CN103153045B - 用于防治恶丝虫侵袭的组合物 - Google Patents
用于防治恶丝虫侵袭的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103153045B CN103153045B CN201180046653.8A CN201180046653A CN103153045B CN 103153045 B CN103153045 B CN 103153045B CN 201180046653 A CN201180046653 A CN 201180046653A CN 103153045 B CN103153045 B CN 103153045B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ivermectin
- necklace
- canis familiaris
- filaricide
- attack
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003664 filaricide agent Substances 0.000 title claims description 34
- 230000009545 invasion Effects 0.000 title claims description 22
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 claims abstract description 82
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 41
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 claims description 15
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 15
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 13
- 241001442499 Dirofilaria repens Species 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 15
- 244000045947 parasite Species 0.000 abstract description 14
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 abstract 1
- 229930192734 Avilamycin Natural products 0.000 description 17
- 239000004190 Avilamycin Substances 0.000 description 17
- XIRGHRXBGGPPKY-OTPQUNEMSA-N [(2r,3s,4r,6s)-6-[(2'r,3's,3ar,4r,4'r,6s,7ar)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-6-[(2r,3as,3'ar,6'r,7r,7's,7ar,7'ar)-7'-acetyl-7'-hydroxy-6'-methyl-7-(2-methylpropanoyloxy)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,4'-6,7a-dihydro-3ah- Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@H](O)CC2(O[C@]3(C)C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]3O2)O[C@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]2O)O[C@H]2[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](OC3[C@@H]([C@@H]4O[C@]5(O[C@H]4CO3)[C@@H]3OCO[C@H]3[C@@](O)([C@@H](C)O5)C(C)=O)OC(=O)C(C)C)O[C@@H]2COC)O[C@@H]1C)C(=O)C1=C(C)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1OC XIRGHRXBGGPPKY-OTPQUNEMSA-N 0.000 description 17
- 229960005185 avilamycin Drugs 0.000 description 17
- 235000019379 avilamycin Nutrition 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- -1 ivermectin Chemical compound 0.000 description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 6
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 4
- 208000003917 Dirofilariasis Diseases 0.000 description 4
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 4
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 4
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 3
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 3
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 3
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 2
- PGNKBEARDDELNB-UHFFFAOYSA-N Diethylcarbamazine citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 PGNKBEARDDELNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960004837 diethylcarbamazine citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- WMZUMAJTJUZEKQ-UHFFFAOYSA-N 2-n-[4-[bis(2-aminoethylsulfanyl)arsanyl]phenyl]-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC([As](SCCN)SCCN)=CC=C1NC1=NC(N)=NC(N)=N1 WMZUMAJTJUZEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- VARHUCVRRNANBD-PVVXTEPVSA-N 22,23-dihydroavermectin B1b Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C VARHUCVRRNANBD-PVVXTEPVSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N Diisobutyl adipate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(C)C RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 241000958531 Lycalopex culpaeus Species 0.000 description 1
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001756 Polyvinyl chloride acetate Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N TOTP Chemical compound CC1=CC=CC=C1OP(=O)(OC=1C(=CC=CC=1)C)OC1=CC=CC=C1C YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006387 Vinylite Polymers 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940031769 diisobutyl adipate Drugs 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 229940099686 dirofilaria immitis Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007688 edging Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 description 1
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960004330 melarsomine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920001291 polyvinyl halide Polymers 0.000 description 1
- 229920002102 polyvinyl toluene Polymers 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical group [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
- A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K13/00—Devices for grooming or caring of animals, e.g. curry-combs; Fetlock rings; Tail-holders; Devices for preventing crib-biting; Washing devices; Protection against weather conditions or insects
- A01K13/003—Devices for applying insecticides or medication
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K27/00—Leads or collars, e.g. for dogs
- A01K27/007—Leads or collars, e.g. for dogs with insecticide-dispensing means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及用于施用于宠物和家养动物的伊维菌素制剂。这些制剂针对恶丝虫属寄生虫提供长期的保护，同时没有常规制剂的二次不利的风险。优选的制剂为项圈、领条或吊牌、项圈附件、耳标、固定于肢体或身体部位的带子、粘合条和膜，以及剥离膜，或一年至少两次直至一年约一次施用的点缀或倾注形式。
Description
发明领域
本发明涉及改进的用于防治动物对象中的恶丝虫病侵袭的抗寄生虫组合物。本发明还提供涉及这样的改进组合物的新型施用途径和新型组合。
背景技术
恶丝虫是一种寄生性线虫动物（特别是犬心丝虫(Dirofilaria immitis)和匐行恶丝虫(Dirofilaria repens))，其通过蚊虫叮咬在宿主之间传播。终宿主是狗，但它也可以感染猫、狼、山狗、狐狸和其他动物，如雪貂、海狮甚至牛和人。该寄生虫通常称为"恶丝虫"，因为它的生命周期的成体生殖期主要在它可以生活许多年的宿主的右心室中。恶丝虫感染可以导致宿主的严重疾病。当蚊虫叮咬受感染动物时，称为微丝蚴的幼恶丝虫进入该蚊虫系统。在两周内，该微丝蚴在蚊虫内发育成感染性幼虫；当蚊虫进食其下一血液大餐时，这些感染性幼虫可以被送到另一动物。在进入狗的循环系统后，所述幼虫发育并迁移至狗的心脏，在那里它们成熟并繁殖。恶丝虫幼体，称为“微丝蚴”在整个宿主的循环系统中移动，其中它们可以通过受感染宿主喂食的蚊虫摄取。当被摄取的微丝蚴在蚊虫中成熟为感染性幼虫时，恶丝虫生命周期完成。在狗中幼虫发育成成虫花约180天。
犬心丝虫呈现为白色丝状线虫，对于成体雄虫达到长达20cm(12-20cm)并且对于成体雌虫达到长达31cm(25-31cm)，其中平均直径为1mm。它们的特征在于相对平滑的外皮。恶丝虫主要发现于具有低寄生虫负担(<50条虫)的狗的肺动脉。在具有高寄生虫负担(>50条虫)的侵袭中，它们可以到达右心室、右心房和偶尔可以到达大静脉。初始反应包括小肺动脉肿胀和血液凝结。恶丝虫寄生虫在肺动脉和狗心脏右心室中的物理存在，以及所导致的组织破坏，引起呼吸和循环问题，其在压力或剧烈锻炼条件下可能是致命的。可能导致肺性高血压和右侧充血性心力衰竭。由于它使大量恶丝虫在很大程度堵塞血流，所以恶丝虫在引起临床病兆之前可以在心脏内存在2或3年。随着疾病进展，肺组织可能被破坏，导致恶化咳嗽，并且可能发生肝和肾损伤，因为至这些器官的血流减少。如果维持不治疗，则恶丝虫病可以导致死亡。在成体恶丝虫交配并生产未成熟恶丝虫之后，被未感染蚊虫叮咬的受感染狗将微丝蚴转到该蚊虫，再次开始所述周期。恶丝虫的生命周期大约6个月。已经证实恶丝虫寄生虫是人类的病灶肺、肝、眼和皮肤病变的病因(Hamilton,R.G.,et al.,Exper.ParasitoL,56:298-313(1983))。
虽然在过去的二十年已经可获得安全、高度有效且方便的预防剂，但是由于犬心丝虫和/或匐行恶丝虫所致的恶丝虫病在世界许多地方的狗和其他动物（猫，牛，人，豚鼠和雪貂）中继续引起严重疾病。此外，该寄生虫和载体蚊虫继续传播到它们之前还没有被报道的地区。这样的寄生虫的防治已被认为是人和动物健康计划的重要方面。尽管大量防治侵袭的备选方案在使用中，但是这些存在各种各样的问题，包括有限的活性谱，需要重复治疗（缺乏顺应性）以及在某些罕见情况下，寄生虫的抗药性。
目前对于治愈性治疗，仅两种砷衍生物可用于临床感染的狗，即硫乙胂胺(，由Abbott laboratories销售)，其是老的药物，具有严重的有害作用；和美拉索明二盐酸盐(melarsomine dihydrochloride)(，由Merial销售)，其是更近期的药物，具有较少的副作用。
对于化学预防，两种替代方案有可能预防狗的恶丝虫病：每日施用枸橼酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)或每月施用大环内酯（macrocyclic lactones）。
大量大环内酯已商业化，例如由Merial销售的名称为或的伊维菌素(ivermectin)，多拉克汀(doramectin)(，由Pfizer Animal Health销售)，莫昔克丁(moxidectin)和阿巴克丁(abamectin)(，由Merial销售)。
而且，一种皮下注射的莫昔克丁浸渍脂质微球的缓慢释放制剂，在超过六个月中提供单剂量持续保护，已由Fort Dodge 以名称Moxidectin、ProHeart或Guardian销售。然而，这种产品由于涉及安全性的问题而在2004年9月从美国市场主动撤出，并且目前再次由FDA以风险最小化和受限分布程序批准。
如美国专利No.4,199,569中描述的，伊维菌素由两种同系化合物22,23-二氢阿维菌素B la(H2B la，不低于80%)和22,23-二氢阿维菌素B1b(H2Blb，不高于20%)的混合物组成。本发明涉及上述混合物的用途。
伊维菌素已被销售用于治疗动物中的各种蠕虫肠寄生虫，包括恶丝虫。目前批准的咀嚼片以每月时间间隔口服施用，推荐的最小剂量水平为6.0mcg伊维菌素/千克体重(2.72mcg/lb)。对于不同重量的狗，以三种剂量强度获得(68，136和272mcgs)。对于其他物种如猪、牛、羊和马，伊维菌素可以10mg/ml和2.7mg/ml注射形式、0.153%和1.87%糊剂形式、10mg/ml液体口服形式获得。
然而，高血浆总伊维菌素浓度被认为对于狗的神经系统的疾病是危险因子。在其中以0.5和2.0mg/kg体重(bw)口服施用伊维菌素的猎犬中的36天研究中，血浆中H2B1a的浓度在第二天和第八天之间显著增高并且在约三周后达到稳定状态。所述剂量的四倍增加导致血浆水平平均八倍的增高。已观察到这样的高血浆水平在狗中引起有害作用。在猎犬中，瞳孔扩大是毒性的最灵敏指示。更严重的病征包括共济失调和颤抖。死亡之前是昏迷状态。大约30%的柯利狗对伊维菌素是高度敏感的(如根据来自所述药物的非推荐使用估算的)。在猎犬的14周口服研究(4/性别/组)中，在1.0和2.0mg/kg bw下观察到瞳孔扩大和轻微体重减轻。在2.0mg/kg bw组中的四只狗发展为颤抖、共济失调、厌食和脱水并且在该研究结束之前被杀死。未观察到效果水平(NOEL)为0.5mg/kg bw。现在已报道柯利狗是最经常受感染的狗。
已知的是，在人和多种动物中，改变的p-糖蛋白表达或功能可信地允许伊维菌素的脑浓度升高并且产生严重神经毒性。作为用于伊维菌素的正常用药方案的后果，治疗过的动物必需接受相对较大量的药物，其在长时间上仍然是有效的。这又意味着在治疗后不久，该动物在它的血流中具有极高浓度的伊维菌素，其中这个浓度在剩下的时间期间逐渐减小。
而且，目前销售的伊维菌素制剂伴随对于使用的某些预防。美国恶丝虫协会(AHS)认识到一些大环内酯，特别是伊维菌素的净安全(safety-net)(或回忆效果)和杀成虫性。然而，恶丝虫-阳性工作狗可能更多地处于形成严重血栓栓塞和死亡的风险。具有很大受限锻炼的恶化放射照相和超声心动图照片表明，这样的治疗受限制。此外，即使在无症状狗中，应当谨慎和由兽医人员检查下仅每4-6个月至少一次施用。同样地，伊维菌素在比其他狗品种更易感其神经毒性作用的柯利狗和相关牧羊犬中必须谨慎使用。
因此，为了克服前述问题，为了增大阿维菌素在恶丝虫根除中的效力，以及提供这种药物的更多可预期性能，本领域对于这样的剂型存在需要，该剂型提供改进的阿维菌素吸收和生物利用度，以及更精确地在较低最大血浆浓度下的伊维菌素。
此外，本发明的目的在于提供新型制剂，其更易于施用且能够在至少6个月直至至少12个月的长时间期内维持有效血浆浓度。通常局部应用是期望的，因为许多制剂在局部使用可接受地是安全的，但在体内使用是不是安全的。然而，各种局部药物制剂的开发形成了大量缺陷。一些制剂需要应用于动物的巨大体积。这可引起相当大的混乱并且可导致不愉快的气味。另外，如果局部制剂的剂量为大体积，则它可容易地被动物抖落，由此降低该制剂的效力。而且，当动物是家养宠物时，更为复杂，因为该制剂对于人接触应是安全的。还不应导致污染家具、地毯等。最后，即使安全，局部制剂还不应是刺激性的或者导致皮疹、落发或表现出其他不愉快的副作用。
发明内容
因此，对于用于防治和/或治疗内寄生虫和外寄生虫的克服现有技术缺陷的改进制剂存在需要。本发明在此提供这样的改进制剂，特别是适用于局部施用，最优选作为项圈、领条、吊牌，项圈附件、耳标、固定于肢体或身体部位的带子、粘合条和膜，以及剥离膜，或能够单独或联合至少一种外寄生或内寄生剂递送伊维菌素的点缀或倾注形式，由此至少6至12个月提供针对内寄生虫和/或外寄生虫的长期有效活性。
本发明进一步涉及伊维菌素，最优选地配制为对宠物和家养动物施用的项圈、领条、吊牌，和项圈附件、耳标、固定于肢体或身体部位的带子、粘合条和膜，或剥离膜，或点缀或倾注形式。这些改进的制剂更快且在更低药物浓度下达到有效血浆水平，储存稳定，并且表现出皮肤耐受性以及良好的透皮递送特性。而且，这些制剂提供针对寄生虫的长期保护，达到至少6个月直至12个月，同时没有常规制剂的二次有害作用的风险。优选的制剂是一年施用至少两次直至一年施用一次的项圈、领条或吊牌。
本发明提供一种防治恶丝虫侵袭如例如犬心丝虫病的方法，包括向动物对象施用包含有效剂量的伊维菌素的组合物以实现犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭的减少，其中所述伊维菌素组合物一年至少两次直至约一年一次局部地施用。
本发明提供一种防治恶丝虫侵袭的改进方法，通过施用足以在对象中实现犬心丝虫和/或匐行恶丝虫的减少的保护剂量的阿维菌素，其中相比于经由常规阿维菌素制剂获得的血浆阿维菌素浓度，处于更低的阿维菌素血浆浓度。
本发明进一步提供对于防治恶丝虫侵袭具有显著杀寄生虫活性的阿维菌素制剂，当相比于常规阿维菌素制剂其处于更低的血浆浓度。这些制剂使用安全并且避免常规制剂的许多常见的有害副作用。
本发明还进一步提供含有有效剂量的阿维菌素的局部制剂，其可以有效防治恶丝虫侵袭。相比于其他制剂，来源于本文的组合物也可以用于提高结果的速度并降低复发率。优选地，所述项圈、领条或吊牌包含有效或保护剂量的伊维菌素。
根据本发明的局部制剂可以为项圈、领条、吊牌、项圈附件、耳标、固定于肢体或身体部位的带子、粘合条和膜、剥离膜的形式，或点缀或倾注形式。
根据本发明的制剂，即项圈、领条或吊牌可以一年至少两次直至一年一次地施用。
本发明还进一步提供一种抗寄生虫组合，包含有效剂量的阿维菌素如伊维菌素，用于单独或联合至少一种外寄生虫或内寄生虫(防治)剂来防治犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭。
具体实施方式
定义
如本文使用的，阿维菌素是指已知的最有效的抗蠕虫、杀虫和杀螨化合物。已经开发了多种阿维菌素，包括伊维菌素、阿巴克丁、多拉克汀、依立诺克丁和司拉克丁。伊维菌素优选在根据本发明的组合物、局部制剂和方法中使用。
"常规阿维菌素制剂"是指由Merial销售的咀嚼片，10mg/ml和2.7mg/ml注射形式；0.153%和1.87%糊剂形式和10mg/ml液体口服形式。
"对象"或"动物对象"是指能够形成涉及恶丝虫病状的任何动物如例如宠物动物。犬类可以是本发明的优选对象。所述对象通常是非人动物，并且可以是本文中提及的任何这样的动物。
"恶丝虫"通常可以包括典型地在其生命周期的最终生殖期期间存在于宿主心脏内的线虫动物。一些具体恶丝虫可以包括犬心丝虫和匐行恶丝虫，以及相同类或亚类的任何其他类似蠕虫。
如本文使用的，"组合"广义地可以包括物理、化学和/或其他方式合适地彼此耦合以产生期望结果的两种或更多种元素或化合物。组合的两种组分可以同时或顺序地施用并且可以为单独进行或者可以为相同剂型的一部分。
如本文中使用的，"防治"广义地包括犬心丝虫和匐行恶丝虫以及相同类或亚类的任何其他类似蠕虫的减少、治疗、根除和/或预防。
因此，本发明的目的在于开发阿维菌素，特别是伊维菌素的改进制剂，其克服现有治疗的缺点和局限，以及提供一种治疗和/或防治侵袭的方法，以及可以方便且安全施用以对许多易感恶丝虫感染的物种产生有效反应的用药方案和制剂。
目前批准的伊维菌素的剂量为口服约6mcg/kg或皮下约200mcg/kg。通常报道的是，以6mcg/kg本身施用的伊维菌素能够杀灭一月龄恶丝虫幼虫的效力。Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res.,2006,67)提供以下证据，即这种有效率在血浆中可能超过或等于0.2ng/mL的伊维菌素。
背景技术没有教导或启示一种伊维菌素的方法或制剂，提供相对于从常规伊维菌素制剂施用导致的较低有效浓度的活性伊维菌素药物，同时维持效力和表现出改进的安全分布。申请人令人惊讶地建立了血浆中约0.1ng/mL的伊维菌素的有效率。因此，根据本发明的制剂提供针对由寄生虫引起的感染的长期保护，例如至少6个月的项圈、领条或吊牌制剂。
因此，在一个优选实施方式中，本发明提供一种防治恶丝虫侵袭的方法，通过施用治疗有效或保护剂量的伊维菌素，其实现动物对象中的犬心丝虫和/或匐行恶丝虫的减少，相比于经由由Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res.,2006,67)定义的常规伊维菌素制剂获得的血浆伊维菌素浓度，处于更低的伊维菌素血浆浓度。在一个优选实施方式中，所述较低血浆伊维菌素浓度为低于0.2ng/mL，或低至0.15ng/mL，范围为从0.1ng/mL至0.15ng/mL，或约0.1ng/mL。在另一个优选实施方式中，所述较低血浆伊维菌素浓度为常规伊维菌素制剂的约5-95%，特别优选的血浆浓度为常规伊维菌素制剂的约50%。
在另一个实施方式中，本发明提供一种用于防止对象中的恶丝虫侵袭的组合物，其中所述组合物相比于常规伊维菌素制剂在较低血浆浓度的伊维菌素下是有效的，并且相比于常规制剂表现出降低的副作用分布。在一个优选实施方式中，所述较低血浆伊维菌素浓度低于0.2ng/mL，或低至0.15ng/mL，范围为从0.lng/mL至0.15ng/mL，或约0.lng/mL。在另一个优选实施方式中，所述较低血浆伊维菌素浓度为常规伊维菌素制剂的约5-95%，特别优选的血浆浓度为常规伊维菌素制剂的约50%。
本发明还提供用于防治对象中的犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭的新型活性组合物，包括阿维菌素，优选伊维菌素和至少一种其他外寄生或内寄生虫(防治)剂的组合。所述组合物可以以本文对其他组合物描述的方式，包括剂量、时间期或局部形式进行施用和使用。
本发明的制剂优选经由成形制品施用。成形制品特别是项圈、领条、吊牌、项圈附件、耳标、固定于肢体或身体部位的带子、粘合条和膜、剥离膜或者点缀或倾注形式。
当相比于现有治疗选择，例如每月施用的咀嚼片，长期作用即6-12个月的注射混悬剂时，本发明的局部制剂具有容易施用的优点，不是侵入性的，不含有任何攻击性溶剂，并且具有长的作用持续时间。而且，治疗在某些罕见情况下可以方便地中断，如例如如果存在毒性的任何问题，则与另一种治疗或手术的不相容性，其在注射产品情况下不能进行。优选地，根据本发明的制剂一年至少两次并且直至一年一次施用于动物对象。
此外，当相比于其他市售项圈、条或吊牌，在后者仅含有外部抗寄生虫药，但缺乏活性防治侵袭剂如阿维菌素，并且优选伊维菌素的意义上，本发明的项圈是新的，对于内部寄生虫具有全身作用和/或活性剂。
本发明的组合物可以为项圈、领条、或吊牌、项圈附件、耳标、固定于肢体或身体部位的带子、粘合条和膜、剥离膜的形式，或者点缀和倾注形式，其包含的伊维菌素的量在至少6个月直至12个月的时间足以实现低于0.2ng/mL，或低至0.15ng/mL，范围为从0.lng/mL至0.15ng/mL，或约0.1ng/mL的血浆浓度。
项圈、条或吊牌，聚乙烯基树脂、聚氨酯、聚丙烯酸酯、环氧树脂、纤维素、纤维素衍生物、聚酰胺和聚酯的制造以已知方式进行，并且这些与阿维菌素并且尤其是伊维菌素充分相容。聚合物应具有足够的强度和柔软性以便在成形为带子时不会撕裂或变脆。它们必须足够长效以便耐受正常磨损和撕裂。另外，聚合物必须允许活性成分良好地迁移至模制项圈的表面。这些要求尤其通过固体聚乙烯基树脂，即通过聚合乙烯基双键形成的聚合产物满足。典型的乙烯基树脂例如是聚卤乙烯，如聚氯乙烯、聚氯乙烯-醋酸乙烯酯和聚氟乙烯；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，如聚丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸甲酯；以及聚苯乙烯类如聚苯乙烯和聚乙烯基甲苯。
适当增塑剂可以用于制备项圈、领条或吊牌。使用哪种增塑剂取决于树脂及其与增塑剂的相容性。合适的增塑剂例如是氢化蓖麻油、辛基十二烷醇、植物油(即椰子油...)、磷酸的酯如磷酸三甲苯酯，邻苯二甲酸的酯，如邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二辛酯，以及己二酸的酯如己二酸二异丁酯。也可以使用其他酯，如壬二酸、马来酸、蓖麻油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、癸二酸、硬脂酸和偏苯三酸，以及复合线性聚酯，聚合物增塑剂和环氧化大豆油。增塑剂的量为总组合物的约10至50重量%，优选20至45重量%。
在没有改变所述组合物的潜在性质下，所述项圈、领条或吊牌、项圈附件、耳标、固定于肢体或身体部分的带子、粘合条和膜、以及剥离膜也可以含有其他组分，如稳定剂、润滑剂、填料和着色剂。
合适稳定剂是抗氧化剂和防止加工如挤出期间项圈、领条或吊牌免于紫外照射和不期望降解的试剂。一些稳定剂，如环氧化大豆油，额外地用作辅助增塑剂。
润滑剂可以例如是油类、蜡类、硬脂酸酯类、硬脂酸和低分子量的聚乙烯。
着色剂是被许可用于动物且可以被溶解或悬浮的所有着色剂。佐剂还是扩散油类，如肉豆蔻酸异丙酯、壬酸二丙二醇酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯和脂肪醇。抗氧化剂是亚硫酸盐或焦亚硫酸盐如焦亚硫酸钾、抗坏血酸、对羟甲酚和生育酚。
在制造根据本发明的项圈、领条或吊牌中的加工方法的选择取决于关于项圈材料的流变学特性和期望项圈的形状的技术基础。所述加工方法可以根据加工技术或成形类型进行调整。在加工技术中，所述方法可以根据其中的连续流变条件进行分类。
根据这些，对于粘性项圈材料，可以考虑倾注、压缩、注射和涂覆，并且对于弹粘性聚合物，可以考虑注塑、挤出、压延、辊压和磨边（可选）。当根据成形的类型进行分类时，根据本发明的模制项圈可以通过倾注、浸泡、压缩、注塑、挤出、压延、冲压、掺混、深冲压等。
优选的项圈、领条、吊牌、项圈附件、耳标、固定于肢体和身体部位的带子、粘合条和膜、以及剥离膜可以由聚合物基质构成，该聚合物基质包含掺混有聚醚嵌段酰胺(PEBAX)的乙烯/醋酸乙烯(EVA)共聚物。加载到活性组合物中的聚合物基质中的重量比低于0.66。如此获得的项圈、条、吊牌等可以作为固定件(fit-on)给药或施用至动物对象，以便确保动物对象的毛发和本发明的制剂之间的紧密接触以及伊维菌素的随后渗入，作为动物血流中的杀内寄生虫药。
根据另一个实施方式，伊维菌素可以通过在一个或多个时间点将预定特定剂量的伊维菌素施用至动物皮肤的装置进行递送。伊维菌素通过该装置不是连续施用的，并且优选地依照本文中对于伊维菌素给药所描述的时间点施用。所述装置通常固定于动物并且优选并入到本文中提及的递送装置的任一种中，如项圈。所述装置优选包括将伊维菌素从伊维菌素储存处递送至动物皮肤的微型泵。所述装置可以包括能够操作该微型泵以在所需时间施用伊维菌素的控制装置。
根据本发明，项圈、领条、吊牌、项圈附件、耳标、固定于肢体或身体部位的带子、粘合条、膜、以及剥离膜剂型可以在单个时间（例如，作为一个剂量）或在分开的时间点（例如作为分开剂量）施用。当剂型在分开时间点施用时，分开剂量的分开施用之间的间隔可以为几个月，优选每6个月至至少12个月。事实上，例如项圈、领条或吊牌中的伊维菌素的施用在至少6个月至约12个月的时间提供针对寄生虫的长期保护。
在一个另外优选实施方式中，这些量的化合物可以组合其他外寄生虫或内寄生虫防治剂。
在一个特定实施方式中，本发明提供可用于防治对象中的恶丝虫侵袭的试剂盒，其包括在动物对象中实现犬心丝虫和/或匐行恶丝虫的减少或侵袭防治剂量的伊维菌素，相比于经由常规伊维菌素制剂获得的血浆伊维菌素浓度，处于更低的伊维菌素血浆浓度，可选地组合外寄生虫(蜱，蚤…)或内寄生虫(蛔虫，钩口线虫属…)，可选地载体，以及用于治疗寄生虫侵袭的说明书。
实施例
实施例1：含有伊维菌素的项圈的制备和测试
制备如下表1中所列的含有0.45%的伊维菌素以下两种类型的项圈。
表1：
| 组分 | 项圈0.45% |
| 伊维菌素 | 0.45 |
| Pebax(聚酰胺) | 60 |
| EVA PA 538 | 25 |
| 异丙醇 | 0.75 |
| 椰子油 | 4.8 |
| Soft-n-safe(氢化蓖麻油) | 4.5 |
| Eutanol G(辛基十二烷醇) | 4.5 |
| 总计 | 100 |
对于这些测试，2只成年狗接受0.45%的项圈达至少120天。
来自每个组的在第0天(D0)至第120天(D120)在颈静脉中收集的血浆中伊维菌素的浓度提供在表2中（ng/mL）。
表2：利用0.45%项圈的狗
实施例2：犬心丝虫侵袭试验
对于这些试验，将7只成年狗分成两组：4只狗的一组接受如实施例1中描述的伊维菌素项圈并且3只狗的第二对照组不接受任何治疗。
这7只狗在首次佩戴所述项圈之后在第120天(D120)通过皮下注射2mL的75只犬心丝虫L3幼虫进行攻击。
犬心丝虫侵袭在恶丝虫攻击(D120)后150天(D270)、195天(D315)或240天(D360)，通过由犬心丝虫的Elisa检测试验完成的血清学试验进行评价(Canine heartwormAntigen Test Kit,PetChek(TM)HTWM PF-Idexx)。
所述D315和D360血清学试验在D150天去除项圈后实现。对照狗的尸检表明，一半的蠕虫在肺动脉中，并且一半在心脏中。
侵袭结果证实，接受用实施例1的项圈的狗在侵袭后的D270、D315和D360没有犬心丝虫侵袭。
Claims (8)
1.伊维菌素在制造在狗中防治恶丝虫侵袭的外用装置中的用途，通过向所述狗施用所述外用装置，其中所述外用装置包括包含0.45％的伊维菌素的组合物以防治犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭，以及伊维菌素的量在施用所述外用装置后至少6个月直至12个月的时间，足以实现伊维菌素的血浆浓度低于0.2ng/mL，并且其中所述外用装置是项圈、领条、吊牌、项圈附件、耳标、固定于肢体或身体部位的带子、粘合条或膜。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述外用装置是剥离膜。
3.根据权利要求1所述的用途，其中伊维菌素的量足以实现伊维菌素的血浆浓度低至0.15ng/mL。
4.根据权利要求1所述的用途，其中伊维菌素的量足以实现伊维菌素的血浆浓度介于0.1ng/mL至0.15ng/mL。
5.根据权利要求1所述的用途，其中伊维菌素的量足以实现伊维菌素的血浆浓度为约0.1ng/mL。
6.一种用于治疗和/或预防狗中的恶丝虫的寄生性侵袭的试剂盒，其包括包含0.45％伊维菌素的有效剂量的伊维菌素的项圈和在狗中用于治疗和/或预防的说明书，其中对狗施用所述项圈至少120天，血浆中的伊维菌素的平均浓度如下：
7.根据权利要求6所述的试剂盒，其中进一步包括一种或多种额外的可选地具有载体的外寄生或内寄生防治剂。
8.伊维菌素在制造在狗中防治恶丝虫侵袭的项圈中的用途，其中所述项圈包含0.45％伊维菌素的有效剂量的伊维菌素，其中对狗施用所述项圈至少120天的时间，血浆中的伊维菌素的平均浓度如下：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36943410P | 2010-07-30 | 2010-07-30 | |
| US61/369,434 | 2010-07-30 | ||
| PCT/EP2011/063102 WO2012013782A2 (en) | 2010-07-30 | 2011-07-29 | Compositions for controlling heartworm infestation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103153045A CN103153045A (zh) | 2013-06-12 |
| CN103153045B true CN103153045B (zh) | 2016-10-12 |
Family
ID=44630368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180046653.8A Active CN103153045B (zh) | 2010-07-30 | 2011-07-29 | 用于防治恶丝虫侵袭的组合物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9393193B2 (zh) |
| EP (2) | EP3682887A1 (zh) |
| JP (1) | JP2013540693A (zh) |
| KR (1) | KR20130044330A (zh) |
| CN (1) | CN103153045B (zh) |
| AU (1) | AU2011284649B2 (zh) |
| BR (1) | BR112013002177B8 (zh) |
| CA (1) | CA2806133C (zh) |
| ES (1) | ES2787376T3 (zh) |
| MX (1) | MX2013001039A (zh) |
| PT (1) | PT2608660T (zh) |
| WO (1) | WO2012013782A2 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103153313A (zh) | 2010-07-30 | 2013-06-12 | 法国诗华动物保健公司 | 用于防治恶丝虫侵袭的组合物 |
| CH705153A1 (fr) * | 2011-06-24 | 2012-12-31 | Heidi Hall | Mors et système pour envoyer une substance visqueuse et/ou liquide dans la bouche d'un animal. |
| ES2566577B1 (es) * | 2014-10-13 | 2017-01-31 | Javier CATALÁN GUTIERREZ | Collar antiparasitario multicomponente para ganadería |
| US20200282014A1 (en) * | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Hoffman Technologies Llc | Percutaneous anti-microbiota formulations |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997026895A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Gene Komer | Avermectin formulation |
| US5837228A (en) * | 1990-08-22 | 1998-11-17 | Merck & Co., Inc. | Bioerodible implants |
| US5980496A (en) * | 1997-12-11 | 1999-11-09 | Sarcos L.C. | Topical drug dispersing apparatus |
| US6426333B1 (en) * | 1996-09-19 | 2002-07-30 | Merial | Spot-on formulations for combating parasites |
| US20050192319A1 (en) * | 1996-09-19 | 2005-09-01 | Albert Boeckh | Spot-on formulations for combating parasites |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199569A (en) | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| US5411737A (en) * | 1991-10-15 | 1995-05-02 | Merck & Co., Inc. | Slow release syneresing polymeric drug delivery device |
| GB9825402D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| NL1011336C2 (nl) * | 1999-02-18 | 2001-06-26 | Beaphar B V | Halsband voor een kat of hond waarbij in het materiaal van de band bepaalde werkzame stoffen zijn opgenomen en werkwijze voor de vervaardiging van een dergelijke band. |
| AU2010224918A1 (en) * | 2009-03-17 | 2011-10-06 | Intervet International B.V. | Macrocyclic lactone drug delivery system |
| CN103153313A (zh) | 2010-07-30 | 2013-06-12 | 法国诗华动物保健公司 | 用于防治恶丝虫侵袭的组合物 |
-
2011
- 2011-07-29 EP EP20160757.9A patent/EP3682887A1/en not_active Withdrawn
- 2011-07-29 US US13/813,259 patent/US9393193B2/en active Active
- 2011-07-29 PT PT117439950T patent/PT2608660T/pt unknown
- 2011-07-29 BR BR112013002177A patent/BR112013002177B8/pt active IP Right Grant
- 2011-07-29 ES ES11743995T patent/ES2787376T3/es active Active
- 2011-07-29 KR KR1020137004491A patent/KR20130044330A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-07-29 JP JP2013522213A patent/JP2013540693A/ja active Pending
- 2011-07-29 CA CA2806133A patent/CA2806133C/en active Active
- 2011-07-29 EP EP11743995.0A patent/EP2608660B1/en active Active
- 2011-07-29 WO PCT/EP2011/063102 patent/WO2012013782A2/en active Application Filing
- 2011-07-29 CN CN201180046653.8A patent/CN103153045B/zh active Active
- 2011-07-29 MX MX2013001039A patent/MX2013001039A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-07-29 AU AU2011284649A patent/AU2011284649B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837228A (en) * | 1990-08-22 | 1998-11-17 | Merck & Co., Inc. | Bioerodible implants |
| WO1997026895A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Gene Komer | Avermectin formulation |
| US6426333B1 (en) * | 1996-09-19 | 2002-07-30 | Merial | Spot-on formulations for combating parasites |
| US20050192319A1 (en) * | 1996-09-19 | 2005-09-01 | Albert Boeckh | Spot-on formulations for combating parasites |
| US5980496A (en) * | 1997-12-11 | 1999-11-09 | Sarcos L.C. | Topical drug dispersing apparatus |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Efficacy of long-term monthly administration of ivermectin on the progress of naturally acquired heartworm infections in dogs;L. Venco等;《Veterinary parasitology》;20041005;第124卷(第3-4期);全文 * |
| Evaluation of a covered-rod silicone implant containing ivermectin for long-term prevention of heartworm infection in dogs;Craig P. Cunningham等;《American Journal of Veterinary Research》;20060901;第67卷(第9期);第1565页第1栏第18-37行，第1568页第2栏第55-62行，第1569页第1栏第1-3行 * |
| Imidacloprid/moxidectin topical solution for the prevention of heartworm disease and the treatment and control of flea and intestinal nematodes of cats;R.G. Arther等;《Veterinary Parasitology》;20051024;第133卷(第2-3期);全文 * |
| Long-term delivery of ivermectin by use of poly(D,L-lactic-co-glycolic)acid microparticles in dogs;Steven L. Clark等;《American Journal of Veterinary Research》;20040601;第65卷(第6期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3682887A1 (en) | 2020-07-22 |
| WO2012013782A3 (en) | 2012-08-30 |
| EP2608660B1 (en) | 2020-04-01 |
| US20130178432A1 (en) | 2013-07-11 |
| BR112013002177B1 (pt) | 2019-01-02 |
| CA2806133A1 (en) | 2012-02-02 |
| US9393193B2 (en) | 2016-07-19 |
| BR112013002177A2 (pt) | 2016-10-25 |
| BR112013002177B8 (pt) | 2019-03-06 |
| ES2787376T3 (es) | 2020-10-16 |
| CA2806133C (en) | 2020-03-10 |
| KR20130044330A (ko) | 2013-05-02 |
| AU2011284649B2 (en) | 2015-01-15 |
| MX2013001039A (es) | 2013-06-03 |
| AU2011284649A1 (en) | 2013-02-28 |
| EP2608660A2 (en) | 2013-07-03 |
| WO2012013782A2 (en) | 2012-02-02 |
| PT2608660T (pt) | 2020-05-08 |
| CN103153045A (zh) | 2013-06-12 |
| JP2013540693A (ja) | 2013-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2013119442B (pt) | Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações | |
| CN103153045B (zh) | 用于防治恶丝虫侵袭的组合物 | |
| KR20120006987A (ko) | 마크로시클릭 락톤 약물 전달 시스템 | |
| MXPA02008246A (es) | Composicion de gel endoparasiticida. | |
| CN116744917A (zh) | 适口调配物 | |
| DE69221454T2 (de) | Systemisch gegen Ektoparasiten anwendbare Juvenilhormone | |
| EP3319599B1 (en) | Kit-of-parts comirising a combination of dinotefuran/permethrin/pyriproxyfen for topical use and oral milbemycin oxime for controlling the spread of dirofilariosis | |
| KR101326428B1 (ko) | 고용량 도라멕틴 제형 | |
| US20160250244A1 (en) | Compositions for treating heartworm infestation | |
| DE60017465T2 (de) | Kombination aus fluazuron und ivermectin gegen parasiten | |
| US9107812B2 (en) | Pharmaceutical composition containing an N-phenylpyrazole derivative and glycofurol, use for the preparation of a topical veterinary medicament for combating fleas | |
| RU2629600C1 (ru) | Препарат для лечения паразитозов мелких домашних животных | |
| AU2018372008A1 (en) | Composition containing moxidectin for treating parasites infestations | |
| Vandamme et al. | Long acting rumen drug delivery systems | |
| OA19425A (en) | Veterinary compositions and the uses thereof for preventing and/or treating parasitic infections in non-human mammals. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |