローチャネルとの間のガス移行を許容することが望ましい。したがって、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は厚さが約500μm未満、約300μm未満、約200μm未満、約150μm未満、または約100μm未満である。他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は厚さが約150μm未満である。また他の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層はそれぞれ独立に厚さが約150μm未満である。さらに他の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は厚さが約90μm〜約150μm、第二のマイクロパターンポリマー層は厚さが約90μm〜約200μmであり、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル(すなわち、微小血管ネットワークを形成するチャネル)は高さが約40μm〜約60μmである。
第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの数は、酸素移行または全血流の量など、特定の用途に必要な望ましい性能特性に基づいて選択されてもよい。したがって、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層の各々は、少なくとも約10の血流用チャネル、少なくとも約25の血流用チャネル、少なくとも約50の血流用チャネル、少なくとも約100の血流用チャネル、または少なくとも約500の血流用チャネルを含む。あるいは、他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層の各々は、約10〜約50の血流用チャネル、約20〜約100の血流用チャネル、または約100〜約500の血流用チャネルを含む。
第二のマイクロパターンポリマー層は、ガス透過性膜の、第一のマイクロパターンポリマー層とは反対側に位置決めされる。第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルと比較して、高さおよび幅の特徴が同じであってもまたは異なっていてもよい。
本明細書における装置は、任意で、第一のマイクロパターンポリマー層または第二のマイクロパターンポリマー層のいずれかに取り付けられた第三のマイクロパターンポリマー層を含んでいてもよい。第三のマイクロパターンポリマー層は、例えばガスフロー用チャネルなどのチャネルを含有する。第三のマイクロパターンポリマー層の1つの目的は、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル内の血液へのガス透過を増すことである。したがって、1つの態様は、第一のマイクロパターンポリマー層のガス透過性ポリマー膜への取り付け表面とは反対側に位置する表面に取り付けられた、少なくとも1つのガス供給用チャネルを規定する第三のマイクロパターンポリマー層を含む装置を提供する。そのような態様で用いられる第一のマイクロパターンポリマー層および第三のマイクロパターンポリマー層は、好ましくは、ガス、特に酸素および二酸化炭素に対して透過性である材料で作られる。特定の態様において、第三のマイクロパターンポリマーは、第一のマイクロパターンポリマー層について上述した材料の1つで作られる。特定の態様において、第三のマイクロパターンポリマー層は、第一のマイクロパターンポリマー層と同じ材料で作られる。
ガス透過性膜は、ガス(例えば、酸素および二酸化炭素)の迅速な移行を実現し、一方で、装置を通る血流によって膜に印加される力による破断などの破断を防ぐ十分な耐久性を提供するように選択される。ガス透過性膜は、著しい量の流体(例えば血中タンパク質または水など)が第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルから第二のマイクロパターンポリマー層のガスフローチャネルに通過することを許容しないことが望ましい。
本発明の酸素付加装置を通って流れる血液に移行されるガスの量は、(各々の二重層が第一のマイクロパターンポリマー層、第二のマイクロパターンポリマー層、およびガス透過性膜を含む場合に)装置内の二重層の数を増やすことによって、増やすことができる。例えば、特定の態様において、装置は、積層状に配置された約5〜約50の二重層構造を含む。特定の態様において、装置は、積層状に配置された約5〜約100の二重層構造を含むか、または積層状に配置された約50〜約100の二重層構造を含む。複数の二重層は、化学的技法(例えば酸素プラズマ接合など)または機械的技法を用いて一緒に接合されていてもよい。
本発明の酸素付加装置は、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルにガスを送達し、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル(例えば、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルにより形成される微小血管ネットワークなど)に血液を送達する、分配システムを含んでいてもよい。分配システムは、分枝もしくは二又分岐するマイクロチャネルか、生体模倣的な血管様チャネルか、またはマニホールド構造を含んでいてもよい。血管様のチャネル構造か、流体フロー用にスムーズな経路を提供する構造か、または他の構成によって、チャネルへの制御可能なアクセスが提供されていてもよい。
本明細書に説明する酸素付加装置は、任意で、以下のうち1つまたは複数を含有していてもよい:(i)第一のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネルの入力端との流体接触を与える第一のアクセスコンジット、(ii)第一のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネルの出力端との流体接触を与える第一のリターンコンジット、(iii)第一のアクセスコンジットに入った流体が第一のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネルを通って流れ第一のリターンコンジットから出るようにするための第一のポンプ、(iv)第二のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネルの入力端との流体接触を与える第一のアクセスコンジット、および(vi)第一のアクセスコンジットに入った流体が第二のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネル通って流れるようにするための第二のポンプ。
本発明の酸素付加装置は、任意で、ガス保管用のリザーバを含んでいてもよい。特定の態様において、リザーバは、第二のマイクロパターンポリマー層の少なくとも1つのチャネルの延長部である。特定の態様において、リザーバは酸素を含有する。特定の態様において、リザーバは空気を含有する。
本明細書に説明する酸素付加装置は、幅広いさまざまなガスとともに使用することに適するよう企図されている。例えば、特定の態様において、ガスは酸素、二酸化炭素、空気、窒素、または不活性ガスである。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは血液を含み、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは酸素を含む。特定の態様において、血液が酸素付加装置に通される前に血液から細胞成分が一時的に除去され、そして、酸素付加装置を通った血液に細胞成分が再導入される。このことは、酸素付加装置内で血液が凝固する可能性を減らすことを企図している。
本明細書に説明する装置は血液にガスを移行させるのに有用である。したがって、本発明の1つの局面は、血液にガスを移行させるための方法を提供する。同方法は、少なくとも1つのガスフロー用チャネル内にガスを有する、本明細書に説明する装置に血液を通し、これによって血液にガスを移行させる段階を含む。特定の態様において、ガスは酸素を含む(例えば、ガスが空気であるかまたは酸素を増やした空気である場合など)。
酸素付加装置は、第二のマイクロパターンポリマー層に接合される薄いガス透過性膜に第一のマイクロパターンポリマー層を接合することによって準備されてもよい。第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層は、以下に説明する標準的な微細加工法を用いて準備されてもよい。薄いガス透過性膜を準備するための手順、ならびに、この膜を第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層に接合するための手順についても、詳細を以下に説明する。
微細加工された鋳型でポリマーを成形することによって第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層が準備されてもよい。例えば、図4に示すように、鋳型の上にポリジメチルシロキサン(PDMS)がスピンコーティングされてもよい。しかし、他のガス透過性ポリマーも利用されてもよく、これには、他の有機ケイ素材料(例えば、ポリシロキサン、MDX-4などPDMSの変種、ガス(例えば酸素および二酸化炭素)の透過性を高める修飾PDMS調合物など)、ポリエチレン、およびポリウレタン様材料などが含まれる。
主にPDMSでできた薄いポリマー膜は、圧力式の調整可能レンズおよび疎水性が変化する表面など、さまざまな用途に用いられている。PDMSは酸素の拡散率が高く、したがって、薄いPDMS膜は、血流チャネルから酸素フローチャネルに十分な酸素および他のガスが拡散することを可能にできる。以降の説明では、PDMSを用いて薄いポリマー膜を作り出すことが焦点となるが、同じ処理を用いて他のポリマーから薄い膜を作り出してもよい。
概して、この処理は、シリコンウェーハのスピナーを用いて、ポリマーをスピンし薄い層にすることを基礎としている。特定の態様において、ポリマーの粘稠度を下げて、ポリマーをさらに薄くすることを可能にするために、溶媒が用いられてもよい。ポリマーをスピンして薄い膜にするための異なるアプローチが利用されてもよい。
スピニングにより実現できるポリマー膜の最小の厚さは、PDMS(または他の任意のポリマー)の粘稠度によって制限される。硬化剤の量を10:1の比から10:2に高めることはわずかに役立つ。
ポリマー膜をシリコンウェーハからゆっくり引っ張る単純な離脱のほかに、この処理を容易にしかつ薄い膜が破れないようにするために、さまざまな離脱機構が用いられてもよい。これらの機構は、PDMSの付着を防ぐ非付着性のコーティングをシリコンウェーハに適用するか、またはポリマーを適用する前にシリコンウェーハの上に薄い犠牲層をスピニングするかのいずれかに依拠する。
マイクロ流体ネットワークに統合するために層を準備するうえで、層に挿管してもよい。この目的のために、血管層のパターン形成された面がテープで覆われてもよい。次に、2 mmの生検用パンチで、インレット穴およびアウトレット穴が打ち抜かれてもよい。05サイズのSilastic製管材料が長さ約4インチに4本切り出されてもよく、そして、パターン形成された面に約1センチメートル突出するように、それぞれの通し穴に管材料1本が通されてもよい。血管層は、固定のためにスペーサー(例えば、はるかに小さいペトリ皿または小さなPDMSベースなど)の上に置かれ、そして皿にテープ留めされてもよい。管の長い端は、固定して接着剤から離しておくためにテープ留めされてもよい。管材料を所定の位置に接着するために、管材料の基部の周囲に、少量の未硬化PDMSがつまようじで塗布されてもよい。次に接着剤は、典型的には、60℃のオーブン内で約1時間硬化される(ただし、多くの態様においてこれより短い時間で十分である可能性がある)。次に、層がオーブンから取り出される。装置の下側の余分な管材料は、管材料にわずかな引っ張りをかけて伸ばし、そして爪切りまたは剃刀で刈ることによって、トリミングされてもよい。引っ張りをかけることによって、管が通し穴の底部よりわずかに上でトリミングされ、接合時に突出しないようになる。酸素供給層についてこの処理が繰り返されてもよい。好ましい態様において、1つの層につき、インレット用に1本、アウトレット用に1本の、2本の管が提供される。
本発明の別の局面は、体外式膜型酸素付加装置で使用するための、第一および第二のマイクロパターンポリマー層ならびにそれらの間のガス透過性ポリマー膜を含む二重層構造を製造する方法を提供する。同方法は、ポリマー膜の第一の面でシリコンウェーハに取り付けられたポリマー膜を形成するために、シリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングする段階;第一のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜の第二の面に接合する段階;ポリマー膜をシリコンウェーハから離す段階;および、第二のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜の第一の面に接合する段階を含む。
本明細書に説明する酸素付加装置は、人工肺の用途、特に、呼吸および心臓に困難がある新生児用の医用装置製品、心肺バイパス用の手術用装置、ならびに、肺移植を待つ小児および成人患者用のブリッジ装置において有用であるよう企図されている。加えて、慢性の肺疾患がある患者も、血液への酸素付加をサポートするため、この性質のより長期用装置を利用できる可能性がある。さらに、本明細書に説明する酸素付加装置は、肺損傷または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)がある患者での使用、慢性閉塞性肺疾患の治療、火災/爆発被害者のための酸素増大または二酸化炭素除去、および、最終的に長期的な肺の部分置換または完全置換などのための肺補助装置として有用であるよう企図されている。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および句を以下に定義する。
ガス透過度が高く、薄い非多孔質PDMS膜によって酸素チャネルから隔てられた、分枝する微小血管ネットワークを含有し、平行プレート式の多層シリコーンをベースとするマイクロ流体装置を構築した。チャネル内の血液に対する流体力および装置の全体的な体積の両方を小さくするために、ネットワーク設計には、小さなチャネル内の生体模倣的なフローパターンを利用した。同装置は、酸素透過度が高い極薄の膜を組み込むこと、および、大きな血液プライミング量の必要性を伴わずに高水準の酸素付加をするのに十分な膜と血液との接触面積を提供することによって、ガス移行効率を最大化する。膜は、ECMO装置で一般的に見られるものより薄いため、ガス透過性がより高く、同等の酸素移行に必要な表面積がより小さい。膜の面積が小さいこともまた、血液と膜との相互作用に関連する合併症を減らし、これによって血栓症および/または炎症反応のリスクを下げると予想される。
酸素付加装置の全体的な構造は、個々の血液−ガスサブユニットを積層して装置のキャパシティを増大させるというスケーリング手法に基づいている。各々の血液−ガス・サブユニットは、薄い膜により酸素チャネルから隔てられた血流用の血管チャネルネットワークでできた二重層である。血管チャネルと酸素チャネルとが交互になった配置により、全体的な装置は、より大きな全体的ネットワークにおいて各血管層の表面積対体積比が高く、このため、1回のサイクルでより大量の血液を処理できる。各々の血管チャネルネットワークは、その上および下にある酸素チャネルから酸素を受け取るため、装置の移行能が2倍になる。
例えばBiomed. Microdevices (2002) vol. 4, 167のBorensteinらの文献およびBiomed. Microdevices (2003) vol. 5, 109のLeclercらの文献などに説明されている手順に基づき、MEMS作製技術を用いてチャネル鋳型を構築した。この方法を用いて、SU-8ネガティブフォトレジストおよび本発明者らの指定の設計であるマスクを使い、フォトリソグラフィーによりシリコンウェーハにマイクロチャネルの設計をパターニングした。次にこれらをC4F8でパッシベーションして、本発明者らの装置をキャスティングするための鋳型として使用した。
Headway Researchスピンコーティング装置(Headway Research Inc, Garland, TX)を用いて、パターニングしていないパッシベーション済みのシリコンウェーハ上に、用時混合したPDMSをスピンコーティングすることにより、PDMS膜を作った。膜の厚さをスピンレートの関数として決定するため、および、圧力またはフローの変化に耐えるのに必要な機械特性を保ちながらどれだけ膜を薄くできるかを決定するため、一連の実験を行った。スピン速度に対する膜の厚さの依存性を特徴付けるため曲線を生成した。ベースラインとなる膜の厚さは、膜の横断面の光学測定およびSEM測定によって確認されたように約11μmで、これは、ランプレートを1000 rpm/秒とし、60秒間の1サイクルにわたって5000 RPMのレートでスピンすることによって得られた。スピニングされたばかりのPDMSを伴ったウェーハを、65℃のオーブン内に置いて少なくとも45分間硬化させた。
個々の二重層サブユニットを作製した後、同じ酸素プラズマ処理パラメータを用いて、それらを互いに取り付けた。Silastic Laboratory管材料(Dow Corning, Midland, MI)を酸素チャネルのインレットおよびアウトレットに接続した。血管用のインレットおよびアウトレットには、管材料を通る酸素移行を最小にして酸素移行測定の誤差を減らすために、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)の管材料(Upchurch Scientific, Oak Harbor, WA)を用いた。リークを防ぐために、Dow Corning 1044 Silicone Rubber RTVコーティング(Dow Corning, Midland, MI)を用いて装置と管材料とのインターフェース部を密閉した。最初の酸素移行試験のために、内側に2つの血管チャネル、外側に2つの酸素チャネルがあるように積層された2つの二重層でできた試験用装置を作製した。図9に、組み立てられた2層の試験用装置(a)、および、単一層の血液−ガス二重層の断面像(b)を示す。この試験用装置は、厚さ2.5 mmのPDMS片で作られ、そして1つの酸素チャネルから膜を通って1つの血管チャネルに行くガス移行をより良好に試験できるよう、血管層と血管層とが接するように積層された。無論、装置は、各血管層が2つの酸素層の間になるように企図されている――この構成は、各血管チャネルに移行される酸素の量が増えるように企図されている。
各二重層の薄い膜を通る酸素透過度を、2つの異なる方法によって評価した。第一セットの試験では、静的な媒質へのPDMS膜の透過度を、膜の厚さおよび膜間圧力の関数として特徴付けた。第二セットの実験では、血管ネットワーク内を流れる液体培地への、膜を通る酸素移行を定量化した。
実験手順: Biomed. Microdevices(2008)vol. 11、117のBurgessらの文献に説明されている試験をモデルとしたプロトコルにより、膜透過度の試験を行った。酸素の供給源を、既定の圧力で血管チャネルのインレットに接続した。血管ネットワークが酸素で満たされている間、血管用アウトレットは開状態に保たれ、一方、ガスチャネルのインレットおよびアウトレットはクランピングにより閉められていた。血管チャネルを酸素で1〜2分間パージした後、三方活栓を用いて血管用アウトレットを閉め、ガスチャネル用アウトレットのクランプを外して水に沈めた。次に、酸素が膜を通って流れ、ガスチャネル用アウトレットを介して装置から出るようにし、そこでは水中で気泡が形成された。ストップウォッチを用いて各気泡の形成に要した時間を決定し、そして、気泡形成時間の平均値を用いて、気泡の推定体積に基づき酸素流量(Q1)を決定した。繰り返しの観察から、気泡は体積が一定で形状が球形であることが示唆され、サイズがわかっている基準球との視覚的比較により直径を推定した。この実験を、厚さ11、26、46、59、83、および120μmの膜を含有する試験用装置について、酸素インレット圧力5 psigおよび10 psigで行った。一貫性を確保するため、各試験を数分間にわたって行い、少なくとも4つの気泡について十分なデータを集めた。
酸素移行(SA)の表面積は各装置について同じであった。J. Appl. Polym. Sci.(1975)vol. 19, 2529のYasudaの文献に記載されている透過式の条件に従うため、Q2は、実際の酸素流量(Q1)を標準の温度および圧力に補正したものとして定義される。この実験を、5 psigまたは10 psigの酸素インレット圧力で推定される膜間圧力(△P)で行った。式2から予測される挙動と一致して、膜間圧力を2倍にすると流量も2倍になり、Kはそれぞれの膜の厚さについて比較的一定であることが示された。装置内の膜が11μmである場合、酸素透過度の平均値は約3.5×10-5 mL/s/cm2/cm Hgであった。
実験手順: 膜を通り、血管ネットワーク内を流れる液体培地に入る酸素移行レートを評価するために、血液ガス分析器を用いて第二セットの酸素付加試験を行った。これらの試験は、真空環境で12時間脱気することにより最初に酸素を欠乏させたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Invitrogen, Carlsbad, CA)で行った。PBSへの酸素付加は、ヘモグロビン結合がないため血液への酸素付加と比べて大幅に少ないが、本発明者らは、PBSに移行された溶存酸素の量に基づいてPDMS膜の透過度を評価する初期モデルを生成することを目指した。フロー試験の前に、視認用の食用色素を含有した脱イオン水で血管チャネルを満たすことにより、各装置のフローの一貫性を検査した。この検査は各血管層について行い、詰まり、膜のリーク、またはチャネルの壁からの膜の層剥離がないことを確認した。装置はまた、脱酸素化したPBSでプライミングも行い、実験を行う前に気泡がないことを確認した。
追加の2つの酸素付加装置(D05およびD06)を準備し、試験した。各々の酸素付加装置の特徴は以下のとおりであった:2つの二重層がポリジメチルシロキサンで作られた;各二重層内のガス透過性膜は厚さが11μm;(PBSフロー用の)微小血管ネットワークのチャネルは高さが100μm;第一の二重層のPBSフロー用の微小血管ネットワークを含有する層が、第二の二重層のPBSフロー用の微小血管ネットワークを含有する層の隣に位置するように、装置が構成された。
前述の手順および以下の全体的なプロトコルに基づいて酸素付加装置を準備した。
まず、きれいなコーティング済みウェーハの上に、5000 rpmで60秒間(ランプ速度1000)、1滴のPDMS(半ドル硬貨程度のサイズ)をスピニングする。ウェーハを65℃のオーブン内に約1時間置く。
6.5 gのPDMSで薄い中間ピースをキャスティングする(〜1.0 mmと等価;デシケーター内で脱ガス−PDMS内に気泡がトラップされているように見えた場合は窒素ガンを用いて平衡を乱す)。次に、20 gのPDMSで厚い最上部および最下部のピースをキャスティングする(〜2.5 mmと等価;上述のようにデシケーター内で脱ガス)。次に、鋳型を65℃のオーブン内で少なくとも3時間焼く。X-actoナイフで円形のPDMSを切り出し、剃刀を用いてパターンの線に沿って切り、4つの個々のピースを分離する。チャネルを粒子から保護するために、最上部ピースの上にスコッチテープを置く。
1 mmの生検用パンチを用いて、すべての薄い実質ピースおよび血管ピースのアウトレットエリアおよびインレットエリアを刻出する。これらのエリアを満たすPDMSの約半分を除去する(〜0.5 mm)。この手順を行うときは、先細のピンセットを用いて余分なPDMSを除去し、次に、チャネルを粒子から保護するために、修飾済みのピースの上にスコッチテープを貼る。
1 mmの生検用パンチを用いて、中間ピースの場合と同様に、厚い実質ピースのアウトレットエリアおよびインレットエリアを刻出する。1.5 mmの生検用パンチを用いて、厚い血管ピースに2つの側穴を作る。血管ピース上で、穿孔した穴の周囲のインレットエリアおよびアウトレットエリアを刻出する。
1.5 mmの生検用パンチを用いて、厚い実質ピースに2つの側穴を作る(1つは実質ピースのアウトレット、1つは血管ピースのアウトレット;2つの穴は同じ側面にあること)。実質ピース上で、穿孔した穴の周囲のインレットエリアおよびインレットエリアを刻出する。厚い血管ピースのインレットおよびアウトレットを刻出する。3 mmの生検用パンチを用いて、血管ピースに4つの通し穴を作る。
5秒間のプラズマ処理を用いて、薄い実質ピースを接合して厚さ11μmのPDMS膜にする(膜を伴ったウェーハがTeflonでコーティングされていることを確認する)。接合したピースの上に、2つの大きな金属製おもりを少なくとも5分間置く。おもりとPDMSピースとの間に青いペーパーを置く。フラットトップのピンセットを用いて、接合した実質ピースを囲むエリアから、薄いPDMS膜を静かにかきとった。ピンセットを使って、実質ピースの角の下に1つの縁部をくさび打ちし、ウェーハからピースを取り外した。この段階により薄い膜もウェーハからはがれる。薄い膜が取り付けられた実質ピースを、膜側を上にしてペトリ皿で保管する。5秒間のプラズマ処理を用いて、修飾した血管ピースを1度に1つずつ実質/膜ピースに接合する。立体鏡を用いてピースをアライメントし、小さなペトリ皿カバーを用いて、1つのピースを他のピースの最上部に置くときにそれを支持する。この二重層を、2つの大きな金属製おもりの下に少なくとも5分間置く。3 mmの生検用パンチを用いて、各二重層に4つの通し穴を作り、次に、粒子から保護するためテープで覆う。すべての中間層がアライメントされるまでこれを繰り返す(N層の装置にはN-2の中間層が必要である)。
5秒間のプラズマ処理時間を用いて、修飾した最上部および最下部の実質ピースを厚さ11μmのPDMS膜に接合する。接合した膜およびピースを、2つの大きな金属製おもりの下に少なくとも5分間置く。「中間セクションの組み立て」の項で説明したように、膜が取り付けられたピースを取り外す。3 mmの生検用パンチを用いて、最上部の実質ピースにのみ4つの通し穴を作る(これは側穴がない実質ピースである)。X-actoナイフを用いて、最下部の実質ピースの2つの側穴およびアウトレットエリアを塞いでいる薄いPDMS膜を切り除く。5秒間のプラズマ処理を用いて、それぞれの血管ピースを1度に1つずつ、薄い膜が取り付けられた実質ピースに接合する。2つの大きな金属製おもりの下に少なくとも5分間置く。
リークについて試験するために、最上部および最下部の二重層をフロー試験する(例えば、0.1 mL/分などの低い流量を用い、手袋をはめた指を用い、着色した水がチャネルを通って流れるように通し穴をふさぐ、など)。すべての色素を洗い流した後、最上部ピースおよび最下部ピースを(例えば65℃のオーブンなどを用いて)乾燥させる。5秒間のプラズマ処理時間を用いて最上部の二重層を中間部の積層に接合し、次に、2つの大きな金属製おもりの下に少なくとも5分間置く。5秒間のプラズマ処理時間を用いて最下部の二重層を中間部の積層に接合し、次に、2つの大きな金属製おもりの下に少なくとも5分間置く。O4 管材料の4インチ〜6インチのピースを切り出し、先細のピンセットを用いてそれらを側穴に入れる。最上部および最下部の4つの側面すべてに少量のテープが達するように、装置の最上部および最下部にスコッチテープを貼る。所望であれば、ラベルを作製し、印刷して、装置の側面に貼付する。すべての縁部およびチューブ周囲エリアをウェット状態のPDMSで密閉する(つまようじを用いてPDMSを広げる)。装置を65℃のオーブン内で少なくとも3時間焼く。
酸素付加装置を通って流れるリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液への酸素移行能について、装置D05および装置D06を試験した。実験手順および結果を以下に提供する。
以下のパートAに説明する手順にしたがって、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液に酸素を移行させるよう酸素付加装置を準備した。次に、以下のパートBおよびパートCに説明する手順にしたがって、酸素移行効率について酸素付加装置を試験した。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)をデシケーター内に置き、そのデシケーターを真空下に少なくとも10時間置いた。酸素付加装置を、PBSを含有した2つのビーカーとともにデシケーター内に置いた。酸素付加装置の血管チャネルのインレット管材料およびアウトレット管材料をPBSに沈めた。ガスチャネルのSilastic管材料に空気を引き込むことを防ぐために、管材料をクランピングした。デシケーターを真空下に置いた。酸素付加装置を(沈めた管材料とともに)、真空下のデシケーター内に少なくとも1.5時間置いたままにした。
2つのシリンジポンプを、酸素付加装置を置くためのラボジャック(lab jack)のいずれかの側に置く。(注:(a)シリンジポンプは両方とも INFUSE>> に設定する;(b)流体のフローは左から右に行く;(c)左側のシリンジポンプをポンプ1と呼ぶ;(d)右側のシリンジポンプをポンプ2と呼ぶ。)
5 mLシリンジに、あらかじめ準備したPBS溶液の5 mLのアリコットを収集する(未使用のPBS溶液は真空下のデシケーター内に置いたままにすること)。血液ガス分析器(BGA)を用いてPBSサンプルの酸素含量を測定する。BGAからサンプルを取り出した直後にシリンジ内の気泡を除去する。次に、ただちにシリンジを酸素付加装置の血管用インレットに取り付ける(注:シリンジのメニスカスをインレット管材料のシリンジ先端内のメニスカスに接続することにより、チャネル内に気泡が入らないようにする)。ポンプ1を所望の流量に設定し、フローを開始する。ポンプ2をポンプ1と同じ流量に設定する。ポンプ1が血管チャネルに約0.3 mLのフローを流したら、ガスフローをオンにする。ポンプ1が血管チャネルに約1.0 mLのフローを流したら、アウトレット用シリンジを装置に取り付け、サンプルの回収を開始する:(a)ポンプ1の「Stop」を押す;(b)アウトレット側の血管用管材料のシリンジ先端をポンプ2のシリンジに取り付ける;(c)両方のポンプの「Start」を同時に押す。ポンプ2がアウトレット用シリンジに2 mLのサンプルを回収したら、両方のポンプを同時にオフにする。ポンプ2からシリンジを取り外し、BGAでサンプルを試験する(これが「出力」データポイントとなる)。最後に、ポンプ1からシリンジを取り外し、BGAでサンプルを試験する(これが「終了時インレット」の値となり、実験の対照値である)。
本明細書において参照される特許文書および科学論文の各々の全開示内容は、すべての目的について、参照により組み入れられる。
本発明は、本発明の精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の具体的な形式でも具現化されうる。したがって、上述の態様は、すべての点において、本明細書に説明する本発明を限定するのではなく実例的なものとみなされるべきである。したがって本発明の範囲は、上述の説明よりむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および等価範囲の中に入るすべての変更は特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (40)
- 積層状に配置された複数の二重層構造を含む体外式膜型酸素付加装置であって、各々の二重層構造が
(i)その中を通る血流用の微小血管ネットワークを規定する第一のマイクロパターンポリマー層と;
(ii)ガス供給用チャネルを規定する第二のマイクロパターンポリマー層と;
(iii)該第一のマイクロパターンポリマー層と該第二のマイクロパターンポリマー層との間に位置しかつこれらを接合するガス透過性ポリマー膜と
を含む、体外式膜型酸素付加装置。 - ガス透過性膜の厚さが約25μm〜約35μmである、請求項1記載の装置。
- ガス透過性膜の厚さが10μm以下である、請求項1記載の装置。
- ガス透過性ポリマー膜がポリジメチルシロキサンで作られている、請求項1〜3のいずれか一項記載の装置。
- 微小血管ネットワークが、高さが120μm以下であるチャネルを形成している、請求項1〜4のいずれか一項記載の装置。
- 微小血管ネットワークが、高さが約40μm〜約60μmであるチャネルを形成している、請求項1〜4のいずれか一項記載の装置。
- 微小血管ネットワークが、長さが約500μm〜約3 cmであるチャネルを形成している、請求項1〜6のいずれか一項記載の装置。
- 微小血管ネットワークが生体模倣的である、請求項1〜7のいずれか一項記載の装置。
- 微小血管ネットワークのチャネルが長方形である、請求項1〜8のいずれか一項記載の装置。
- 微小血管ネットワークのチャネルが丸い角および丸い縁部を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の装置。
- 第二のマイクロパターンポリマー層の少なくとも1つのチャネルが、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワーク内の少なくとも10本のチャネルにわたる幅を有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の装置。
- 第二のマイクロパターンポリマー層の少なくとも1つのチャネルが、ポリマー製ポストの配置を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の装置。
- 第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層が、それぞれ独立に約150μm未満の厚さを有する、請求項1〜12のいずれか一項記載の装置。
- 第一のマイクロパターンポリマー層が約90μm〜約150μmの厚さを有し、第二のマイクロパターンポリマー層が約90μm〜約200μmの厚さを有し、微小血管ネットワークが約40μm〜約60μmの高さを有するチャネルを形成している、請求項1〜13のいずれか一項記載の装置。
- 第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層がポリジメチルシロキサンで作られている、請求項1〜14のいずれか一項記載の装置。
- 第一のマイクロパターンポリマー層の、ガス透過性ポリマー膜への取り付け表面とは反対側に位置する表面に取り付けられた、少なくとも1つのガス供給用チャネルを規定する第三のマイクロパターンポリマー層をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の装置。
- 第一のマイクロパターンポリマー層が約90μm〜約150μmの厚さを有し、微小血管ネットワークが約40μm〜約60μmの高さを有するチャネルを形成し、第二のマイクロパターンポリマー層が約90μm〜約200μmの厚さを有し、該第一のマイクロパターンポリマー層、該第二のマイクロパターンポリマー層、および第三のマイクロパターンポリマー層の各々がポリジメチルシロキサンで作られている、請求項16記載の装置。
- 積層状に配置された約5〜約100の二重層構造を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の装置。
- 血流用の微小血管ネットワークの少なくとも1つのチャネルが抗凝固剤でコーティングされている、請求項1〜18のいずれか一項記載の装置。
- 任意のガスフロー用チャネルにガスを送達するためおよび血流用の任意の微小血管ネットワークに血液を送達するための分配システムをさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の装置。
- 前記システムが、分枝もしくは二又分岐するマイクロチャネル、生体模倣的な血管様チャネル、またはマニホールド構造を含む、請求項20記載の装置。
- 第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークを互いに流体的に連結する低流体量の分配用マニホールドをさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項記載の装置。
- 血液プライミング量が10 mLを超えない、請求項1〜22のいずれか一項記載の装置。
- 第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークと第二のマイクロパターンポリマー層のガス供給チャネルとの間で、少なくとも4 mL/分のレートで酸素を移行させるよう適合されている、請求項1〜23のいずれか一項記載の装置。
- 約100 mL/分のレートで血液が装置に通されたときに、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークと第二のマイクロパターンポリマー層のガス供給チャネルとの間で、少なくとも4 mL/分のレートで酸素を移行させるよう適合されている、請求項1〜23のいずれか一項記載の装置。
- ガスが酸素を含む、請求項1〜25のいずれか一項記載の装置。
- 血液にガスを移行させるための方法であって、少なくとも1つのガスフロー用チャネル内にガスを有する請求項1記載の装置に血液を通過させ、これによって該ガスを該血液に移行させる段階を含む、方法。
- ガスが酸素を含む、請求項27記載の方法。
- 血液が約400 mL/分〜約4L/分のレートで装置に通される、請求項27または28記載の方法。
- 血液が約100 mL/分のレートで装置に通されるときに酸素が約5 mL/分のレートで血液に移行される、請求項27〜29のいずれか一項記載の方法。
- 装置が患者の血管系に流体的に接続される、請求項27〜30のいずれか一項記載の方法。
- 血液中に溶けているガスを装置のガスフロー用チャネルに移行させる段階をさらに含む、請求項27〜31のいずれか一項記載の方法。
- 体外式膜型酸素付加装置で使用するための、第一および第二のマイクロパターンポリマー層ならびにそれらの間のガス透過性ポリマー膜を含む二重層構造を製造する方法であって、以下の段階を含む、方法:
該ポリマー膜の第一の面でシリコンウェーハに取り付けられたポリマー膜を形成するために、該シリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングする段階;
該第一のマイクロパターンポリマー層を該ポリマー膜の第二の面に接合する段階;
該ポリマー膜を該シリコンウェーハから離す段階;および
該第二のマイクロパターンポリマー層を該ポリマー膜の該第一の面に接合する段階。 - スピンコーティングする段階が、約500 rpm〜約6000 rpmのスピン速度で行われる、請求項33記載の方法。
- プレポリマー混合物が、実現可能な最小の層の厚さを少なくとも4倍小さくする溶媒を含む、請求項33または34記載の方法。
- ポリマー膜を離す段階が、該ポリマー膜をシリコンウェーハから剥離する段階を含む、請求項33〜35のいずれか一項記載の方法。
- ポリマー膜を離す段階が、シリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングする前に該ウェーハ上にコーティングされていた犠牲層を分解させる段階を含む、請求項33〜36のいずれか一項記載の方法。
- 第一のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜に接合する段階が、該ポリマー膜が硬化する前に該膜の第二の面に該第一のマイクロパターンポリマー層を置く段階、および、該ポリマー膜を硬化させることと該ポリマー膜を該第一のマイクロパターンポリマー層に接合することとを同時に行うために、組み合わされた該構造を熱に曝露する段階を含む、請求項33〜37のいずれか一項記載の方法。
- 第一のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜に接合する段階が、プラズマ接合を含む、請求項33〜38のいずれか一項記載の方法。
- 体外式膜型酸素付加装置で使用するための、第一および第二のマイクロパターンポリマー層ならびにそれらの間のガス透過性ポリマー膜を含む二重層構造を製造する方法であって、以下の段階を含む、方法:
マイクロパターン形成されたシリコンウェーハの凹状の特徴を充填してその上に薄く連続的なポリマー層を形成するために、該マイクロパターン形成されたシリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングし、これによって該第一のマイクロパターンポリマー層と該ガス透過性ポリマー膜とを含む一体構造を形成する段階;
該一体構造を該シリコンウェーハから離す段階;および
該第二のマイクロパターンポリマー層を該ガス透過性ポリマー膜の露出面に接合する段階。
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