CN103153987A - 固态形式的强效hcv抑制剂 - Google Patents

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CN103153987A CN2011800471790A CN201180047179A CN103153987A CN 103153987 A CN103153987 A CN 103153987A CN 2011800471790 A CN2011800471790 A CN 2011800471790A CN 201180047179 A CN201180047179 A CN 201180047179A CN 103153987 A CN103153987 A CN 103153987A
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D·李
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S·穆加达
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Abstract

本发明涉及以下化合物(1)的新钠盐形式，及其制备方法、其药物组合物及其在治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途：

Description

固态形式的强效HCV抑制剂
技术领域
本发明涉及化合物(1)的新的固态形式，包括如本文所述的化合物(1)的钠盐的结晶形式及无定形形式，其制备方法、其药物组合物及其在治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。
背景技术
以下化合物(1)：
Figure BDA00002984231200011
其具有化学名称：(E)-3-[2-(1-{[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-环丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸，已知为HCVNS5B RNA依赖性RNA聚合酶的选择性且强效抑制剂且适用于治疗HCV感染。化合物(1)属于美国专利7,141,574及7,582,770及美国申请公布2009/0087409中公开的HCV抑制剂的范围。化合物(1)在美国专利7,582,770中具体公开为化合物#3085。化合物(1)及其药物制剂可根据上述参考文献(其全部均以全文引入本文作为参考)中所见的通用操作制备。化合物(1)的优选形式包括结晶形式，特别是如本文所述制备的结晶钠盐形式。
当根据上述参考文献中所述的通用操作合成时，化合物(1)制备为无定形固体，其为一般不太适用于全规模医药加工的形式。因此，需要制造足以使制剂能够满足严格的医药要求及规格，同时提供活性药物体内暴露充分的形式的化合物(1)。此外，需要制造化合物(1)的方法为适用于大规模制造的方法。另外，理想的是该产物应呈容易加工(例如可容易过滤及容易干燥)的形式。最终，经济上需要产物长时期稳定而无需特殊储存条件。
发明概述
我们现已首次发现化合物(1)可以其钠盐形式，以及更优选结晶钠盐形式制备。此新结晶形式具有出乎意料的优越性质，例如优越的溶出性质及独特的溶解度特征，使得其在药物制剂加工中尤其有利，如下文详述。还公开具有本身独特特征的无定形钠盐形式，使其适用于医药加工。
另一实施方案涉及药物组合物，其包含结晶或无定形化合物(1)钠盐及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
另一实施方案涉及一种治疗哺乳动物的HCV感染的方法，其包括给予该哺乳动物治疗有效量的结晶或无定形化合物(1)钠盐。
附图说明
图1为化合物(1)的结晶钠盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2显示在以下不同条件下结晶化合物(1)钠盐的XRPD衍射图案：初始(环境条件)、干燥氮气1小时、50%RH、85%RH及回到环境条件(ambientreturn)。
图3显示在以下不同条件下结晶化合物(1)钠盐的XRPD衍射图案(约18.8度至23.3度2θ)：初始(环境条件)、干燥氮气1小时、50%RH、85%RH及回到环境条件。
图4显示在以下不同条件下结晶化合物(1)钠盐的XRPD衍射图案(约18.4度至23.8度2θ)：初始(环境条件)、干燥氮气1小时及85%RH。
图5显示含有结晶化合物(1)钠盐的片剂的XRPD衍射图案。
图6为化合物(1)钠盐的代表性13C ssNMR波谱。
图7显示含有结晶化合物(1)钠盐(A型)的片剂的代表性13C ssNMR波谱(波谱(c))，以及API物质本身的比较ssNMR图(描绘为波谱(b))及配制的安慰剂片剂的比较ssNMR图(波谱(a))。
图8显示化合物(1)的结晶钠盐(A型)晶体的差示扫描量热法(DSC)热曲线，其中在密封铝盘中以10℃/分钟的加热速率进行DSC。
图9显示化合物(1)结晶钠盐(A型)晶体的热解重量分析(TGA)曲线。
图10显示含有无定形化合物(1)钠盐的热熔挤出颗粒的代表性XRPD衍射图案，与单独组分及物理混合物的XRPD图案进行比较。
图11显示含有无定形化合物(1)钠盐的热熔挤出颗粒的代表性13CssNMR波谱(波谱(c))，以及结晶活性成分(A型)的比较ssNMR图(波谱(a))，以及PVP K25的比较ssNMR图(波谱(b))。
发明详述
定义
未在本文中具体定义的术语应给予本领域技术人员根据公开内容及上下文将给予其的含义。然而，如在整个本申请中使用，除非相反指示，否则以下术语具有所示含义：
术语“约”表示在给定值或范围的5%内，且更优选在给定值或范围的1%内。例如，“约3.7%”表示3.5%至3.9%、优选3.66%至3.74%。当术语“约”与值范围相关时，例如“约X%至Y%”，术语“约”意欲修饰所述范围的下限(X)值与上限(Y)值。例如，“约20%至40%”等于“约20%至约40%”。
关于本文中所用的物质，术语“药学上可接受”表示当该物质用于药物组合物中时，属于正确医学判断范围内的物质适于与人及低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应及其类似反应，与合理益处/风险比相称，且有效用于预期用途。
化合物(1)的钠盐
化合物(1)为难溶性化合物，其在2-6.8的生理学pH值范围内溶解度小于0.2μg/mL。可能需要递送高达400毫克/剂至600毫克/剂的化合物(1)剂量，以获得体内功效充分所必需的暴露。
化合物(1)活性药物部分具有酸性与碱性官能团，其有助于盐形成。一般而言，已知将游离形式转化为盐形式有助于增溶水难溶性药物物质。经由结晶制得化合物(1)的多种药学上可接受的酸及碱盐形式，包括钠盐。已显示与游离酸形式及其它结晶盐形式相比，结晶钠盐的体外溶出特性显著改善。预期此溶出益处转化为活性药物物质的体内暴露改善。因为结晶钠盐形式提供足够固态稳定性且在毒理学上安全(其为使用高剂量化合物(例如化合物(1))所考虑的重要因素)，所以还优选结晶钠盐形式。
化合物(1)钠盐可以结晶形式或无定形形式或其混合物形式制备，其中优选结晶形式。如下文进一步描述，也可能为结晶钠盐的不同多晶型形式。
结晶钠盐形式
使用30种溶剂进行化合物(1)钠盐的多晶型筛选，在这些溶剂中24种得到分离的固体，其中19种为浆料且5种为结晶。主要多晶型形式为A型，发现其具有使其尤其适用于医药开发的优越性质。发现了其它多晶型形式，但发现它们具有使其较不优选的某些不期望的性质。因此，仅选择A型化合物(1)钠盐用于进一步开发且其为如本文所述经制备及表征的具体结晶钠盐形式。
本发明提供一种制备化合物(1)结晶钠盐的方法，其包括在产生结晶钠盐的条件下将化合物(1)自溶剂的溶液中结晶。形成结晶钠盐的精确条件可凭经验确定且其仅可能给予如下文所述已发现实际上适用的方法。
如下为已发现适于制备A型结晶钠盐的方法的一个实例：
(a)将化合物(1)与NaOH水溶液在合适的溶剂(例如THF)中在室温反应形成澄清溶液；
(b)将甲基乙基酮(MEK，2体积每克1)添加至步骤(a)中获得的混合物中，同时将混合物加热至约50-60℃的温度；
(c)任选地在约50℃将MEK溶剂合物晶种添加至步骤(b)中获得的混合物中；**
(d)在约50℃将其它MEK(4体积每克1)添加至步骤(b)或(c)中获得的混合物中；
(e)将步骤(d)中获得的混合物冷却至约25℃，使得化合物(1)钠盐A型晶体沉淀。
**上述方法步骤(c)中所用的化合物(1)钠盐(A型)MEK溶剂合物晶种可通过上述通用方法，但不使用晶种且不干燥溶剂合物来制造。
发现适于制备结晶化合物(1)钠盐及其其它特征的具体操作，以及可使用结晶钠盐制备的制剂为如本文实施例部分中所述。所制备的化合物(1)钠盐的结晶形式可按原样直接使用或使其接受合适的方法以(1)减小药物物质粒子的聚结程度和/或(2)减小药物物质初始粒子的粒度分布。所用方法可为筛分、去聚结、冲击研磨、喷射研磨或其组合。在本文实施例部分中讨论关于在各种固体剂量制剂组合物中使用结晶化合物(1)钠盐的细节。
在一个方面，本发明涉及化合物(1)结晶钠盐(A型)。由于化合物(1)结晶钠盐可以以显示优越的溶出性质及独特的溶解度特征的稳定结晶形式制备，因此已发现此化合物(1)结晶钠盐尤其适用于医药加工。
已使用X射线粉末衍射法(XRPD)、固态NMR(ssNMR)、差示扫描量热法(DSC)及热解重量分析(TGA)表征结晶钠盐。下文描述各表征方法及其结果。
X射线粉末衍射法(XRPD)
在D8Advance型Bruker AXS X射线粉末衍射仪上，使用CuKα辐射(
Figure BDA00002984231200051
)，以促聚焦模式，用石墨单色器及闪烁检测器进行X射线粉末衍射分析。通过在2°-35°2θ的范围内，以0.05°2θ的步长，4秒/步的步进时间扫描来获得图案。在环境实验室条件，25℃/25%RH下进行XRPD分析。
一般而言，化合物(1)结晶钠盐(A型)显示特征X射线粉末衍射(XRPD)图案具有在5.2、7.5、8.4、13.1、18.3、20.0、20.4、21.4、23.1及25.4度2θ(±0.2度2θ)的特征峰。
图1中显示化合物(1)结晶钠盐(A型)的XRPD图案。
在一般实施方案中，本发明涉及具有至少以下特征的化合物(1)结晶钠盐：包含当使用CuKα辐射测量时在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案。相信这两个XRPD峰足以独特地确定化合物(1)钠盐的A型形式的存在。
另一实施方案涉及具有包含当使用CuKα辐射测量时在7.5、20.0及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图案的化合物(1)结晶钠盐。
另一实施方案涉及具有包含当使用CuKα辐射测量时在7.5、13.1、18.3、20.0、20.4及21.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图案的化合物(1)结晶钠盐。
另一实施方案涉及具有包含当使用CuKα辐射测量时在5.2、7.5、8.4、13.1、18.3、20.0、20.4、21.4、23.1及25.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的XRPD图案的化合物(1)结晶钠盐。
如本文对于各种XRPD实施方案所述±0.2度2θ的误差范围适用于所有所列峰。
另一实施方案涉及显示基本上与图1中所示XRPD图案相同的XRPD图案的化合物(1)结晶钠盐。
通过在各种相对湿度条件(干燥氮气至约85%RH)下的XRPD分析结晶化合物(1)钠盐(A型)表明晶格在较高RH水平下膨胀，同时一般维持其整体结构且当暴露于环境条件时收缩。此特性为通道水合物(channel hydrate)的典型特性，由此水存在于晶格中的通道内且可容易地进入及退出该结构。因此相信结晶化合物(1)钠盐为一类通道水合物。
因为在不同相对湿度水平下图案存在微偏移，所以结晶化合物(1)钠盐的XRPD图案随其水分含量而轻微变化。例如，在低RH(约2%)至高RH(约85%)的范围内，与环境RH下的图案相比，图案偏移为约±0.2度2θ(一般而言，低RH产生正偏移，而高RH产生负偏移)。因此，相信包括“误差”范围(±0.2度2θ)的本文中定义的A型的XRPD足以涵盖在所有RH水平下结晶化合物(1)钠盐的XRPD图案。在不同RH水平下XRPD图案的偏移在整个图案中并非精确一致，其将表明晶格可能在一个维度中比另一个维度中膨胀更多。本发明意欲涵盖在所有RH水平下的结晶化合物(1)钠盐。
进行以下实验以分析在可变湿度条件下的XRPD偏移：
仪器参数：具有闪烁检测器且使用可变温度/湿度等级的呈平行束模式的Bruker D-8Advance X射线粉末衍射仪。湿度经调节及在25℃平衡，自2-35°2θ、以0.05°2θ步长、4秒/步扫描。
当湿度降低(干燥氮气冲洗)时，如与环境条件下的衍射图案相比，所得衍射图案中的线发生偏移。此观察结果与因水损失所致的晶格收缩一致。用干燥氮气在1小时后与在18小时后获得的图案一致，且在氮气冲洗后在环境条件下的衍射图案与初始衍射图案一致。
在较高湿度(50%RH及85%RH)下，所得图案中的衍射线发生偏移，与晶格膨胀一致以在晶格中容纳更多水。根据VTI测量的吸附曲线，在50%RH下的水量为1.7%，且在85%RH下的水量为4.5%。当将样本在高湿度后暴露于环境条件时，所得衍射图案又与起始物质的衍射图案一致。
图2显示在以下不同条件下化合物(1)钠盐的XRPD衍射图案：初始(环境)、干燥氮气1小时、50%RH、85%RH及回到环境条件。
图3显示在以下不同条件下化合物(1)钠盐的XRPD衍射图案(约18.8度至23.3度2θ)：初始(环境)、干燥氮气1小时、50%RH、85%RH及回到环境条件。
图4显示在以下不同条件下化合物(1)钠盐的XRPD衍射图案(约18.4度至23.8度2θ)：初始(环境条件)、干燥氮气1小时及85%RH。
根据可变湿度XRD实验及VTI数据，可将化合物(1)钠盐归类为可变(通道)水合物。
剂型的XRPD分析
为证明XRPD鉴别医药剂型中化合物(1)结晶钠盐(A型)的能力，制备且通过XRPD分析含有化合物(1)钠盐(A型)的400mg片剂。根据如下文实施例4中所述的固体口服制剂#3制备400mg片剂。将片剂稍加研磨以便XRPD分析。在D8Advance型Bruker AXS X射线粉末衍射仪上，使用CuKα辐射(
Figure BDA00002984231200071
)，以促聚焦模式，用石墨单色器及闪烁检测器进行X射线粉末衍射分析。通过在2°-35°2θ的范围内，以0.05°2θ的步长，4秒/步的步进时间扫描来获得图案。
图5中显示含有化合物(1)钠盐(A型)的片剂的代表性XRPD衍射图案。如在图5中可见，与API物质(化合物(1)钠盐)相关的上述特征峰在片剂的XRPD图案中明显可辨别，但如预期，各种API峰的反射强度存在降低，其由片剂制剂中存在赋形剂所致的稀释作用引起。然而，所有原始API峰均可辨别的事实为在配制API物质后不存在形式变化的证据。
固态NMR(ssNMR)
在Bruker Advance III NMR波谱仪(Bruker Biospin,Inc.,Billerica,MA)上在9.4T(1H=400.46MHz，13C=100.70MHz)下获得固态NMR(ssNMR)数据。将样本包装于具有
Figure BDA00002984231200072
驱动尖端(drive tip)的4mm O.D.氧化锆转子中。将Bruker型4BL CP BB WVT探针用于数据获取且样本绕魔角(54.74°)旋转。样本波谱获取使用12kHz的旋转速率。在室温及压力下将标准交叉极化脉冲序列用于质子通道上的匀变(ramped)Hartman-Hahn匹配脉冲。脉冲序列使用2毫秒接触脉冲及5秒再循环延迟。也将双脉冲相位调制(tppm；Two-pulsephase modulated)的去偶用于脉冲序列。在进行自由感应衰减的傅里叶变换之前未使用指数线加宽。使用金刚烷的二级标准来参考化学位移，其中将高磁场共振设定为29.5ppm。使用在5kHz的旋转速率下来自KBr粉末的79Br信号设定魔角。
在下表1中报导结晶化合物(1)钠盐的13C化学位移。
表1
化学位移(ppm)(±0.2ppm)
176.8
168.4
160.0
158.4
157.3
155.9
142.5
138.8
137.7
136.7
134.6
132.7
131.8
130.3
129.4
127.7
126.7
122.3
121.2
119.9
111.1
110.1
108.9
106.5
105.1
56.1
55.0
37.7
32.5
32.0
30.4
28.9
26.3
16.0
除非另外指出，否则本文报导及主张的化学位移精确至±0.2ppm内。
化合物(1)钠盐(A型)的代表性13C ssNMR波谱显示于图6中。
一个一般实施方案涉及化合物(1)结晶钠盐，其具有包含化学位移为176.8ppm及168.4ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。相信这两个NMR峰足以独特地确定化合物(1)钠盐的A型形式的存在。
另一实施方案涉及化合物(1)结晶钠盐，其具有包含化学位移为176.8ppm、168.4ppm及16.0ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
另一实施方案涉及化合物(1)结晶钠盐，其具有包含化学位移为176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9及16.0ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
另一实施方案涉及化合物(1)结晶钠盐，其具有包含化学位移为176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9、37.7及16.0ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
如本文对于各种ssNMR实施方案所述±0.2ppm的误差范围适用于所有所列峰。
另一实施方案涉及显示基本上与图6中所示的13C ssNMR波谱相同的13C ssNMR波谱的化合物(1)结晶钠盐。
当在环境实验室条件(温度17-25℃；相对湿度30-60%)下进行时，如本文所述的所有固态NMR实施方案及相应主张的实施方案均表示化合物(1)结晶钠盐的固态NMR。存在NMR波谱随湿度变化而偏移的可能性。
剂型的ssNMR分析
为证明ssNMR鉴别医药剂型中化合物(1)结晶钠盐(A型)的能力，制备且通过ssNMR分析含有化合物(1)钠盐(A型)的400mg片剂。根据如下文实施例4中所述的固体口服制剂#3制备400mg片剂。轻微研磨片剂且通过ssNMR在与上文所述相同的条件下且使用相同设备来分析粉末状样本。
图7描绘含有化合物(1)钠盐(A型)的片剂的代表性13C ssNMR衍射图案(图案(c))，以及API物质的比较ssNMR图(描绘为图案(b))及配制的安慰剂片剂的比较ssNMR图(图案(a))。如在图7中可见，与API物质(化合物(1)钠盐)相关的上述特征ssNMR峰在片剂的ssNMR图案中明显可辨别为与API物质相关。所有原始API峰均可辨别的事实为在配制API物质后不存在形式变化的证据。
其它XRPD及NMR实施方案
其它实施方案涉及具有上文公开的XRPD与ssNMR实施方案的任何组合的化合物(1)结晶钠盐。
例如，一个实施方案涉及化合物(1)结晶钠盐，其具有包含当使用CuKα辐射测量时在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案，且具有包含化学位移为176.8ppm及168.4ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
在另一实施方案中，结晶钠盐具有包含当使用CuKα辐射测量时在7.5度、20.0度及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案，且具有包含化学位移为176.8ppm、168.4ppm及16.0ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
在另一实施方案中，结晶钠盐具有包含当使用CuKα辐射测量时在7.5、13.1、18.3、20.0、20.4及21.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案，且具有包含化学位移为176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9及16.0ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
在另一实施方案中，结晶钠盐具有包含当使用CuKα辐射测量时在5.2、7.5、8.4、13.1、18.3、20.0、20.4、21.4、23.1及25.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案，且具有包含化学位移为176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9、37.7及16.0ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
其它峰组合当然可能且涵盖于本文中。
差示扫描量热法(DSC)
仪器：      TA DSC Q2000系列#2000-0794
样本制备：  密封铝盘
NB参考      9810-086N.Taylor
样本在约326℃开始熔融且峰值温度为约337℃。由于样本中的水挥发(由Karl Fischer法确定)，因此观察到宽的热事件。应指出，化合物并未纯粹熔融，且吸热由伴有分解的熔融造成。伴有分解的熔融量基于化合物本身，以及样本因素，例如粒度、形态、纯度及可能包含的溶剂(occluded solvent)。我们已见到在多晶型筛选期间所观察到的吸热偏移10至15度，但最终固体均为A型。
图8显示化合物(1)结晶钠盐(A型)晶体的差示扫描量热法(DSC)热曲线，其中在密封铝盘中以10℃/分钟的加热速率进行DSC。
热解重量分析(TGA)
仪器：    Perkin-Elmer TGA1系列#537N9120103
条件：    自室温至150℃计算重量损失
NB参考    9810-085N.Taylor
图9显示化合物(1)结晶钠盐(A型)晶体的热解重量分析(TGA)曲线。
化合物(1)钠盐的独特增溶特性
根据化合物(1)的热力学溶解度，估计化合物(1)钠盐的溶解度为0.005-0.01mg/ml。然而，化合物(1)钠盐于水中的粉末溶解实验表明可达成及维持化合物(1)钠盐于水中的数千倍过饱和现象，该现象先前未见于其它药物。表2中给出在不同浓度下化合物(1)钠盐于水中(其产生约9.3的pH)的溶解度。
表2：在不同浓度下化合物(1)钠盐于水中的溶解度
浓度[mg/ml] 溶解%
0.1 13.4
0.3 15.0
1.0 15.4
3.0 46.6
10.0 90.0
30.0 100.0
100.0 100.0
200.0 100.0
该在高药物浓度下的高溶解度的独特特性极可能归因于药物物质自胶束化(self-micellize)的趋势。估计CMC值为41.4mM(对应于28mg/mL)。在超过该CMC值的浓度下，化合物(1)钠盐完全溶解，而在≤1mg/mL的浓度下，仅15%化合物(1)钠盐溶解。另一惊人观察结果为在室温储存10个月期间，所形成的化合物(1)钠盐的高浓缩的过饱和溶液极其稳定而未观察到沉淀。
化合物(1)钠盐的此独特增溶特性及其高浓缩的溶液的稳定性为不可预先预测的惊人发现。该钠盐形式的这些独特及意料不到性质在医药加工中提供了明显益处，从而允许制造含有高含量药品的稳定剂型。
结晶钠盐的上述所得结果为意料不到的，因为一般不可能预测在化合物的游离形式与不同盐形式(甚至在已成功制备该形式后)之间溶解度的这种差异以及物理稳定性的任何趋势。
其它实施方案
另一实施方案涉及化合物(1)结晶钠盐，其中该结晶钠盐为如本文所定义的基本上纯的A型。
术语“基本上纯的”在提及化合物(1)钠盐的指定结晶形式时表示指定结晶形式含有小于20%(以重量计)残余组分，例如其它多晶型或同晶型结晶形式。化合物(1)钠盐的基本上纯的形式优选含有小于10%(以重量计)的其它多晶型或同晶型结晶形式，更优选小于5%(以重量计)其它多晶型或同晶型结晶形式，以及最优选小于1%(以重量计)其它多晶型或同晶型结晶形式。
另一实施方案因此涉及呈基本上纯的A型形式的化合物(1)结晶钠盐，即，其中至少80%、优选至少90%、更优选至少95%、更优选至少99%的该物质以A型化合物(1)结晶钠盐形式存在，如可通过任何上述XRPD或ssNMR实施方案表征。
另一实施方案涉及包含结晶化合物(1)钠盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在一个更具体的实施方案中，药物组合物中的结晶化合物(1)钠盐如由任何上述XRPD和/或ssNMR实施方案定义。在其它具体实施方案中，结晶化合物(1)钠盐为如由任何上述XRPD和/或ssNMR实施方案定义的基本上纯的A型。即，组合物中至少80%、优选至少90%、更优选至少95%、更优选至少99%化合物(1)钠盐以A型结晶形式存在，如通过任何上述XRPD和/或ssNMR实施方案表征。
本文所述的XRPD和/或ssNMR表征方法可用于定量材料中存在的化合物(1)的优选结晶钠盐形式的相对量。
药物组合物及方法
鉴于化合物(1)针对HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶已证明的抑制活性，化合物(1)的钠盐形式(包括本文所述的结晶形式与无定形形式)适用作抗HCV剂。此形式因此适用于治疗哺乳动物的HCV感染且可用于制备在患者中治疗HCV感染或缓解其一种或多种症状的药物组合物。另外，化合物(1)的钠盐形式已在人临床试验中显示在治疗HCV感染患者中的效用。具体患者的合适剂量及方案可通过本领域已知的方法及通过参考美国专利7,141,574及7,582,770及美国申请公布2009/0087409中的公开内容来确定。一般而言，给予治疗有效量用于治疗哺乳动物的HCV感染。在一个实施方案中，给予每个成人每日约1200mg至1800mg，分单次或多次剂量。
任何具体患者的具体最佳剂量及治疗方案当然将取决于多种因素，包括年龄、体重、基本健康状态、性别、膳食、给药时间、排泄速率、药物组合、感染严重程度及过程、患者的感染处置及主治医师的判断。一般而言，最需要以基本得到抗病毒有效结果而未引起任何不良或有害副作用的浓度水平给药化合物。
所选剂量浓度的化合物(1)的钠盐形式通常经药物组合物给予患者。参见例如美国专利7,141,574及7,582,770，以及美国申请公布2009/0087409中关于可用于本发明的各种类型组合物的描述。可口服、肠胃外、局部或经由植入式贮器给药药物组合物。如本文中所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内及病灶内注射或输注技术。优选口服给药。
本发明的药物组合物可含有任何常规的无毒性药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。在一些情况下，制剂的pH值可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂来调节，以增强所配制化合物或其递送形式的稳定性。
药物组合物也可呈口服药物组合物的形式，其包含化合物(1)的结晶或无定形钠盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。口服药物组合物可以包括(但不限于)以下的任何口服可接受的剂型来口服给药：片剂、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊，包括液体填充胶囊)及水性悬浮液及溶液。在供口服使用的片剂或挤出片剂的情况下，常用载体包括乳糖、甘露糖醇、糖及玉米淀粉。通常也添加例如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式口服给予，适用稀释剂包括乳糖、甘露糖醇、糖、微晶纤维素及纤维素衍生物及干燥玉米淀粉。可使用的软明胶胶囊的实例包括EP649651B1及美国专利5,985,321中所公开的软明胶胶囊。当口服给药水性悬浮液时，使活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。必要时可添加一些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。上述制剂及组合物的其它合适的媒剂或载体可见于标准医药教科书，例如于“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第19版，Mack Publishing Company,Easton,Penn.,1995中。
当然，当在液体媒剂中配制结晶钠盐，例如配制为液体溶液或悬浮液以便口服给药或注射，包括例如配制于液体填充胶囊中时，钠盐失去其结晶性质。然而，最终的基于液体的药物组合物含有化合物(1)的新钠盐且因此将其视作本发明所涵盖的单独实施方案。只有发现一种制备稳定结晶形式钠盐的方法，本发明的发明人才可使用钠盐形式进行有效医药加工及药物制剂制造。因此，将含有通过此发现可实现的钠盐形式的最终药物制剂视作本发明的另一方面及实施方案。
描述制备化合物(1)钠盐的各种类型固体口服剂量制剂的具体实施例如下文所述。
为了较充分地了解本发明，阐述以下实施例。这些实施例用于说明本发明的实施例的目的，且不应将其视为以任何方式限制本发明的范围。下文实施例中所用的反应物可如本文所述来获得，或若本文未描述，则其本身为市售或可自市售材料通过本领域已知的方法制备。
除非另有规定，否则溶剂、温度、压力及其它反应条件可容易地由本领域技术人员选择。反应进展通常可通过高效液相色谱(HPLC)监测，必要时，中间体及产物可通过硅胶色谱和/或重结晶来纯化。
实施例
实施例1：化合物(1)钠盐的制备
步骤1.3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯的合成
因为溴化产物不稳定，所以需要经由简单及高产率操作将3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯转化为更稳定的3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯。用化学计量的固体异丙醇锂时该转化进行地最好。使用0.1当量异丙醇锂导致反应时间较长及因此产生较多水解副产物，而异丙醇锂的THF溶液导致分离麻烦且需要蒸馏THF。
操作：
在65±5℃搅拌3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(50.0g，0.194mol)与异丙醇锂(16.2g，95%，0.233mol)在2-丙醇中的混合物持续至少30分钟以便完成酯交换反应。将批料冷却至40±5℃且以将批料温度维持在40±5℃的速率添加水(600g)。添加之后，经2±0.5小时将混合物冷却至20-25℃且保持在20-25℃至少1小时。过滤该批料且用28重量%2-丙醇的水溶液(186g)和水(500g)冲洗。在真空下(≤200托)在40-45℃干燥湿滤饼直至水含量≤0.5%，得到呈99.2A%(240nm)的3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯(52.7g，95%产率)。
起始物质3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯可如美国专利7,141,574的实施例12中及美国专利7,642,352的实施例12中所述来制备，这两篇专利均引入本文作为参考。
步骤2.2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯的合成
Figure BDA00002984231200151
确定此方法为经过使用溴将相应3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯溴化来合成2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯的最佳条件。极重要的是控制反应温度和用硫代硫酸钠水溶液与4-甲基吗啉的混合物淬灭反应混合物，以将二溴-和2-吲哚酮杂质的形成最小化。用NaOH的异丙醇溶液进一步中和粗产物极大地提高了分离产物的稳定性。
操作：
将3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯(50.0g，0.175mol)与乙腈(393g)的混合物冷却至-6±3℃。添加溴(33.6g，0.210mol)，同时将批料维持在-6±3℃。在-6±3℃搅拌所得浆料持续至少30分钟。当HPLC显示≥94%转化率(HPLC样本必须立即用4-甲基吗啉/硫代硫酸钠水溶液淬灭)时，用硫代硫酸钠溶液(15.3g)和28.4g4-甲基吗啉的水溶液(440g)淬灭混合物，同时将温度维持在-5±5℃。在将其在0±5℃搅拌至少2小时之后，过滤批料且依次用85重量%甲醇/水溶液(415g)、水(500g)冲洗，且干燥至水含量≤30%。将湿滤饼悬浮于2-丙醇(675g)中，且加热至75±5℃。依次用1.0M氢氧化钠水溶液(9.1g)和135.0g水以将批料维持在75±5℃的速率处理所得混浊溶液。在75±5℃搅拌悬浮液至少30分钟，经30-40分钟冷却至15±2℃，且保持在15±2℃至少1小时。过滤批料，用75重量%2-丙醇/水溶液(161g)冲洗，且在真空下(≤200托)在50-60℃干燥直至水含量≤0.4%，得到呈固体状的2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯(55.6g，87%产率)，呈99.5A%(240nm)和97.9重量%。
替代操作：
将3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯(84g，0.294mol)与乙酸异丙酯(1074g)的混合物冷却至-10-0℃之间。添加溴(50g，0.312mol)，同时将批料维持在-10-0℃。在同一温度下再搅拌所得浆料30分钟且用预冷却的五水合硫代硫酸钠(13g)和三乙胺(64.5g)在水(240g)中的溶液淬灭，同时将温度维持在0-10℃。将混合物加热至40-50℃且向其加入甲醇(664g)。将其在同一温度下搅拌至少0.5小时后，将批料冷却至0-10℃且再搅拌1小时。过滤沉淀物，用56重量%甲醇/水溶液(322g)冲洗，且在真空下(≤200托)在50-60℃干燥直至水含量≤0.4%，得到呈米色固体状的2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯(90-95g，80-85%产率)。
步骤3a、3b.通过一锅式Pd催化的硼基化-铃木偶合反应(one-potPd-catalyzed borylation-Suzuki coupling reaction)制备化合物I
在23±10℃在氮气或氩气下向含有20.04g2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯、1.06g Pd(TFP)2Cl2(3mol%)和0.76g三(2-呋喃基)膦(6mol%)的洁净且干燥的反应器中加入8.35g三乙胺(1.5当量)、39.38g CH3CN且开始搅动10分钟。将9.24g4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷加入反应器中。将混合物加热至回流(约81-83℃)且搅拌6小时直至反应完成。将批料冷却至30±5℃且用0.99g水在7.86g CH3CN中的混合物淬灭。随后在氩气或氮气下加入17.24g5-溴-2-碘嘧啶和166.7g脱气的磷酸钾水溶液(自46.70g K3PO4和120g H2O预制备)。将内容物加热至回流(约76-77℃)持续2小时直至反应完成。在70℃将4.5g1-甲基咪唑加入反应器中。经0.5小时将批料冷却至20±3℃且保持在20±3℃至少1小时。通过过滤收集固体。首先用62.8g2-丙醇，接着用200g H2O冲洗湿滤饼。在真空下在低于50℃的温度下干燥固体。
向干燥且洁净的反应器中加入经干燥的I、10重量%Norit SX Ultra和5体积THF。在60±5℃加热内容物至少1小时。在将内容物冷却至35±5℃之后，滤出碳且用3体积THF冲洗。将滤液加入含有1-甲基咪唑(相对于I为10重量%)的洁净反应器中。在通过蒸馏移除5体积THF后，接着将内容物冷却至31±2℃。在将搅动速率调节至120rpm以上之后，于至少40分钟的时间内加入2.5体积水，同时维持内容物温度在31±2℃。在31±2℃再搅动内容物20分钟之后，于至少30分钟的时间内在31±2℃将9.5体积水加入反应器中。接着将批料冷却至约25±3℃且再搅拌30分钟。收集固体且用3体积水冲洗。在真空下在低于50℃的温度下干燥湿产物I(19.5g，95重量%，76%产率)。
替代操作：
在25℃在氮气或氩气下向含有40g2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸异丙酯(0.110mol)、0.74g Pd(OAc)2(3.30mmol，3mol%当量)和3.2g三(2-呋喃基)膦(13.78mmol，12.5mol%当量)的洁净且干燥的反应器中加入16.8g三乙胺(1.5当量)、100mL乙腈。于30分钟内将20.8g4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷加入反应器中。将混合物加热至回流(约81-83℃)且搅拌5小时以上直至反应完成。将批料冷却至20℃且用2.7g水在50mL CH3CN中的混合物淬灭。将批料升温至30℃，搅拌1小时且转移至含有34.4g5-溴-2-碘嘧啶在100mL乙腈中的溶液的第二反应器中。用90mL乙腈冲洗反应器。在氩气或氮气下向第二反应器中加入经脱气的磷酸钾水溶液(自93.2gK3PO4和100g H2O预制备)。将内容物加热至回流(约80℃)持续3小时以上直至反应完成。在70℃将9.2g1-甲基咪唑加入反应器中且搅拌混合物至少10分钟。在相分离后移除水相。在70℃加入257g异丙醇。将批料缓慢冷却至0℃且保持至少1小时。通过过滤收集固体。用2-丙醇(2×164g)冲洗湿滤饼两次且在真空下在低于50℃的温度下干燥，得到呈黄色至褐色固体状的I(26g，75%产率)。
步骤4.将I水解为II
Figure BDA00002984231200181
在氮气下将I(20g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(113g)加入洁净反应器中。在搅动下将批料加热至50-53℃之后，将预混的NaOH水溶液(5.4g50%NaOH水溶液与14.3g水)加入反应器中。在50-53℃搅拌所得混合物持续约10小时直至反应完成。在45±5℃经0.5小时添加预混的HOAc水溶液(60g水与9.0g HOAc)以达到pH5.5-7.5。将批料冷却至20±5℃，接着保持至少1.0小时。收集固体产物且用80g NMP/水(1∶3体积比)冲洗，接着用60g水冲洗。在真空下在低于50℃的温度下干燥产物，得到呈浅黄色粉末状的II(19-20g，纯度>99.0A%和88.4重量%，含有5.4重量%NMP)。产率为约93-98%。
注意：用于水解I的原始操作用于MeOH/THF中的NaOH水溶液(2.5当量)在60℃进行。尽管其已以数百克的规模应用于制备II，但此方法的一个缺点在于在水解期间形成5-MeO嘧啶(约0.4A%)，其在后续步骤中极难除去。另外，在结晶期间必须进行谨慎控制。另外，在用HOAc酸化期间可形成稠浆料。使用NMP作为溶剂可克服所有上述问题且得到具有所需纯度的产物。
替代方法
在室温向反应器中加入I(71g)、异丙醇(332g)、NaOH水溶液(22g，45重量%)和水(140g)。将混合物加热至回流(80℃)且搅拌至少3小时直至反应完成。将批料冷却至70℃且加入炭(3.7g)在异丙醇(31g)中的悬浮液。在同一温度下搅拌混合物10分钟以上且过滤。用异丙醇(154g)冲洗残余物。在70-80℃将水(40g)加入滤液中，接着缓慢添加36%HCl溶液(20g)以达到pH值5-6。在70℃搅拌批料30分钟以上，接着经1小时冷却至20℃且保持至少1.0小时。收集固体产物且用407g异丙醇/水(229g IPA，178g H2O)冲洗。在真空下在80℃干燥产物5小时以上，得到呈白色粉末状的II(61g，95%产率)。
对下文步骤5至8的注解：
开发出简明且可规模化的制备苯并咪唑中间体V的4步法。第一步为以2,4-二氯硝基苯为起始物，使用甲胺的DMSO水溶液在65℃制备4-氯-2-(甲基)-氨基硝基苯。接着，发现在110℃在Pd(OAc)2、iPr2NEt、LiCl和DMAc存在下与丙烯酸正丁酯进行无配体赫克反应(ligandless Heckreaction)。
步骤5：(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺的SNAr反应
向(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺(40g，208.3mmol，1当量)在DMSO(160mL)中的溶液中添加40%MeNH2的水溶液(100mL，1145.6mmol，5.5当量)，同时缓慢保持温度低于35℃。在室温搅拌反应液直至起始物质完全消耗(>10小时)。将水(400mL)添加至所得橙色浆料中且在室温再搅拌2小时。过滤固体，用水(200mL)冲洗且在40℃减压干燥。分离出呈固体状的(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺(36.2g，93%产率，94A%纯度)。
步骤6：(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺的赫克反应
Figure BDA00002984231200202
在氮气下向4-氯-2-甲氨基硝基苯(50.0g，268.0mmol，1.0当量)、Pd(OAc)2(0.30g，1.3mmol，0.005当量)和LiCl(11.4g，268.0mmol，1.0当量)在DMAc(250mL)中的混合物中依次添加iPr2Net(56mL，321.5mmol，1.2当量)、丙烯酸正丁酯(40mL，281.4mmol，1.05当量)。在110℃搅拌反应混合物12小时，接着冷却至50℃。添加1-甲基咪唑(10.6mL，134.0mmol，0.5当量)且搅拌混合物30分钟，随后过滤和添加水(250mL)。经1小时将所得混合物冷却至室温。过滤所得固体且用水洗涤并干燥，得到3-甲氨基-4-硝基肉桂酸正丁酯(71.8g，96%，99.2A%纯度)。
步骤7：(3-甲氨基-4-硝基)-肉桂酸正丁酯的还原
Figure BDA00002984231200211
向反应器中加入3-甲氨基-4-硝基肉桂酸正丁酯(70.0g，mmol，1.0当量)、阮内镍(4.9g，约20重量%H2O)、炭“Norit SX Ultra”(3.5g)、甲苯(476mL)和MeOH(224mL)。向反应器中加入氢气(4巴)且在20-25℃搅拌混合物约2小时直至反应完成。过滤反应混合物且用甲苯(70mL)冲洗滤渣。向经合并的滤液中添加“Norit SX Ultra”炭(3.5g)。在50℃搅拌混合物1.0小时且过滤。在减压下浓缩滤液以移除溶剂至50%原始体积。将剩余内容物加热至70℃且在同一温度下缓慢加入甲基环己烷(335mL)。将混合物冷却至约30-40℃且用III晶种接种，接着将悬浮液缓慢冷却至约-10℃。过滤固体且用甲基环己烷分三份(3×46mL)冲洗。在真空中在40℃干燥湿滤饼，得到III(53.3g，215mmol，86%)。
步骤8：苯并咪唑V的制备
Figure BDA00002984231200212
向反应器-1中加入III(35g，140.95mmol)在甲苯(140g)中的溶液。将混合物加热至50℃，获得澄清溶液。在0-10℃向第二反应器中加入IV(36.4g，169.10mmol)和甲苯(300g)，接着添加二环己基碳二亚胺溶液(11.6g，在50%甲苯中，28.11mmol)。在同一温度下搅拌混合物15分钟，接着与反应器-1的内容物和二环己基碳二亚胺溶液(52.4g，在50%甲苯中，126.98mmol)在1小时内并行加入，同时维持批料温度在0-10℃。在同一温度下搅动混合物3小时，且升温至25℃再持续1小时。一旦III耗尽，即在减压下在70-80℃蒸馏出甲苯(约300mL)。添加正丁醇(200g)，接着添加3M HCl的正丁醇溶液(188g)，同时维持温度在70-80℃(气体逸出，产物沉淀)。在70-80℃搅拌30分钟以上之后，经1小时将混合物冷却至20-30℃。过滤沉淀物且用丙酮(172g)和甲苯(88g)洗涤。在真空中在约60℃干燥湿滤饼，得到呈灰白色固体状的V甲苯溶剂合物(60-72g，85-95%产率)。化合物V可直接用于下一步骤或在下一步骤之前经碱化以获得用于下一步骤的游离碱化合物VI。
步骤9.(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-羟基-1H-吲哚-6-甲酰氨基)环丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII的合成
Figure BDA00002984231200221
注意：
酸转化为酰氯使用廉价的亚硫酰氯在催化量的NMP或DMF存在下完成。开发了有效的结晶以便以高产率和高纯度分离所需产物。
操作(使用游离碱VI)：
向2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸II(参见步骤4)(33.36g，90.0重量%，含有约0.2当量来自先前步骤的NMP，75.00mmol)在THF(133.4g)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(10.71g)。在25±5℃搅拌混合物至少1小时。在如通过HPLC测定转化完成(转化为二乙胺的衍生物)之后，将混合物冷却至10±5℃且在低于25℃添加N,N-二异丙基乙胺(378.77g，300mmol)。以维持内容物温度≤25℃的速率添加(E)-3-(2-(1-氨基环丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VI(25.86g，97.8重量%，77.25mmol)溶解于THF(106.7g)中的溶液。在25±5℃搅拌混合物至少30分钟以便完成酰胺形成。在常压下蒸馏混合物以移除约197mL(171.5g)挥发物(注意：蒸馏也可在减压下进行)。将批料调节至40±5℃，且添加MeOH(118.6g)。添加水(15.0g)且在40±5℃搅拌混合物直至出现结晶(通常在30分钟内)，且再保持1小时。在40±5℃经1小时加入水(90g)，且在0.5小时内将批料冷却至25±5℃，且保持至少1小时。过滤固体，用MeOH(39.5g)、水(100g)的混合物冲洗，且在真空下(≤200托)在50±5℃干燥，得到HPLC纯度为98.0A%(240nm)和99.0重量%的(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰氨基)环丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII(51.82g，96.6%产率)。
替代操作(使用来自步骤8的化合物V)
向反应器1中加入2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸II(33.6g)、甲苯(214g)和N-甲基吡咯烷酮(1.37g)。将混合物加热至40℃，接着添加亚硫酰氯(13g)在甲苯(17g)中的溶液。在40℃搅拌混合物至少0.5小时且冷却至30℃。在25℃向第二反应器中加入化合物V(来自步骤8的双盐酸盐甲苯溶剂合物)(39.4g)、甲苯(206g)和N,N-二异丙基乙胺(70.8g)。在30℃将反应器1的内容物转移至反应器2中且用甲苯(50g)冲洗。在30℃再搅拌混合物0.5小时，接着加入异丙醇(84g)和水(108g)，同时维持温度在25℃。搅拌10分钟之后，在相分层(phase cutting)之后移除水相。向有机相中加入异丙醇(43g)、水(54g)且搅拌10分钟。在相分层之后移除水相。在减压下蒸馏混合物以移除约250mL挥发物，接着添加甲基叔丁基醚(MTBE，238g)。在65℃搅拌批料1小时以上，接着经1小时冷却至20℃且在同一温度下再保持1小时。过滤固体，用MTBE(95g)冲洗，且在真空中在80℃干燥，得到呈米色固体状的(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰氨基)环丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII(50g，90%产率)。
步骤10.(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰氨基)环丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸(化合物(1))的合成
Figure BDA00002984231200241
注意：
在此方法中，在THF/MeOH与NaOH水溶液的混合物中进行(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰氨基)环丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯的水解。控制的用乙酸酸化相应钠盐为极关键的，以便以高产率和高纯度获得容易过滤的结晶产物。
操作：
向(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰氨基)环丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII(489.0g，91.9重量%，633.3mmol)在THF(1298g)和MeOH(387g)中的悬浮液中添加50%NaOH(82.7g，949.9mmol)，接着用水(978g)冲洗。在65-68℃之间搅拌混合物约1小时以便完全水解。将所得溶液冷却至35℃，且经由在线滤器(in-linefilter)(0.5微米)过滤，且用水(978g)与MeOH(387g)的预混溶液冲洗。将溶液加热至60±4℃，且经1小时添加乙酸(41.4g，689mmol)，同时充分搅动混合物。在60±4℃搅拌所得悬浮液0.5小时。在0.5小时内加入另一份乙酸(41.4g，689mmol)，且在60±4℃再搅拌批料0.5小时。经1小时将批料冷却至26±4℃且保持1小时。过滤批料，用水(1956g)与MeOH(773.6g)的预混溶液冲洗，在真空下在50℃干燥，得到(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰氨基)环丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸(1)(419.0g，95%产率)，根据HPLC，其≥99.0A%(240nm)和94.1重量%。
步骤11.化合物(1)钠盐(A型)的形成
Figure BDA00002984231200251
向反应器中加入化合物(1)(150g，229.5mmol)、THF(492mL)、H2O(51mL)和45%NaOH水溶液(20.4g，229.5mmol)。在约25℃搅拌混合物>1小时以形成澄清溶液(pH=9-11)。向溶液中加入炭(1.5g)与H2O(27mL)的悬浮液。在约35℃搅拌混合物>30分钟且过滤。用THF(108mL)和H2O(21mL)冲洗过滤器。将滤液加热至50℃且添加甲基乙基酮(MEK)(300mL)。用化合物(1)钠盐MEK溶剂合物(A型)晶种(0.5g)接种混合物且在50℃再搅拌1小时。向混合物中再加入MEK(600mL)。在50℃再搅拌所得混合物1小时，接着冷却至25℃。过滤沉淀物且用MEK冲洗两次(2×300mL)。在真空中在80℃干燥湿滤饼，得到化合物(1)钠盐(A型)(145.6g，94%)。
上述方法步骤中所用的化合物(1)钠盐(A型)MEK溶剂合物晶种可通过上述方法但未使用晶种且未干燥溶剂合物来制造。
关于结晶步骤11的注解
制造较高堆密度材料的方法优化
实验室实验的观察结果显示种晶温度应自60℃降至50℃以防止晶种溶解。发现THF/MEK/H2O系统中的结晶动力学较缓慢，且当在接种后反溶剂MEK添加过快时可观察到油/乳液。因此进行实验以优化MEK添加时间及陈化时间以将油化最小化。此改良的方法一致地得到聚结/聚集的粒状晶体，其产生所需的高堆密度。
反溶剂添加及陈化时间的优化
设计实验以优化在50℃添加MEK反溶剂后的陈化时间。数据表明所有固体均在陈化3小时内自溶液中结晶出。在陈化之后，使浆料历经2小时线性冷却至20℃。延长的陈化时间不会显著改善母液中损失的产率。结晶得到92.4%产率。
在完成MEK添加之后立即观察到乳状油性溶液以及大量晶体。油性溶液在一小时内消散。另一实验确定较慢的MEK添加速率可避免形成油状物。
湿滤饼的XRPD图案证实MEK溶剂合相。
进行另一实验以使该方法适应当前结晶系统中观察到的缓慢结晶动力学。在接种之后包括1/2小时陈化时间，且在50℃的MEK反溶剂添加时间自2小时增加至4小时。
发现所有固体均已在陈化2小时内自溶液中结晶出。在陈化之后，使浆料历经2小时线性冷却至20℃且保持过夜。此不会显著改善母液损失。
总而言之，发现在MEK添加结束时浆料得到无油相的澄清母液；而先前在2小时的MEK添加中，观察到乳状油性母液。建议4小时的反溶剂添加以防止油化。
干燥时间研究
进行研究以测定在80℃满足ICH对MEK和THF的残余溶剂的限度所需的干燥时间。结果显示需要干燥最少5小时才满足关于THF的ICH限度。
水含量对产率及结晶的影响
评估水含量对结晶的影响。水含量自现有操作中指定的5.6%(w/w)含量变化。结晶中使用50%以上及50%以下的水进行研究。数据表明5.6%水含量接近对于良好产率及可操作性的最佳值。
结晶钠盐的药物制剂
一类增溶剂赋形剂，碱性试剂通过提高微环境pH值及因此提高药物的局部溶解度(对于含有酸部分的药物)来起作用。另一类增溶剂赋形剂，表面活性剂也通过提高药物的局部溶解度来起作用。已发现化合物(1)结晶钠盐形式的体外溶出特性可通过掺入增溶剂，例如表面活性剂、碱性试剂或聚合物或其组合来显著增强。也已发现，如由体外测试显示，当多种增溶剂(例如碱性试剂及表面活性剂)与化合物(1)结晶钠盐组合使用时，药物溶解度得到了出乎意料地增强。例如，当表面活性剂(例如月桂基硫酸钠或维生素ETPGS)与碱性试剂(例如L-精氨酸、葡甲胺或L-赖氨酸)组合使用时，获得溶出增强。与使用化合物(1)结晶钠盐：碱性试剂的2:1研磨物理混合物或化合物(1)结晶钠盐：表面活性剂的2:1研磨物理混合物时相比，当使用化合物(1)结晶钠盐：碱性试剂：表面活性剂的2:1:1或10:2:1w/w研磨物理混合物时，置于胶囊中的化合物(1)结晶钠盐形式以及碱性试剂及表面活性剂的研磨混合物于500mL pH6.8缓冲液中的粉末溶出表明，观察到溶出增强(表2)。例如，当存在化合物(1)结晶钠盐时获得仅1%药物释放。在仅100mg精氨酸的存在下在60分钟时药物释放%为54%，且在仅月桂基硫酸钠的存在下为59%(表2)。然而，在100mg精氨酸以及100mg月桂基硫酸钠的存在下，在60分钟时药物释放%增至93%(表3)，表明当组合使用表面活性剂与碱性试剂时溶出得到增强。令人惊讶的是，如与具有100mg碱性试剂或表面活性剂的2:1研磨物理混合物相比，在仅40mg碱性试剂及20mg表面活性剂(碱性试剂+表面活性剂总共60mg)存在下也观察到溶出增强(参见表3)。
在如下所述的固体口服片剂制剂开发中已应用此溶出增强概念。
表2：二元研磨混合物中化合物(1)钠盐的溶出(胶囊中的200mg药物及赋形剂于500mL pH6.8缓冲液中)
Figure BDA00002984231200271
注意：报导的是平均值。
*括弧中的数字表示释放%的范围。
表3：三元研磨混合物中化合物(1)钠盐的溶出(胶囊中的200mg药物及赋形剂在500mL pH6.8缓冲液中)
Figure BDA00002984231200281
基于药物物质的物理化学特征及当组合使用表面活性剂与碱性试剂时获得的溶解度增强，药品开发的范围为配制一种固体剂型，其利用组合使用碱性试剂与表面活性剂达成溶解度增强且在与水性介质接触后快速溶解。此制剂包含一种或多种碱性试剂及一种或多种表面活性剂，其组合可增强药物溶出以及在稀释于模拟肠液中后将药物物质维持在溶解状态。可视需要添加其它片剂制剂组分，例如粘合剂(其也可增强溶出)、填充剂、助流剂及润滑剂(以有助于压片过程)，以及崩解剂(以有助于片剂在水性介质中接触后崩解)。
因此，本发明的另一实施方案涉及固体药物组合物，例如片剂，其包含：
(a)化合物(1)结晶钠盐；
(b)至少一种表面活性剂；
(c)至少一种碱性试剂；
(d)以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂；填充剂；助流剂；以及润滑剂。
可存在于剂型中的化合物(1)结晶钠盐的活性成分的量可广泛变化或视预定给药途径、所用具体活性成分的有效性、丙型肝炎病毒感染的严重程度及所需浓度而加以调节。在一个具体实施方案中，存在于基于片剂的制剂组合物中的化合物(1)结晶钠盐的量为约1重量%至90重量%、优选约5重量%至50重量%、更优选约10重量%至40重量%。
适用于本发明情形的药学上可接受的表面活性剂包括(但不限于)月桂基硫酸钠(SDS)、维生素E TPGS、
Figure BDA00002984231200291
或其组合。优选表面活性剂为月桂基硫酸钠。表面活性剂占总组合物的0重量%至50重量%，优选量为总组合物的1-10重量%且更优选为总组合物的约2重量%至8重量%。
适用于本发明情形的药学上可接受的碱性试剂包括(但不限于)L-精氨酸、葡甲胺、L-赖氨酸、氨丁三醇(Tris)或其组合。优选碱性试剂为L-精氨酸。碱性试剂占总组合物的0重量%至40重量%，优选量为总组合物的2-20重量%且更优选为总组合物的约4重量%至16重量%。
本发明的组合物任选包括其它赋形剂，例如片剂粘合剂(例如水可混溶性聚合物，例如聚乙二醇(不同分子量)及聚乙烯吡咯烷酮；以及水不溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮与聚乙酸乙烯酯的共聚物等)、片剂填充剂(例如微晶纤维素)、药学上可接受的糖(例如单水合乳糖、甘露糖醇、异麦芽糖(isomalt)、山梨糖醇等)、助流剂(例如滑石、胶体二氧化硅等)、润滑剂(例如硬脂酸镁等)。在此组合物中，例如聚乙二醇(不同分子量)的片剂粘合剂也充当制剂中的增溶剂且组合物优选可含有此粘合剂/增溶剂。一般医药技术人员将知晓如何选择片剂制剂的可接受的粘合剂、填充剂、助流剂及润滑剂。
另外，若呈片剂形式，则可使用通常已知及市售的膜包衣材料将片剂膜包衣以形成为膜包衣的片剂产品。可使用的成膜聚合物的实例包括聚乙酸乙烯酯及羟丙基甲基纤维素。这些聚合物存在于市售膜包衣系统中，例如Colorcon的
Figure BDA00002984231200292
I及
Figure BDA00002984231200293
II系统。
其它优选的制剂实施方案包括：
固体药物组合物，例如片剂，其包含：
(a)约5重量%至60重量%化合物(1)结晶钠盐；
(b)约1重量%至10重量%表面活性剂；
(c)约2重量%至20重量%碱性试剂；
(d)0重量%至约40重量%粘合剂；
以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
固体药物组合物，例如片剂，其包含：
(a)约10重量%至50重量%化合物(1)结晶钠盐；
(b)约2重量%至8重量%表面活性剂；
(c)约4重量%至16重量%碱性试剂；
(d)约1重量%至25重量%粘合剂；
以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
固体药物组合物，例如片剂，其包含：
(a)约20重量%至50重量%化合物(1)结晶钠盐；
(b)约2重量%至6重量%表面活性剂；
(c)约4重量%至12重量%碱性试剂；
(d)约5重量%至20重量%粘合剂；
以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
含有化合物(1)的药物制剂的实施例包括下述片剂制剂。
实施例2：固体口服制剂#1
固体口服制剂的组成：
专论(Monograph) 功能 %w/w
化合物(1)钠盐 活性物质 34.45
葡甲胺 USP/Ph.Eur. 碱性试剂 7.00
月桂基硫酸钠 NF/Ph.Eur. 表面活性剂 3.50
聚乙二醇6000 NF/Ph.Eur. 增溶剂/粘合剂 10.33
甘露糖醇 USP/Ph.Eur. 填充剂 43.72
胶体二氧化硅 NF/Ph.Eur. 助流剂 0.75
硬脂酸镁 NF/Ph.Eur. 润滑剂 0.75
根据上述通用制剂#1制备两种具体固体口服药品制剂，即50mg产品及200mg产品。
Figure BDA00002984231200301
1.206.7mg及51.7mg化合物(1)钠盐分别等于200mg及50mg活性部分，化合物(1)(游离酸)。
2.将纯净水用作成粒剂；其不出现在最终产品中。
3.植物来源。
实施例3：固体口服制剂#2
固体口服制剂的组成：
专论 功能 %w/w
化合物(1)钠盐 活性物质 40.00
精氨酸 USP/Ph.Eur. 碱性试剂 8.00
月桂基硫酸钠 NF/Ph.Eur. 表面活性剂 4.00
聚乙二醇8000 NF/Ph.Eur. 增溶剂/粘合剂 12.00
甘露糖醇 USP/Ph.Eur. 填充剂 35.00
胶体二氧化硅 NF/Ph.Eur. 助流剂 0.50
硬脂酸镁 NF/Ph.Eur. 润滑剂 0.50
根据上述通用制剂#2制备两种具体固体口服药品制剂，即200mg产品及400mg产品。
Figure BDA00002984231200311
1.206.7mg及413.4mg化合物(1)钠盐分别等于200mg及400mg活性部分，化合物(1)(游离酸)。
2.将纯净水用作成粒剂；其不出现在最终产品中。
3.植物来源。
实施例4：固体口服制剂#3
固体口服制剂的组成：
专论 功能 %w/w
化合物(1)钠盐 活性物质 40.00
精氨酸 USP/Ph.Eur. 碱性试剂 8.00
月桂基硫酸钠 NF/Ph.Eur. 表面活性剂 4.00
聚乙二醇8000 NF/Ph.Eur. 增溶剂/粘合剂 12.00
甘露糖醇 USP/Ph.Eur. 填充剂 15.00
异麦芽糖 NF/Ph.Eur. 填充剂 20.00
胶体二氧化硅 NF/Ph.Eur. 助流剂 0.50
硬脂酸镁 NF/Ph.Eur. 润滑剂 0.50
根据上述通用制剂#3制备三种具体固体口服药品制剂，即200mg产品、300mg产品及400mg产品。
Figure BDA00002984231200321
1.206.7mg、310.1mg及413.4mg化合物(1)钠盐分别等于200mg、300mg及400mg活性部分，化合物(1)(游离酸)。
2.将纯净水用作成粒剂；其不出现在最终产品中。
3.植物来源。
制备制剂1-3
将药物物质以及粒内赋形剂(intragranular excipient)(包括碱性试剂、表面活性剂、增溶剂/粘合剂、填充剂)以干燥状态混合于高剪切制粒机中，随后添加水。必要时可筛分药物物质及赋形剂，随后研磨，以移除较大聚结物。在完全混合之后，在高剪切制粒机中使用纯净水作为成粒剂使混合物成粒直至达成适合终点。移除湿颗粒且在合适的干燥温度下、在盘式干燥器或流化床干燥器中干燥。通过穿过高速研磨机(例如Comill)来研磨干燥颗粒。接着将经研磨的颗粒与粒外赋形剂(extragranular excipient)(包括填充剂(对于制剂3)、助流剂及润滑剂)混合，接着在压片机中制压片。
实施例5：固体口服制剂#4及#5(流化床制粒)
已使用流化床制粒法代替高剪切制粒来制备其它制剂。尽管这些制剂极类似于使用高剪切制粒制备的制剂，但与高剪切制粒相比，此流化床制粒法显著减少制造时间且可实现容易得多及挑战性较小的工艺放大。与使用高剪切制粒制造的制剂相比，这些制剂也显示压片性质显著改良(在压片操作期间在显著减小的压缩力下达成目标片剂硬度)的优势。
固体口服制剂#4及#5的组成如下表中所述：
制剂#→ #4 #5
专论 功能 %w/w %w/w
化合物(1)钠盐 活性物质 40.00 40.00
精氨酸 USP/Ph.Eur. 碱性试剂 8.00 8.00
月桂基硫酸钠 NF/Ph.Eur. 表面活性剂 4.00 4.00
聚乙二醇8000 NF/Ph.Eur. 增溶剂/粘合剂 12.00 12.00
甘露糖醇 USP/Ph.Eur. 填充剂 15.00 34.50
异麦芽糖 NF/Ph.Eur. 填充剂 19.50 --
胶体二氧化硅 NF/Ph.Eur. 助流剂 0.50 0.50
硬脂酸镁 NF/Ph.Eur. 润滑剂 1.00 1.00
根据上述通用制剂#4及#5中每一者制备三种具体固体口服药品制剂，即200mg产品、300mg产品及400mg产品。
Figure BDA00002984231200331
1.206.7mg、310.1mg及413.4mg化合物(1)钠盐分别等于200mg、300mg及400mg活性部分，化合物(1)(游离酸)。
2.将纯净水用作成粒剂；其不出现在最终产品中。
3.植物来源。
经由流化床制粒制备制剂4及5
制备制剂#4与#5的通用操作相同。首先制备含有PEG8000(粘合剂/增溶剂)或含有PEG8000(粘合剂/增溶剂)与精氨酸(碱性试剂)两者的粘合剂水溶液。其它粒内组分(包括活性成分、表面活性剂、填充剂及碱性试剂(任选，视粘合剂溶液的组成而定))以干燥状态在流化床制粒机中混合约5分钟以制备预混物。将预混物维持在流化状态且通过首先喷洒粘合剂溶液，接着喷洒水于流化床制粒机中，同时视需要调节工艺参数(例如产品床温、入口气温、气流速率、喷洒速率及雾化压力)来制粒。通过将制粒维持在流化状态、在高温继续干燥制粒直至获得所需干燥终点(干燥失重)。通过穿过高速研磨机(例如Comill)来研磨干燥颗粒。接着将经研磨的颗粒与粒外赋形剂(包括填充剂、助流剂及润滑剂)掺合，接着在压片机中压片。使用例如基于羟丙基甲基纤维素的标准
Figure BDA00002984231200341
或基于聚乙烯醇的
Figure BDA00002984231200342
II的标准膜包衣制剂对所得核心片剂进一步膜包衣。
无定形钠盐形式
药物的溶出特性可通过将结晶钠盐形式转化为无定形钠盐形式来进一步显著改善。使用USP II型桨装置在pH6.8缓冲液中的粉末溶出测试及比较经由溶剂蒸发技术制备的化合物(1)钠盐无定形形式与化合物(1)钠盐结晶形式明确显示，与溶解<5%的结晶化合物(1)钠盐相比，在60分钟时溶解约35%的无定形化合物(1)钠盐的动力学溶出显著改善。化合物(1)钠盐的无定形形式的玻璃转化温度>200℃，其对于医药活性物质质而言是相当不典型的且可视作出乎意料的发现。由于此无定形物质显示异常高的玻璃转化温度，故化合物(1)钠盐的无定形形式在加速储存条件下显示可接受的物理及化学稳定性，使其成为一种用于无定形药品开发的极有希望的候选物。
制造化合物(1)钠盐的无定形形式的典型操作包括(但不限于)单独加工化合物(1)钠盐或将其与例如以下的常见医药品质赋形剂共同加工：亲水性聚合物，例如不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与聚乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素等，以获得固体分散体。制造化合物(1)钠盐的无定形形式的常见技术包括(但不限于)研磨、溶剂蒸发、热熔挤出等。
无定形钠盐形式的药物制剂
已广泛研究用于配制无定形化合物(1)钠盐的一种技术为使用热熔挤出(HME)加工以制备无定形固体分散体(SD)制剂。已实施涉及使用挥发性溶剂以充当暂时(transient)增塑剂与暂时增溶剂的改良HME加工技术以有效制备高药物负载的无定形固体分散体。相信化合物(1)钠盐的独特及出乎意料的增溶特性(如上文所述)使得使用挥发性溶剂的此改良HME加工成为一种制备高药物负载无定形固体分散体的可行技术。
1.背景
已将固体分散体(SD)用作一种改善水难溶性药物的溶出性质及生物利用度的有效方法。熔融技术为一种最广泛使用的制备无定形固体分散体的方法。热熔挤出(HME)技术(代表一种制备医药剂型的聚合物加工技术的新应用)近年来已逐渐更多用于制备难溶性药物的SD。HME为一种在高温以旋转螺杆泵送原料经过模具成为均一形状产品的方法。
克服使用热熔挤出法加工医疗化合物的挑战在于有效增塑聚合物载体。通常需要在聚合物载体的Tg或熔融温度之上的加工温度以软化及降低聚合物熔体粘度，以使其足够流经挤出机。由于与聚合物链的分子间相互作用，添加增塑剂将降低聚合物Tg，从而使加工温度降低。以增塑剂降低聚合物Tg因此促进复合材料的热稳定性。一般将各种聚合物及糖用作SD的载体。在使用水溶性聚合物作为SD的载体的情况下，预期降低聚合物的玻璃转化温度(Tg)将容许在药物的熔融温度之下加热来制备无定形SD。因此，认为使用增塑剂以与聚合物一起作用时，将可有效降低SD中的药物降解。HME中所用的传统增塑剂(例如TEC、PEG、三乙酸甘油酯、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇)与例如毒性及适度水溶性的限制有关。或者，基于表面活性剂的增塑法可提供辅助聚合物加工以及随后API增溶及生物利用度的双重目的。然而，添加增塑剂会降低SD的Tg，且可因此容易诱导药物结晶。表面活性剂也可能通过降低Tg及增加水吸收，使系统不稳定。
通过HME制备固体分散体系统的另一挑战为以高剂量使用医疗化合物，因为系统中需要较高药物负载来确保口服给药的可接受的单位尺寸。SD中聚合物载体的量通常有限，尤其需要额外增溶剂(例如表面活性剂)及碱性剂或酸性剂以进一步改良溶解度。在这些情况下，由于系统中存在的聚合物的量有限，故仅增塑聚合物将不足以降低挤出混合物的粘度。
已使用的一些HME相关技术包括：
1.已在文献中报导在HME期间通过添加增塑剂(例如TEC、PEG、三乙酸甘油酯、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇)降低聚合物的Tg。
2.也已报导使用一些表面活性剂作为增塑剂以提供辅助聚合物加工以及随后API增溶及生物利用度增强的双重目的。
3.已在文献中报导通过控制加热温度及密封玻璃安瓿中药物-聚合物物理混合物中的水含量来制备具有0%结晶度的固体分散体。
4.已主张例如超临界CO2的液化气体充当暂时增塑剂以促进在挤出期间的材料加工(参见美国申请2008/0280999)。
一些已知HME相关增塑技术的缺点包括：
1.添加非挥发性增塑剂永久性降低固体分散体的Tg，且此可因此容易诱导药物结晶。另外，固体分散体的机械、热学以及气体及水分渗透性质也被改变。
2.如在文献中报导，添加表面活性剂作为增塑剂很可能通过降低Tg及增加水吸收而使系统不稳定。
3.HME中所用的传统增塑剂(例如TEC、PEG、三乙酸甘油酯、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇)与例如毒性及适度水溶性的限制有关。
2.改良的HME方法
本发明的改良的HME方法技术涉及在HME方法期间使用挥发性溶剂，例如水、乙醇或其它挥发性溶剂。挥发性溶剂提供两个目的：(1)通过降低聚合物的Tg来增塑聚合物载体，(2)实际上溶解该挤出混合物中存在的化合物及赋形剂。上述(1)与(2)的组合可引起挤出材料的粘度充分降低，从而允许在低于化合物熔点的较低温度下进行挤出。因为在挤出过程后蒸发出挥发性溶剂，所以最终挤出SD将维持高Tg，其为确保SD系统的物理及化学稳定性所必需。对医疗化合物的要求在于其应在挥发性溶剂中具有合理的溶解度(>=1mg/mL)。其包括(但不限于)那些难溶性化合物，例如化合物(1)钠盐，其可以高浓度在水性或其它挥发性溶剂中自胶束化以形成胶束。
3.实施方案
一般而言，本发明的改良的HME方法可概括如下：
平衡挤出机以及合适的螺杆构型至所需挤出温度。使用机械混合器，将所有配制组分掺合在一起以便使用热熔挤出工艺挤出。与水混合经掺合的粉末以形成湿物质，接着可将其加入平衡挤出机中以便热熔挤出。另外，可将例如乙醇、异丙醇或水的挥发性溶剂单独或以其任何组合形式用于制备湿物质。接着在对流烘箱中在60℃干燥挤出物持续一段时间。将干燥的挤出物经由20目(850μm)筛进行筛分。经筛分的挤出物可按原样使用或可与干燥赋形剂(例如甘露糖醇、胶体二氧化硅及硬脂酸镁)掺合。可将掺合物质填充于胶囊中或压缩成片剂。
或者，对于热熔挤出工艺，可使经掺合的粉末连同注射液体水一起同时穿入平衡的挤出机筒中以形成用于热熔挤出工艺的湿物质。注射液体可为单独或以任何比例组合的挥发性溶剂，例如水、乙醇、异丙醇。这些挥发性溶剂或其掺合物可充当暂时增塑剂以及增溶剂以溶解药物以及其它可溶组分。
鉴于此改良的HME方法的一般适用性，本发明的一个一般实施方案可定义为一种制备无定形制剂的方法，其包括以下步骤(1)至(4)或(5)至(8)：
(1)混合活性药物成分、聚合物、挥发性溶剂以及任选地可溶性赋形剂以形成湿物质；
(2)将该湿物质加入温度平衡的挤出机中以形成挤出物；
(3)干燥该挤出物；
(4)任选地筛分经干燥的挤出物及将其与其它药学上可接受的赋形剂混合；
或：
(5)混合活性药物成分、聚合物以及任选地可溶性赋形剂以形成混合物；
(6)将该混合物与挥发性溶剂同时加入温度平衡的挤出机中以形成挤出物；
(7)干燥该挤出物；
(8)任选地筛分经干燥的挤出物及将其与其它药学上可接受的赋形剂混合；
如上所述，活性药物成分(API)应为在所选挥发性溶剂中具有合理的溶解度(>=1mg/mL)的成分。
在热熔挤出工艺中，暂时增塑剂或挥发性组分或其掺合物的量可在2%至70%的范围内。
可用于该工艺中的溶剂、聚合物及其它可溶性赋形剂的实例包括例如：
1.具有增塑与增溶能力的挥发性溶剂(例如水及其它挥发性溶剂，例如乙醇、异丙醇)可适用作一些聚合物或聚合物掺合物的增塑剂，随着此增塑剂的量增大，这些聚合物或聚合物掺合物的Tg可极大地降低，且该挥发性溶剂可进一步充当增溶剂以实际上溶解系统中的化合物或其它水溶性赋形剂。
2.聚合物：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(不同分子量)、聚乙烯吡咯烷酮与聚乙酸乙烯酯的共聚物、Eudragit型聚合物、聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素及其它无定形聚合物或聚合物掺合物(其Tg可因挥发性增塑剂而极大降低)，将适用于本申请。许多亲水性聚合物、离子型聚合物、H键结聚合物(包括合成与天然聚合物)包括于此类别中。
3.可溶性赋形剂：功能赋形剂，例如碱性试剂(L-精氨酸、葡甲胺、L-赖氨酸或氨丁三醇或其组合、无机碱性试剂或其组合)或酸化剂、表面活性剂(月桂基硫酸钠(SDS)、维生素E TPGS、Gelucire或多库酯钠(sodiumdocusate)或其组合)、聚合物例如PEG8000(其可溶解或实际上溶解于水或其它挥发性溶剂中)，适用于降低挤出混合物的粘度。
在干燥及筛分之后，可将挤出物进一步与例如以下的其它药学上可接受的赋形剂混合：片剂粘合剂、片剂填充剂(例如微晶纤维素)、药学上可接受的糖(例如单水合乳糖、甘露糖醇、异麦芽糖、山梨糖醇等)、助流剂(例如滑石、胶体二氧化硅等)及润滑剂(例如硬脂酸镁等)，随后进行压片。一般医药技术者将知晓如何选择片剂制剂的可接受的粘合剂、填充剂、助流剂及润滑剂。需要时也可施加包衣。
另一个一般实施方案涉及包含无定形形式化合物(1)钠盐及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在更具体的实施方案中，可通过本文所述HME方法制备的最终药物组合物为固体药物组合物，例如片剂，其包含：
(a)无定形化合物(1)钠盐；
(b)至少一种表面活性剂；
(c)至少一种碱性试剂；
(d)至少一种聚合物；
(e)以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
其它子实施方案包括以下组合物：
固体药物组合物，例如片剂，其包含：
(a)1重量%至90重量%无定形化合物(1)钠盐；
(b)1重量%至50重量%表面活性剂；
(c)1重量%至50重量%碱性试剂；
(d)1重量%至99重量%聚合物；
(e)以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
固体药物组合物，例如片剂，其包含：
(a)1重量%至80重量%无定形化合物(1)钠盐；
(b)1重量%至30重量%表面活性剂；
(c)2重量%至40重量%碱性试剂；
(d)10重量%至80重量%聚合物；
(e)以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
固体药物组合物，例如片剂，其包含：
(a)1重量%至70重量%无定形化合物(1)钠盐；
(b)2重量%至20重量%表面活性剂；
(c)5重量%至20重量%碱性试剂；
(d)20重量%至70重量%聚合物；
(e)以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
固体药物组合物，例如片剂，其包含：
(a)30重量%至60重量%无定形化合物(1)钠盐；
(b)2重量%至10重量%表面活性剂；
(c)5重量%至15重量%碱性试剂；
(d)20重量%至40重量%聚合物；
(e)以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在其它子实施方案中，表面活性剂为SDS(十二烷基硫酸钠)，碱性试剂为精氨酸且聚合物为PVP K25。
下文阐述一种例示性制剂：
组分 %(W/W)
化合物(1)钠盐 50.63
SDS(表面活性剂) 5.06
精氨酸(碱性试剂) 10.13
PVP K25(聚合物) 34.18
总计 100
4.使用水作为暂时增塑剂/增溶剂制备的HME颗粒的表征
I.固体分散体制剂的组成
表4中显示用于挤出实验的SD制剂：
表4-化合物(1)钠盐固体分散体(掺合物#1)的组成
组分 %(W/W)
化合物(1)钠盐 50.63
SDS(十二烷基硫酸钠) 5.06
精氨酸 10.13
PVP K25 34.18
总计 100
II.使用双螺杆挤出机制备掺合物#1的固体分散体
因为PVP K25提高化合物(1)钠盐于水性介质中的溶解度，所以将PVPK25用作聚合物载体。PVP K25的玻璃转化温度为约150℃。在表4的混合物掺合物中的高药物负载(50.63%)及药物的高熔融/分解温度(约320℃)的情况下，甚至当将筒温加热至200℃时，在不添加增塑剂的情况下挤出此混合物掺合物也不起作用(在台式双螺杆挤出机上出现的干扰)。使用9mm台式双螺杆挤出机以5-10g规模进行小试验挤出操作。将各种量的水添加至掺合物#1中，随后挤出。发现在粉末掺合物中水含量介于20-35%(w/w)之间的情况下，可在低于100℃的温度下成功制得挤出物。
接着使用Leistritz16mm挤出机以100-300g规模进行较大规模挤出操作。将掺合物#1与水(混合物中水含量为31%w/w)混合。将混合物装载于与Leistritz16mm挤出机垂直连接的强制式加料机中。对于区域1-4，将筒温设定为90℃。将挤出机速度设定为60rpm。应注意，由于在高筒温(90℃)一些水蒸发，因此掺合物混合物当流经挤出机时其中水含量可小于31%。经由2mm模板制得透明挤出物。发动机负载为约25%，表明内部筒压低。挤出物无粘性，在室温迅速干燥。
在60℃烘箱中进一步干燥挤出物持续约8小时，接着经由20目(850μm)筛研磨以获得精细颗粒。颗粒具有良好流动性且可容易填充至硬壳胶囊中。
III.使用水作为暂时增溶剂及增塑剂制得的固体分散体(HME颗粒)的表征
进行与相应物理混合物相比的挤出颗粒XRPD分析，以及对个别组分进行XRPD分析以达成比较目的。图10显示含有无定形化合物(1)钠盐的挤出颗粒的XRPD图案，其与个别组分及物理混合物的XRPD图案进行比较(HME颗粒=底部图案；“DS”=化合物(1)钠盐，自底部起第三个图案)。HME颗粒中的API(化合物(1)钠盐)缺乏任何衍射峰表明在固体分散体中API已转化为无定形形式。
为证明ssNMR鉴别医药剂型中化合物(1)无定形钠盐的能力，通过ssNMR分析含有无定形化合物(1)钠盐的热熔挤出颗粒。以活性物质/PVP-K25/水=1:1:1.33的重量比制备化合物(1)钠盐、PVP K25及水的混合物。接着使用与上述指定相同的方法(但在110-120℃的筒温)对此混合物进行热熔挤出以获得颗粒。接着通过ssNMR在与上文对于NMR分析结晶API物质所概述相同的ssNMR条件下且使用相同设备分析这些HME颗粒。图11中显示与结晶活性成分物质(A型)及PVP K25的ssNMR波谱相比，含有无定形化合物(1)钠盐的挤出颗粒的13C ssNMR波谱，其明确显示HME颗粒中由于存在无定形活性成分而形成的峰。热熔挤出制剂的NMR波谱显示由活性成分的无定形形式中缺乏晶序造成的活性成分的加宽NMR共振。由于显著峰加宽，因此波谱解析度降低且对于热熔挤出物中的无定形药物观察到紧邻峰重迭。因此，除非另外指出，否则这些峰的化学位移范围必需宽于活性成分，且本文中对于活性物质的无定形形式所报导及主张的化学位移精确至±3ppm内。
如挤出颗粒的ssNMR分析中所见，无定形化合物(1)钠盐的主要13C化学位移阐述于下表中：
峰(ppm±3ppm)
158.4
142.9
138.3
131.5
128.3
120.2
111.0
一个一般实施方案涉及化合物(1)无定形钠盐，其具有包含化学位移为158.4ppm、138.3ppm及120.2ppm(±3ppm)的峰的13C固态NMR波谱。相信NMR波谱中此三个峰足以独特地确定化合物(1)钠盐的无定形形式的存在。
另一个一般实施方案涉及一种化合物(1)无定形钠盐，其具有包含化学位移为158.4、142.9、138.3、131.5、128.3、120.2及111.0ppm(±3ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
当在环境实验室条件(温度17-25℃；相对湿度30-60%)下进行时，如本文所述的所有固态NMR实施方案及相应主张实施方案均表示化合物(1)无定形钠盐的固态NMR。
其它实施方案涉及包含无定形化合物(1)钠盐的药物组合物，其中药物组合物中的无定形化合物(1)钠盐如由上述ssNMR实施方案定义。
经研磨的HME颗粒的水分含量通过TGA测定且为4.4%。
进行调整的DSC以评估以下样本的玻璃转化温度。
1.HME研磨颗粒：轻微研磨样本以打碎大的聚集体
2.含有20%水的HME研磨颗粒：轻微研制样本，接着与水混合，随后立即进行DSC操作。
3.PVP K25聚合物
4.PVP K25聚合物与20%水的混合物
在无针孔密封铝盘中操作样本以防止在DSC实验期间水损失。对于HME颗粒，Tg为约172℃，而对于含有20%水的颗粒，其降至约50℃。由于存在水而造成固体分散体掺合物Tg的降低，允许了挤出工艺在低于100℃操作。为进行比较，也将聚合物PVP K25的mDSC结果显示于图2中。纯聚合物的Tg为约157℃，而当粉末含有20%水时Tg降至约30℃。这些数据与文献报导一致，其中PVP K30的Tg因聚合物中含20%(w/w)水而降至约40℃。
SD(HME颗粒)及物理混合物的体外溶出测试已证明HME颗粒观察到的快速及高度药物释放(>90%)，而对于物理混合物仅约40%药物释放，表明HME颗粒的有利溶出特性。
下文提供制备化合物(1)钠盐的无定形形式的具体热熔挤出方法的另一实施例，以及含有此无定形形式的固体口服药物制剂的另一实施例。
实施例6：固体口服制剂#6
固体分散体口服制剂的组成：
专论 功能 %w/w
化合物(1)钠盐1 活性物质 40.00
L-精氨酸 USP/Ph.Eur. 碱性试剂 8.00
月桂基硫酸钠 NF/Ph.Eur. 表面活性剂 4.00
聚乙烯吡咯烷酮K-25 NF/Ph.Eur. 增溶剂/粘合剂 27.00
甘露糖醇 USP/Ph.Eur. 填充剂 20.00
胶体二氧化硅 NF/Ph.Eur. 助流剂 0.50
硬脂酸镁 NF/Ph.Eur. 润滑剂 0.50
1在工艺开始时使用化合物(1)钠盐的结晶形式，且在热熔挤出步骤结束时获得化合物(1)钠盐的无定形形式。
根据上述通用制剂#6制备一种具体固体口服药品制剂，即400mg产品：
Figure BDA00002984231200431
制剂#6的制备：
将化合物(1)钠盐以及碱性试剂、表面活性剂及增溶剂/粘合剂以干燥状态混合于Turbula混合器中。将此干燥混合物进一步与水混合以形成湿物质。接着将此湿物质加入及挤出穿过在80-100℃的温度操作的热熔挤出机，该热熔挤出机由机筒内两根具有小间隙的相互啮合共转螺杆组成。该物质因两根螺杆的共转作用而输送穿过机筒，且结晶形式的化合物(1)钠盐因该物质在双螺杆挤出机内所受的高剪切能而转化为非晶态。水充当暂时增塑剂，辅助挤出工艺。在挤出工艺期间大部分水蒸发。在对流烘箱中在40℃至80℃干燥所得挤出物以进一步除去剩余的水。使用标准干磨设备(例如Comil)将干燥的挤出物筛分通过合适尺寸的筛。将经研磨的挤出物进一步与填充剂、助流剂及润滑剂掺合且压缩成适合硬度的片剂。

Claims (17)

1.下式(1)化合物的结晶钠盐，
Figure FDA00002984231100011
2.如权利要求1的结晶钠盐，其具有：
(a)包含当使用CuKα辐射测量时在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案；或
(b)包含化学位移为176.8ppm及168.4ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱；或
(c)包含当使用CuKα辐射测量时在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案，以及包含化学位移为176.8ppm及168.4ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱两者。
3.如权利要求2的结晶钠盐，其具有包含当使用CuKα辐射测量时在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案。
4.如权利要求2的结晶钠盐，其具有包含化学位移为176.8ppm及168.4ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
5.如权利要求2的结晶钠盐，其具有包含当使用CuKα辐射测量时在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案，以及包含化学位移为176.8ppm及168.4ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
6.如权利要求2的结晶钠盐，其呈基本上纯的形式。
7.一种制备下式(1)化合物的结晶钠盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将化合物(1)与NaOH水溶液在合适的溶剂中反应形成澄清溶液；
(b)将甲基乙基酮添加至步骤(a)中获得的混合物中，同时将该混合物加热至约50-60℃的温度；
(c)任选地在约50℃将化合物(1)钠盐甲基乙基酮溶剂合物晶种添加至步骤(b)中获得的混合物中；
(d)在约50℃再添加甲基乙基酮至步骤(b)或步骤(c)中获得的混合物中；以及
(e)将步骤(d)中获得的混合物冷却至约25℃，使得化合物(1)钠盐晶体沉淀。
8.由如权利要求7的方法制备的结晶钠盐。
9.药物组合物，其包含下式(1)化合物的结晶钠盐：
以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
10.如权利要求9的药物组合物，其中该结晶钠盐具有：
(a)包含当使用CuKα辐射测量时在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案；或
(b)包含化学位移为176.8ppm及168.4ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱；或
(c)包含当使用CuKα辐射测量时在7.5度及20.4度2θ(±0.2度2θ)的峰的X射线粉末衍射图案，以及包含化学位移为176.8ppm及168.4ppm(±0.2ppm)的峰的13C固态NMR波谱两者。
11.如权利要求10的药物组合物，其中该结晶钠盐呈基本上纯的形式。
12.如权利要求9的药物组合物，其包含：
(a)化合物(1)结晶钠盐；
(b)至少一种表面活性剂；
(c)至少一种碱性试剂；
以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13.呈无定形形式的下式(1)化合物的钠盐：
Figure FDA00002984231100031
14.如权利要求13的无定形钠盐，其具有包含化学位移为158.4ppm、138.3ppm及120.2ppm(±3ppm)的峰的13C固态NMR波谱。
15.药物组合物，其包含呈无定形形式的下式(1)化合物的钠盐：
Figure FDA00002984231100032
以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
16.如权利要求15的药物组合物，其包含
(a)无定形化合物(1)钠盐；
(b)至少一种表面活性剂；
(c)至少一种碱性试剂；
(d)至少一种聚合物；
以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
17.一种制备无定形制剂的方法，其包括以下步骤(1)至(4)或(5)至(8)：
(1)混合活性药物成分、聚合物、挥发性溶剂以及任选地可溶性赋形剂，形成湿物质；
(2)将该湿物质加入温度平衡的挤出机中，形成挤出物；
(3)干燥该挤出物；
(4)任选地筛分这些经干燥的挤出物，且将它们与其它药学上可接受的赋形剂混合；
或：
(5)混合活性药物成分、聚合物以及任选地可溶性赋形剂，形成混合物；
(6)将该混合物与挥发性溶剂同时加入温度平衡的挤出机中，形成挤出物；
(7)干燥该挤出物；
(8)任选地筛分这些经干燥的挤出物，且将它们与其它药学上可接受的赋形剂混合。
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