CN103169765A

CN103169765A - 一种杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103169765A
Application number: CN2013101002300A
Authority: CN
Inventors: 吕静基
Original assignee: HANZHONG YONGYANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: HANZHONG YONGYANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2013-03-26
Filing date: 2013-03-26
Publication date: 2013-06-26

Abstract

本发明涉及一种杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂及其制备方法。所述的杜仲籽油复方软胶囊制剂，其特征在于，由杜仲籽油230-270重量份、红曲30-70重量份、丹参500-600重量份、杜仲500-600重量份及沙棘150-200重量份制成。所述的制备方法，其特征在于，具体步骤为：将丹参、杜仲、沙棘提取、减压浓缩、醇沉、回收乙醇、减压浓缩、干燥、粉碎得提取物粉末与红曲、杜仲籽油混合制成软胶囊，本发明的优点是产品质量稳定、生物利用度高、吸收好，且具有显著的调节血脂、降低胆固醇、疏通血管、改善心脑血管疾病、调节血压、提高机体抵抗力的作用。

Description

一种杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂及其制备方法，用于调节血脂、降低胆固醇、疏通血管、改善心脑血管疾病、调节血压、提高机体抵抗力，属于中药学技术领域。

背景技术

据有有资料统计，随着中国经济的高速发展，广大人民群众的生活水平有了极大的提高，但随之而来的由于生活节奏快、生存压力大、作息不规律、环境污染及不符合科学饮食习惯的高脂肪、高热量食物的过量摄入等引起的疾病发病率也大幅升高，在中国人的十大死亡原因中，与代谢疾病相关的死亡率就高达35.7％，与“三高”相关的死亡人数也占总死亡人数的27％。世界卫生组织曾经明确提出，防止心血管病的第一道防线就是减少“三高”和控制“三高”。大量研究资料表明，高血脂是引起人类动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素。像常见的动脉粥样硬化性疾病有：冠心病(包括心肌梗塞、心绞痛及猝死)、脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病。这些心脑血管性疾病的发病率高，危害大，病情进展凶险，其死亡率约占人类总死亡率的半数左右，高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。所以必须高度重视高血脂的危害，积极的预防和治疗。

高血脂是从青壮年甚至幼儿时期就开始侵蚀血管，到了中年时病情发展，但可能没有任何感觉，直至它造成了心脑血管疾病并产生了心绞痛、心肌梗塞、偏瘫等严重的症状甚至危及生命的时候，人们才真正引起警惕。科学、全面调节血脂是防治心脑血管疾病及其并发症的最基本疗法，但目前市场上流通的产品功能多为单纯降血脂或改善微循环等作用单一的产品，但心脑血管类疾病及其并发症的形成及发病症状是不能靠单一作用的产品所能解决的，实际情况也证明了这一点，心脑血管疾病患者长期大量服药但却不能解除疾病所带来的困扰。因此只有多组分、多成分、多靶点、多通道发挥作用的新型降脂产品才能受到高血脂及心脑疾病患者的青睐。

早在二千年前，我国第一部药物学专著《神农本草经》就记载了杜仲的药效，称“杜仲味辛平”，谓其“主治腰膝痛，补中，益精气，坚筋骨，强志，除阴下痒湿，小便余沥。久服轻身耐老”。并把杜仲列为中药上品。进入二十世纪五十年代以后，我国和前苏联、美国、日本等国大量药理和临床应用，都证明了杜仲为高质量的天然降压、降脂药物，治疗各期高血压症颇有成效，能降低机体胆固醇含量，预防血管硬化。

杜仲籽压榨后得到的杜仲籽油中富含不饱和脂肪酸，经采用毛细管气相色谱-质谱联用方法对杜仲中的脂肪酸(以甲酯形式)进行分析，鉴定出10种脂肪酸，脂肪酸组成为亚麻酸61.50％、亚油酸12.60％、油酸17.80％、硬脂酸2.10％。棕榈酸6.00％。由于其在人体内所具有的独特降脂抗衰老功效而引起人们的广泛重视。随着研究的深入，α-亚麻酸与健康及疾病的关系，已引起了国内外学者瞩目和高度重视。尽管α-亚麻酸资源数量少，能够摄取到的食物种类也少，但它们的生理活性却是人体不可缺少的。

杜仲籽油的十大功效如下：

1、调节血脂作用

α-亚麻酸具有降低血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白和极低密度蛋白，升高血清高密度脂蛋白的作用。在α-亚麻酸降低血清胆固醇的机理中，除增加胆固醇排泄外，抑制内源性胆固醇合成也很重要。HMG-CoA是胆固醇合成的主要限速酶，α-亚麻酸抑制其活性而减少胆固醇的合成。

2、预防心肌梗塞和脑梗塞

α-亚麻酸的抗血栓作用则是完全的、全面的。游离的胆固醇和甘油三酯不能融化在血液中，其在血液中以结晶或颗粒形式存在，在血管内壁出现损伤的情况下，这些脂质物质即可黏附在血管内壁，经过长期的积累，形成大的斑块，并引起动脉粥样硬性化，形成脂质血栓。α-亚麻酸的调节血脂功能、可以降低胆固醇、甘油三酯、LDL、VLDL、升高HDL，发挥抗血栓的作用。

3、降低血黏度、增加血液携氧量

对于血黏度，并无针对性的药物，但α-亚麻酸有其独特的作用。α-亚麻酸可以调节糖、脂肪和蛋白质的代谢，降低血液中可溶性蛋白质的水平，增加血液的流动性，在补充α-亚麻酸60天左右即可见到效果。α-亚麻酸在细胞膜磷脂中的比例增加，细胞膜的流动性增加；同时细胞膜表面所带电量增加，细胞之间黏连可以得到明显的改善，黏连细胞一般在补充α-亚麻酸30天后见明显分散。高黏血症患者以1.5g/d补充α-亚麻酸60天，各项指标可恢复正常，同时心悸、胸闷、头晕、失眠、记忆力下降及四肢麻木等症状得到明显改善，有效率在90％以上。

4、对胰岛素抵抗和糖尿病的作用

α-亚麻酸可促进胰岛素β-细胞分泌胰岛素及使胰岛素在血液中维持稳定，可降低靶细胞对胰岛素的抵抗，提高细胞膜上胰岛素受体的敏感度，减少胰岛素的拮抗性。患糖尿病时，肌体内的脂肪分解加速，脂类代谢紊乱引起血脂增高，导致血管硬化、高血脂症、脂肪肝和高血压等并发症。此外，脂肪过度分解，会产生酮体，如酮体超过机体的利用限度，大量在体内堆积，就会产生酮症酸中毒。α-亚麻酸在人体内可调节脂类代谢，抑制并发症，降低酸、酮中毒的机率。同时α-亚麻酸对人体各器官及神经系统的保护作用和增强作用对糖尿病人是大有裨益的。

5、降血压

α-亚麻酸及其代谢物EPA、DHA能使高血压患者的血压降低，每天服用1.2克可使收缩压、舒张压和平均动脉压降低10mmHg，而正常血压几乎不受影响。ω-3PUFA降血压的机理被认为是内源性血管活性物质对血管的反应，如前列腺环素PGI3的舒张血管作用，刺激内皮细胞释放NO，同时使α-亚麻酸能使血浆中的中性脂肪(胆固醇、甘油三脂)含量下降。

6、减肥

α-亚麻酸在减少肥胖病人体重方面不同于任何其它药物。其主要通过以下两个途径来实现：一是增加代谢率；二是抑制甘油三脂的合成，增加体内各种脂质的排泄。

7、抑制过敏反应

食物中不同种类必需脂肪酸的比例变化可引起人体过敏反应亢进。因为由ω-6PUFA的花生四烯酸产生的4系白三烯LT4(LTB4、LTC4、LTD4、LTE4)，而由α-亚麻酸产生的是5系白三烯LT5(LTB5、LTC5、LTD5、LTE5)。LTB4能强烈吸引中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞，增加血管壁通透性的活性，而LT5在这方面的生理活性只有LT4的几十分之一到几百分之一。

8、抗炎作用

α-亚麻酸对各种炎症介质和细胞因子有抑制作用，并且不会带来不良反应。

9、保护视力

视网膜中视细胞外节含DHA。因为视网膜一碰到光，就起化学反应，由此而产生电位变化，再通过神经传到脑，电位振幅的大小与α-亚麻酸的含量相对应，即以红花油、对照组、α-亚麻酸的顺序升高。用猴子实验，亦证明α-亚麻酸缺乏，则视力降低。

10、增强智力

由α-亚麻酸而来的二十二碳六烯酸(DHA)在脑神经和视网膜中大量存在。

此外，α-亚麻酸还有抗癌、抗衰老、抗抑郁、预防老年性痴呆等方面的作用，在维持人类正常生长发育、维护皮肤正常状态是必不可少的。

红曲，古代称丹曲，是用红曲霉属真菌接种于大米上经发酵制备而成的。红曲作为传统中药，明代李时珍在《本草纲目》中评价道：“消食活血，健脾燥胃；甘、温、无毒；此乃人窥造化之巧者也！”。现代研究证实，红曲具有降血脂、降血压、降血糖、抗肿瘤、抗疲劳等多种功效。具有我国自主知识产权的现代中药血脂康和脂必妥，主要成分即为红曲。

红曲中有效成分天然他汀的主要功能：

1、综合调节血脂，实现“三降一升”，即降低胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，清除血管垃圾，保护血管内皮，一级预防和二级预防各类心脑血管疾病，如脑中风、冠心病、高血压、心肌梗死等。

2、有效抗自由基，从源头上抑制动脉粥样斑块的形成，对已形成的斑块能有效固定与消融作用，有效预防心梗、脑梗死和猝死的发生。

3、改善睡眠，提高免疫力，抗疲劳，通便润肠，排出体内毒素，有一定的减肥、美容作用。

4、对骨质疏松和肿瘤有预防作用。

丹参是我国传统常用中药材，有近2000年的应用历史，是国内外中药材市场的重要商品。我国应用丹参历史悠久。始载于《神农本草经》，列为上品，日：″主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚；除瘕、止烦渴，益气″。魏《吴普本草》载：″治心腹痛″。明《本草纲目》载：″活血，通心包络。治疝痛″。清代《本草逢原》：″丹参本经治心腹邪气，肠鸣幽幽如走水等疾，皆瘀血内滞而化为水之候。止烦漫益气者，瘀积去而烦漫愈，正气复也″。

丹参的药理作用如下：

1、心血管系统的作用：①、强心：加强心肌收缩力、改善心脏功能，不增加心肌耗氧量。②、对血管作用：扩张冠脉，增加心肌血流量；扩张外周血管，血流增加；脑血流量下降。③、抗血栓形成：提高纤溶酶活性；延长出、凝血时间；抑制血小板聚集(提高血小板内cAMP水平抑制TXA2合成)；改善血液流变学特性(血粘度降低、红细胞电泳时间缩短)。④改善微循环。

2、促进组织的修复与再生作用：①、促进组织的修复与再生，丹参制剂治疗：坏死心肌清除快；纤维母细胞分化、胶原纤维形成较明显；肉芽形成比较成熟。局部淤血减轻、血液循环改善，愈合时间缩短。②、抑制过度增生对过度增生的纤维母细胞有抑制作用。

3、降血脂作用：丹参能使主动脉粥样斑块形成面积明显减少，血清总胆固醇、甘油三酯、均有一定程度的降低。通过研究发现丹参素还能抑制细胞内源性胆固醇的合成。

4、此外丹参制剂可改善肝微循环，对体外的葡萄球菌、大肠杆菌、变性杆菌有抑制作用。

沙棘具有很高的保健价值。我国元朝时期沙棘被列为宫廷的保健品，《中药大字典》记载，沙棘具有活血散淤、化痰宽胸、补脾健胃、生津止渴、清热止泻之效，同时对多种疾病都有一定的治疗作用。

发明内容

本发明要解决市场上现有降脂制剂单纯降血脂或改善微循环等功能单一，且产品中功效成分含量不明确的技术问题，制备一种新型的具有显著降血脂、改善心脑血管疾病及其并发症的复方制剂，从多组分、多成分、多靶点、多通道发挥功效，并采用新工艺、新技术高度浓缩有效成分、去除无用组分，使有效成分含量从0.6％提高到1.3％，大大提高了该制剂的生物利用度及功效，同时服用量也有了大幅的缩减，给广大患者提供便利。

为达到上述目的，本发明的技术方案是提供一种杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂，其特征在于，由杜仲籽油230-270重量份、红曲30-70重量份、丹参500-600重量份、杜仲500-600重量份及沙棘150-200重量份制成。

本发明的优点是产品质量稳定、生物利用度高、吸收好，且具有显著的调节血脂、降低胆固醇、疏通血管、改善心脑血管疾病、调节血压、提高机体抵抗力的作用。

本发明还提供了上述杜仲籽油软胶囊复方软胶囊制剂的制备方法，其特征在于，具体实施步骤为：

第一步、丹参、杜仲、沙棘加水煎煮两次，第一次加10倍量的水，浸泡半小时，提取2小时(温度为98-100℃)；第二次加8倍量的水提取1.5小时(温度为98-100℃)。滤过，合并提取液备用。将提取液置入浓缩罐中，减压浓缩(0.06Mpa、60-70℃)，浓缩至相对密度1.1-1.2(60℃)的清膏，放冷至常温后备用。取放冷后的清膏，边搅拌边缓慢加入乙醇使含醇量达到75％，密闭冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过筛(100目)备用。

第二步、将第一步所得浸膏粉与红曲均匀混合后以等量递增法加入卵磷脂混合均匀备用。

第三步、取适量蜂蜡，62-65℃加热融化后，加入第二步所得的混合物，混合均匀备用。

第四步、将第三步所得的混合物边搅拌边加入杜仲籽油中，使其充分混匀得混悬液，将混悬液过胶体磨，用100目筛过滤，重复两次，制得的混悬液在40℃保温存放在储液桶中。

第五步、将明胶加水浸泡并与甘油、水、氧化铁红混合得到明胶液，所得明胶液中明胶、甘油、水的重量比为：5∶2∶5，氧化铁红的添加量为0.2％，将明胶液除去泡沫在40℃保温存放在储胶桶中

第六步：调节软胶囊压丸机适当压力，调节丸重(内容物装量为500mg)，在20℃低温吹风使其成型后，整粒，用95％乙醇洗涤，吹干后制成杜仲籽油红曲复方软胶囊。

本发明制得的杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂的标志性成分为α-亚麻酸、丹参素、洛伐他丁，其含量为：每100g含α-亚麻酸20g、丹参素450mg、洛伐他丁110mg，重金属含量小于10PPm，内容物装量为0.475-0.525g/粒，并在1小时内崩解。

本发明中杜仲籽油系采用物理压榨方法取得，杜仲籽中油脂含量达到30％左右，出油率可达到27％，杜仲籽油中不饱和脂肪酸含量达到82％，α-亚麻酸含量可达到50％，采用物理压榨法制得的杜仲籽油营养价值极高且不存在溶剂残留，也可实现自然资源的合理有效利用。丹参、杜仲、沙棘的提取采用水提醇沉法，用水提取后减压浓缩后加乙醇至醇含量达到75％，冷藏48小时后弃去沉淀部分，醇溶液部分减压回收乙醇浓缩、干燥得中药提取物。该方法制得得产品无溶剂残留，无污染，可做到重金属不超标、农药残留不超量。与传统工艺比较具有明显的优势，可使活性成分充分富集，收率也大大提高。例如丹参药材经水提取干燥后每100克提取物仅含丹参素仅0.6g，经水提醇沉浓缩后，每100克提取物中含丹参素达1.3g以上，丹参素含量可提高50％以上。由于采用了水提醇沉法，使新处方中活性成分更富集、可精制成生物利用度高、治疗效果好的软胶囊新制剂，克服了经典中药产品中黑、大、粗、重金属超标、有机溶剂残留等缺点。

中药特别是固体药物的分散状态直接影响药物制剂溶出速度和吸收，例如，丹参、杜仲、沙棘等都是较名贵、功效显著的药材，粉碎或水煎等应用，药材有效成分分离不完全、无效成分较多、吸收不完全，影响功效的发挥。本发明除了新组成处方外，采用一些新技术，如：中药采用水提醇沉法提取浓缩，使有效成分收率从9.3％提高到21.0％以上；将杜仲籽油和提取物及红曲粉末经胶体磨使其形成稳定的混悬液，采用软胶囊新制剂，使产品提高了档次，加快了溶出速率，加速了吸收，提高了生物利用度，克服了服用传统剂型以后产生的恶心、吸收不完全的缺点，治疗效果获很大提高。

本发明经有关检测机构检测，配方科学、合理、工艺先进，保健功效成分明确，经试验证明本品是一种功效显著、无毒性、服用携带方便、质量可控的新型降血脂、治疗心脑血管疾病及其并发症的中药复方制剂。

具体实施方式

下面结合实施例来具体说明本发明。

实施例1

(1)、原料配比：杜仲籽油250g、红曲50g、丹参580g、杜仲560g、沙棘170g；

(2)、提取工艺：

丹参、杜仲、沙棘加水煎煮两次，第一次加10倍量的水，浸泡半小时，提取2小时，第二次加8倍量的水提取1.5小时，(提取的温度为98-100℃)。滤过，合并提取液备用。将提取液置入浓缩罐中，减压浓缩(0.06Mpa、60-70℃)，浓缩至相对密度1.1-1.2(60℃)的清膏，放冷至常温后备用。取放冷后的清膏，边搅拌边缓慢加入乙醇使含醇量达到75％，密闭冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过筛(100目)备用。

制备工艺：中药浸膏粉及红曲混合均匀后以等量递增法加入卵磷脂并混合均匀得混合物粉末，取适量蜂蜡，62-65℃加热融化后边搅拌边加入混合物粉末中，混匀后加入到杜仲籽油中，使其充分混匀得混悬液，将混悬液过胶体磨，用100目筛过滤，重复两次，制得的混悬液在40℃保温存放在储液桶中。将明胶加水浸泡并与甘油、水、氧化铁红混合得到明胶液，所得明胶液中明胶、甘油、水的重量比为：5∶2∶5，氧化铁红的添加量为0.2％，将明胶液除去泡沫在40℃保温存放在储胶桶中。调节软胶囊压丸机适当压力，调节丸重(内容物装量为500mg)，在20℃低温吹风使其成型后，整粒，用95％乙醇洗涤，吹干后制成杜仲籽油红曲复方软胶囊。

实施例2

(1)、原料配比：杜仲籽油230g、红曲70g、丹参600g、杜仲600g、沙棘200g；

(2)、提取工艺：

实施例3

(1)、原料配比：杜仲籽油270g、红曲30g、丹参500g、杜仲500g、沙棘150g；

(2)、提取工艺：

优选实例对本发明进行描述，应当说明的是，优选案例的描述仅仅为了说明本发明而已。在不偏离本发明的思想和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出多种或各种配方，其均应为被解释为本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂及其制备方法，其特征在于，所述的杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂由杜仲籽油230-270重量份、红曲30-70重量份、丹参500-600重量份、杜仲500-600重量份及沙棘150-200重量份制成，具体步骤为：

2.如权利要求1所述的杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂的制备方法，其特征在于，所述的杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂由杜仲籽油230重量份、红曲70重量份、丹参600重量份、杜仲600重量份、沙棘200重量份制成。

3.如权利要求1所述的杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂的制备方法，其特征在于，所述的杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂由杜仲籽油270重量份、红曲30重量份、丹参500重量份、杜仲500重量份、沙棘150重量份制成。

4.如权利要求1所述的杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂的制备方法，其特征在于，第五步得到的杜仲籽油红曲复方软胶囊制剂的标志性成分为α-亚麻酸、丹参素、洛伐他丁，其含量为：每100g含α-亚麻酸20g，丹参素450mg、洛伐他丁110mg，重金属含量小于10PPm，内容物装量为0.475-0.525g/粒，并在1小时内崩解。