KR20130044330A - 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 애완용 동물 및 가축 동물을 위한 이베르멕탄 제형에 관한 것이다. 이러한 제형은 종래 제형이 갖는 부수적인 부작용 위험이 없이 디로필라리아 기생충에 대한 장기간 보호효과를 제공한다. 본 발명의 바람직한 제형은 년 2회 이상 내지 약 년 1회 범위로 투여되는 목걸이형, 목걸이-스트립형, 메달형, 목걸이 부착물형, 귀 태그형, 사지 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형, 점착성 스트립형 및 필름형, 박리성 필름형, 또는 스팟-온 제형 또는 푸어-온 제형을 제공한다.
Description
본 발명은 동물 객체에서 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 개선된 항기생충 조성물 (antiparasitic composition)에 관한 것이다. 또한 본 발명은 신규 투여경로 및 상기 개선된 조성물과 관련된 신규 조합을 제공한다.
사상충(Heartworm)은 모기가 무는 과정을 통하여 숙주로부터 숙주로 확산되는 기생성 사상충 {parasitic roundworm; 특히 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및 육아종 (Dirofilaria repens)}이다. 상기 종숙주(definitive host)는 개이나, 고양이, 늑대, 코요테(coyotes), 여우 및 페렛(ferrets), 바다사자(sea lions) 등의 기타 동물 및 심지어 소과 짐승(bovines) 및 인간도 감염시킬 수 있다. 상기 기생충은 이들의 성장 주기의 성체 생식 단계 (adult reproductive stage)에 수년간 생존할 수 있는 숙주의 심장 우심실에 주로 거주하기 때문에 "사상충 (heartworm)"이라 통상 불리운다. 사상충 감염은 숙주에 심각한 질환을 유발할 수 있다. 모기가 감염된 동물을 무는 경우에 마이크로필라리아(microfilariae)라고 불리우는 어린 사상충이 모기 체내에 진입한다. 2 주 이내에 마이크로피라리아는 모기 체내에서 감염성 유충(infective larvae)으로 발전하고; 이러한 감염성 유충은 모기가 다음 혈액 공급시에 또 다른 동물로 전이될 수 있다. 일단 개의 순환계에 진입하면, 유충은 성숙하고 이들이 성장하고 번식되는 개의 심장으로 이동한다. 마이크로필라리아(microfilariae)라고 불리우는 디로필라리아 유충(Dirofilaria young)은 숙주 순환계를 돌아 다니고 감염된 숙주로부터 얻는 모기에 의하여 소화된다. 디로필라리아의 성장 주기는 모기에서 흡수된 마이크로필라리아가 감염성 유충으로 성숙시에 완성된다. 유충의 성체 사상충으로 성장하는 데는 개에서 약 180일이 소요된다.
디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis)는 1mm 평균 직경을 갖고 성체 수컷은 20cm 이내 (12-10cm) 및 성체 암컷은 31cm 이내 (25-31cm)로 성장하는 백색 바늘형 회충으로 존재한다. 이들은 상재적으로 유연한 각피를 갖는 특징을 나타낸다. 사상충은 낮은 충체부하(parasitic burden; < 50 충체)의 개의 폐동맥에서 주로 발견된다. 높은 충체부하(parasitic burden; > 50 충체)로 체내 감염되면, 이들은 우심실(right ventricle), 우심방(right atrium), 및 종종 대정맥(vena cava)에 까지 도달할 수 있다. 이 경우에 초기 반응으로는 소 폐동맥 팽차 및 혈액 응고 증상을 포함한다. 개의 폐 동맥 및 우심실에 사상충이 존재하고 이로 이한 조직 파괴는 스트레스 또는 과도한 운동 조건하에 치명적일 수 있는 호흡기 및 순환계 문제를 야기한다. 폐 고혈압(Pulmonary hypertension) 및 우심부전증( right-sided congestive heart failure)를 유발할 수 있다. 유의적인 정도로 혈류를 응고시키기에는 다수의 사상충이 요구되므로 사상충은 임상적 증상을 유발하기 2 또는 3년 전까지 심장내에 존재할 수 있다. 질환이 발전할 수록 폐 조직은 파괴되어 악화된 기침을 초래하고 기관으로의 감소된 혈류량에 기인하여 간 및 신장 손상을 유발할 수 있다. 만약 치료를 안하고 방치시에는 사상충 질환은 사망에 이르게 할 수 있다. 성체 사상충은 교미하여 미성숙 사상충을 생산한 후에 감염되지 않은 모기에 의하여 물린 감염된 개는 마이크로필라리아를 모기로 전염시켜 또 다른 순환 주기를 시작하게 한다. 사상충의 성장 주기는 약 6개월이다. 또한 사상충은 인체의 병소적(focal) 폐, 간, 눈 및 피부병변의 원인으로 나타났다 (Hamilton, R.G., et al, Exper. Parasitol., 56:298-313 (1983)).
디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens)으로 기인한 사상충 질환은 지난 수세기 동안 안전하고 매우 효과적이고 입수가능한 예방제가 시행되었음에도 불구하고, 개 및 기타 동물 (고양이, 소과 동물, 인간, 기니 피그 및 페렛)의 심각한 질환을 야기하고 사망에 이르게 한다). 게다가, 상기 기생충 및 벡터 모기(vector mosquitoes)는 이전에 보고된 바 없는 장소에 까지 확산된다. 이러한 기생충의 조절은 인간 및 동물 건강 관리 체계상 중요한 측면으로서 간주되어 왔다. 체내 감염증을 조절하기 위한 다수의 대책이 사용되었음에도 불구하고 이들은 제한된 활성 스펙트럼(limited spectrum), 반복 투여 필요(낮은 순응성) 및 심한 경우는 시생충의 내성 문제 등을 포함한 다양한 문제를 안고 있다.
현재 시판되는 치료제로는 2개의 비소성 유도체 (arsenic derivatives)가 감염된 개에게 임상적으로 사용되고 있는데, 먼저, 티아세타르사미드 (thiacetarsamide; Caparsolate?Abbott laboratories 회사 시판)으로 이는 예전 처방으로 심각한 부작용을 나타내고 다른 하나는 멜라르소민 염산염 (melarsomine dihydrochloride; Immiticide?Merial 회사 시판)으로서 이는 보다 부작용이 적은 보다 최근 약물이다.
화학적 예방법을 위하여, 2개의 대체용법이 개의 사상충 질환 예방에 사용가능하다: 디에틸카르하마진 시트레이트 (diethylcarhamazine citrate)의 매일 투여법 또는 매크로시크릭 락톤계 화합물 (macrocyclic lactones)의 매달 투여법이다.
다수의 매크로시크릭 락톤계 화합물이 상용화되어 되어 있는데, 예를 들어, Merial 회사 시판의 상품명, Ivomec? 또는 Heartgard?의 이베르멕틴 (ivermectin), Pfizer Animal Health 회사 시판의 상품명 Dectomax?의 도라멕틴(doramectin), 목시데틴 (moxidectin) 및 아바멕틴(abamectin) (Avomec?Merial 회사 시판)이 있다.
또한, 6개월 이상 단일 용량으로 지속적 보호를 제공하는, 피하 주사형 목사덱틴-함침 지질 소구체 (moxidectin-impregnated lipid microspheres)의 서방성 제제 (slow release formulation)가 Moxidectin SR?, ProHeart 6?또는 Guardian SR?상품명으로 Fort Dodge 회사에서 시판중이다. 그러나, 이 제품들은 안전성과 관련된 문제로 2004년 9월에 미국 시장에서 자발적으로 퇴출되었고 최근에는 위험성 최소화 및 제한된 분배 프로그램하에서 FDA에서 다시 승인되었다.
이베르멕틴은 U.S. 특허 4,199,569호에 개시된 바와 같이, 2개의 동질성 화합물들인 22, 23-디히드로아베르멕틴 (dihydroavermectin) B1a (H2Bla, 80%이상) 및 22, 23-디히드로아베르멕틴 (dihydroavermectin) B1b (H2Blb, 20%이하)의 혼합물로 구성되어 있다. 본 발명은 상기 혼합물의 사용과 관련된다.
이베르멕틴은 동물의 사상충을 포함한 다양한 유충성 내장 기생충 치료에 사용되어 왔다. 최근에 승인된 Heartgard?저작형 정제(chewable tablets)는 6.0 mcg 이베르멕틴(ivermectin) /kg(2.72mcg/lb) 체중의 권장 최소 투여량으로 매월 간격으로 경구투여된다. Heartgard?는 서로 상이한 체중의 (68, 136 및 272 mcgs) 개들에게 3개의 투여량으로 사용된다. 돼지, 소, 양 및 말과 같은 기타 종의 동물에 대하여 이베르멕틴은 10 mg/ml 및 2.7 mg/m1 주사형; 0.153 % 및 1.87 % 페이스트 형 (paste form); 10 mg/ml 액체 경구형 (liquid oral form)으로 사용된다.
그러나, 전체 이베르멕틴의 고혈장 농도는 개 신경계에 위험인자로 간주된다. 36-일간 비이글 개 (beagle dogs)을 대상으로 이베르멕틴을 0.5 및 2.0 mg/kg 체중 (bw)으로 경구투여 실험시에, 혈장 H2B1a 농도가 3일 및 8일 사이에 매우 크게 증가하였으며, 약 3주후에 평형 상태 (steady-state)에 도달하였다. 개에서의 4배 증가는 혈장 수준에서 8배 증가를 초래한다. 이러한 높은 수준의 혈장 농도는 개에게 부작용을 야기하는 것으로 발견되었다. 비이글 개에서 산동(mydriasis)이 독성의 가장 민감한 표시자(indicator)였다. 보다 심각한 증상으로는 운동실조증 (ataxia) 및 진전(tremors) 증상을 포함한다. 혼수 상태이후에 사망에 이르렀다. 콜리 개 (collie dogs)의 약 30%가 이베르멕틴에 매우 민감하였고(개의 비-권장용량의 사용에 따른 보고서에 따름). 비이글 개 (4/성별/군당)를 대상으로 한 14주 경구투여 연구에서, 산동 및 적은 체중 감소 증상이 1.0 및 2.0 mg/kg bw에서 관찰되었다. 2.0 mg/kg bw 군의 4마리 개는 진전, 운동실조증, 식욕부진(anorexia) 및 탈수(dehydration)증으로 발전되었으며 연구 종료시에 도살하였다. 최대허용유효농도(No Observable Effect Levels; NOEL) 은 0.5 mg/kg bw이다. 현재 콜리 개들이 가장 영향을 받는 개들로 보고되었다.
인간 및 몇몇 동물 종에서 p-당단백 (glycoprotein)의 전환된 발현 및 기능이 이베르멕틴의 뇌에서의 상승된 농도를 제공하여 심각한 신경독성을 생성함이 알려 졌다. 이베르멕틴에 대한 정상적인 투여 처방의 결과로, 처치된 동물은 연장된 기간에도 유효한, 상대적으로 고용량의 약물을 필연적으로 필요로 하게 된다. 결국, 치료하자마자 동물들은 혈류에 매우 높은 농도의 이베르멕틴을 나타내고 치료기간 이 후 동안에도 남은 농도로 지속된다.
더군다나, 현재 시판중인 이베르멕틴 제형(ivermectin formulations)들은 사용상의 주의를 안고 있다. 미국 사상충 학회 (The American Heartworm Society, AHS)는 몇몇 매크로시크릭 락톤계 화합물, 특히 이베르멕틴의 안전망 (또는 리치-백 효과 (reach-back effect)) 및 성충치료 특성 (adulticidal properties)을 인정하였다. 그러나, 사상충-양성 작용 개 (heartworm-positive working dogs)들은 혈전증 및 사망 위험성이 보다 증가할 수도 있다. 극히 제한된 운동으로 인하여 악화된 방사선 사진 (radiographic) 및 초음파 심장 검사기상 사진 (echocardiographic) 소견은 특정 상황에서의 금기사항을 의미한다. 게다가. 무증상 개에서 조차 매우 강한 주의하에 투여되어야 하고 적어도 4-6 개월당 1회에 수의사에 의한 검진을 필요로 한다. 유사하게, 이베르멕틴은 다른 개들보다 신경독성에 보다 취약한 콜리 개 및 쉐퍼드 개(shepherd dogs)에서 주의하여 사용되어야 한다.
결론적으로, 전술한 문제점들을 극복하기 위한 목적; 사상충 박멸에 있어서 유효성을 증대시키기 위한 목적; 및 이러한 약물의 보다 예측 가능한 약효발현을 제공하기 위한 목적으로 아베르멕틴 (avermectin)의 개선된 흡수 및 생체이용율 (bioavailability)을 제공하기 위한 투여형태, 보다 구체적으로는 이베르멕틴의 보다 낮은 최대혈장 농도 (maximum plasma concentration)를 갖는 투여형태에 대한 요구가 본 기술 분야에서 요구되어 왔다.
게다가 본 발명은 투여하기 용이하며 적어도 6개월 내지 적어도 12개월 이상 연장된 기간내내 유효 혈장 농도를 유지할 수 있는 신규 제형을 제공함을 목적으로 한다. 일반적으로, 다수의 제형들이 전신 투여시 안전하지 못하나, 국소사용은 수용가능하게 안전한 것으로 알려져 국소적 적용 (topical applications)이 바람직하다. 그러나, 다양한 국소적 약학 제형의 개발들이 몇몇 문제를 안고 있다. 몇몇 제형들은 동물에 적용하기에 너무 큰 양을 요구한다. 이는 상당한 문제를 야기하고 불쾌한 냄새를 유발 수도 있다. 추가적으로, 국소 제형이 너무 큰 부피인 경우에는 동물에 의하여 쉽게 파손되어 제형의 유효성을 감소시킨다. 또한, 동물이 애완동물인 경우에, 상기 제형이 인체 접촉에 안전해야 한다는 점에서 보다 추가적인 복잡성을 갖는다. 이들은 또한 가구, 카페트 등을 오염시키지 않아야 한다. 최종적으로, 안전하다라도 국소제형인 경우는 자극 또는 발진, 탈모를 유발하지 않아야 하고 기타 원하지 않는 부작용을 나타내지 않아야 한다.
따라서, 선행기술상의 문제점들을 극복한, 내부기생충(endoparasites) 및 외부기생충 (ectoparasites)의 조절(control) 및/또는 치료(treatment)를 위한 개선된 제형에 대한 요구가 있다. 본 발명은 본원에서 상기 개선된 제형, 특히 국소 적용에 적합한 제형, 가장 바람직하게는, 이베르멕틴 (ivermectin) 단독 또는 적어도 하나 이상의 외부기생충 (ectoparasites) 또는 내부기생충 (endoparasites) 조절제(controlling)와의 조합을 전달 가능하며, 6 내지 12 개월 이상 동안 내부기생충(endoparasites) 및 외부기생충(ectoparasites)에 장기간 유효한 활성을 제공 가능한, 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 메달형 (medallions), 목걸이 부착물형(attachments for collars), 귀 태그형 (ear tags), 사지(limbs) 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형(bands), 점착성 스트립형 (adhesive strips) 및 필름형 (films), 및 박리성 필름형 (peel-off films), 또는 스팟-온(spot-on) 제형 또는 푸어-온 (pour-on) 제형을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 애완동물(pet) 및 가축(domestic animals)에 투여하기 위한, 이베르멕틴 (ivermectin), 가장 바람직하게는, 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 메달형 (medallions), 목걸이 부착물형 (attachments for collars), 귀 태그형 (ear tags), 사지(limbs) 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형(bands), 점착성 스트립형 (adhesive strips) 및 필름형 (films), 또는 박리성 필름형 (peel-off films), 또는 스팟-온(spot-on) 제형 또는 푸어-온 (pour-on) 제형으로 제형화된 이베르멕틴 (ivermectin)에 관한 것이다. 이러한 개선된 제형은 효과적인 혈장 수준으로 신속하게 달성이 가능하며, 저 농도의 약물에서는 보관시 안정하고 경피적 내약성 (cutaneous tolerability) 뿐만 아니라 우수한 경피 전달 특성 (transdermal delivery characteristics)을 발휘하는 것이다. 또한, 이러한 제형들은 기존 제형에서 발생하는 부차적인 부작용 위험이 없이 6개월 내지 12개월 이상 동안 기생충에 장기간 보호효과를 제공하는 것이다. 바람직한 제형은 년 2회 내지 년 1회 투여하는 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips) 또는 메달형 (medallions) 제형인 것이다.
본 발명은 객체의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 감소시키기에 유효한 양의 이베르멕틴(ivermectin)을 함유하는 조성물을 동물 객체에 투여함을 포함하는(여기에서 상기 이베르멕틴 조성물은 년 2회 이상 내지 년 1회 국소적으로 투여함), 개 심장사상충증 (dirofilariosis)과 같은 사상충 체내 감염증을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 종래의 아베르멕틴(avermectin) 제형을 통하여 수득되는 혈장 아베르멕틴 농도에 비교하여 낮은 혈장 농도로, 객체의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 감소시키기에 충분한 보호적 양 (protective dose)의 아베르멕틴을 함유하는 조성물을 동물 객체에 투여함으로서 사상충 체내 감염증을 조절하는 개선된 방법을 제공한다.
본 발명은 종래의 아베르멕틴(avermectin) 제형과 비교시 보다 낮은 혈장 농도로, 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 유의적인 항기생충 활성을 갖는 아베르멕틴(avermectin) 제형을 추가적으로 제공한다. 본 제형은 사용시 안전하고 종래 제형의 많은 공통된 유해한 부작용을 회피한다.
본 발명은 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 효과적일 수 있는 유효한 아베르멕틴(avermectin)을 함유한 국소 제형(topical formulations)을 추가적으로 제공한다. 또한 본원에서 파생된 상기 조성물은 기타 제형과 비교시 치료결과의 속도를 개선시키고 재발율을 감소시키는데 유용하다.
바람직하게는, 상기 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips) 또는 메달형 (medallions) 제형은 효과적이고 보호적 양의 이베르멕틴 (ivermectin)을 함유하는 것이다.
본 발명에 따른 국소 제형은 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 메달형 (medallions), 목걸이 부착물형 (attachments for collars), 귀 태그형 (ear tags), 사지(limbs) 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형(bands), 점착성 스트립형 (adhesive strips) 및 필름형 (films), 박리성 필름형 (peel-off films), 또는 스팟-온(spot-on) 제형 또는 푸어-온 (pour-on) 제형 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제형, 즉, 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips) 또는 메달형 (medallions) 제형은 년 2회 이상 내지 년 1회 투여 가능한 것이다.
본 발명은 추가적으로 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절하기 위한 유효한 양의 이베르멕틴 (ivermectin)과 같은 아베르멕틴 단독 또는 하나 이상의 내부기생충 (endoparasites) 또는 외부기생충 (ectoparasites)의 조절제와의 조합을 함유하는 항기생충 조합 (antiparasitic combination)을 제공한다.
본원에서 정의되는 용어인 아베르멕틴(avermectins)은 공지된 가장 강력한 구충성 (anthelmintic), 살충성(insecticidal) 및 진드기 구충성 (acaricidal) 약물을 의미한다. 이베르멕틴(ivermectin), 아바멕틴 (abamectin), 도라멕틴(doramectin), 에프리노멕틴 (eprinomectin) 및 셀라멕틴(selamectin)을 포함하는 몇가지 아베르멕틴 (avermectins)이 개발되었다. 바람직하게는, 상기 이베르멕틴 (Ivermectin)은 본 발명에 따른 조성물(composition), 국소 제형 (topical formulation) 및 방법(methods)으로 사용되는 것이다.
본원에서 정의되는 용어인 "종래 아베르멕틴 (Conventional avermectin formulations)"은 Merial 회사의 상품명 Heartgard?저작형 정제(chewable tablets); Heartgard? 10 mg/ml 및 2.7 mg/m1 주사형; 0.153 % 및 1.87 % 페이스트 형 (paste form); 10 mg/ml 액체 경구형 (liquid oral form)을 의미한다.
본원에서 정의되는 용어인 "객체 (Subject)" 또는 "동물 객체 (animal subject)" 는 예를 들어, 애완용 동물(pet animals)과 같은 사상충과 관련 병적 상태(pathologies)로 발전 가능한 임의의 동물을 의미한다. 개과 동물(Canines) 들이 본 발명의 바람직한 객체일 수 있다. 상기 객체는 전형적으로, 비-인간 포유동물 (non-human mammal)이며 본원에서 언급된 임의의 동물일 수 있다.
본원에서 정의되는 용어인 "사상충(Heartworms)" 은 생존 주기의 최종 생식단계 동안에 숙주의 심장내에 전형적으로 존재하는 회충 (roundworms)을 포함할 수 있다. 몇몇 구체적인 사상충으로는 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및 육아종 (Dirofilaria repens) 및 동일한 강(class) 또는 아강(subclass)에 속하는 기타 유사한 기생충을 포함 가능하다.
본원에서 정의되는 용어인 "조합(Combination)" 은 원하는 결과를 얻기 위하여 서로 물리적, 화학적 및/또는 적절하게 결합되는 2개 이상의 요소(elements) 또는 화합물(compounds)을 포함할 수 있다. 상기 조합의 모든 구성요소는 동시에 (simultaneously) 또는 연속적으로 (sequentially) 투여가능하고 분리된 투여 형태 또는 동일한 투여형태의 일부일 수 있다.
본원에서 정의되는 용어인 "조절하는(Controlling)"은 광범위하게, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및 육아종 (Dirofilaria repens) 및 동일한 강(class) 또는 아강(subclass)에 속하는 기타 유사한 기생충의 감소(reduction), 치료(treatment), 박멸(eradication) 및/또는 예방 (prevention)을 포함한다.
따라서, 본 발명은 현존하는 치료법의 결점 및 제한점을 극복하는 아베르멕틴 (avermectin), 특히, 이베르멕틴 (ivermectin)의 개선된 제형을 개발하고 체내 감염증을 치료 및/또는 조절하는 방법 및 사상충 감염이 용이한 다수의 종(species)에 대하여 효과적인 반응을 달성하기 위하여 용이하고 안전하게 투여 가능한 용량 투여계획(dosage regimen) 및 제형(formulations)을 제공함이 그 목적이다.
현재 승인된 이베르멕틴의 투여량은 경구투여로 약 6 mcg/kg 또는 피하주사로 200 mcg/kg이다. 일반적으로 그 자체 6 mcg/kg 용량으로 투여된 이베르멕틴 (ivermectin)은 1개월된 사상충 유충을 효과적으로 치사시킬 수 있는 치사량으로 알려진 바 있다. 문헌(Cunningham CP et al ., Am. J. Vet. Res., 2006, 67)에서는 이러한 효과적인 비율이 가적인 혈장중 0.2 ng/mL 농도 보다 우수하거나 균등할 것이라는 근거를 제시하였다.
배경기술 분야에는 효력을 유지하고 개선된 안전성 프로파일(safety profile)을 발휘하면서, 종래의 이베르멕틴 투여로 얻어 지는 활성 이베르멕틴 약물 농도보다 낮은 효과적인 활성 이베르멕틴 농도를 제공하는 방법 또는 제형을 교시(teach) 또는 제시(suggest)되지 않았다. 본 출원인은 놀랍게도 혈장중 약 0.1 ng/mL 이베르멕틴 농도의 유효한 수준을 확립하였다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 기생충에 기한 감염증(infection)에 대하여 예를 들어, 6개월 이상 동안 장기간 보호용(long term protection) 목걸이형(collars), 스트립-목걸이형 (strip collar) 또는 메달형 (medallions) 제형을 제공한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예로서, 본 발명은 쿠닝함 등의 문헌(Cunningham CP et al . Am. J. Vet. Res., 2006, 67)에 정의된 바와 같은 종래의 이베르멕틴 제형을 통하여 얻어지는 혈장 이베르멕틴 농도에 비하여 낮은 혈장 이베르멕틴 농도로 동물 객체중 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens)의 감소를 달성하는 치료학적으로 효과적 또는 보호적 용량의 이베르멕틴을 투여함으로 사상충 체내감염증을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 0.2 ng/mL이하, 또는 0.15ng/mL이하, 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL인 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예로서, 상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95 % 범위, 특히 바람직한 혈장 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50% 인 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예로서, 본 발명은 객체의 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 조성물 (상기 조성물은 종래의 이베르멕틴 제형과 비교시에 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도로 효과적이고, 종래의 이베르멕틴 제형과 비교시에 보다 감소된 부작용 프로파일(side effect profile)을 발휘함)을 제공하는 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 0.2 ng/mL이하, 또는 0.15ng/mL이하, 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL인 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예로서, 상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95 % 범위, 특히 바람직한 혈장 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50% 인 것이다.
또한, 본 발명은 아베르멕틴, 바람직하게는 이베르멕틴 (ivermectin) 및 하나 이상의 내부기생충 (endoparasites) 또는 외부기생충 (ectoparasites)의 조절제와 조합을 함유한, 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절하기 위한 신규 활성 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 투여 용량, 투여 기간 또는 국소적 제형을 포함한, 기타 조성물에 대하여 본원에 개시된 바가 같이 투여 및 사용가능하다.
바람직하게는, 본 발명의 제형은 성형제품(shaped articles)을 통하여 투여되는 것이다. 상기 성형 제품은 그 중에도 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 메달형 (medallions), 폄프형(pumps), 목걸이 부착물형 (attachments for collars), 귀 태그형 (ear tags), 사지(limbs) 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형(bands), 점착성 스트립형 (adhesive strips) 및 필름형 (films), 박리성 필름형 (peel-off films), 또는 스팟-온(spot-on) 제형 또는 푸어-온 (pour-on) 제형 형태인 것이다.
예를 들어, 매달 투여되는 저작형(chewables), 장기간, 즉, 6-12개월 동안 투여되는 주사형 현탁액(injectable suspension) 제형과 같은 현존 치료 방법과 비교시에, 본 발명의 국소 제형은 용이하게 적용되고, 침습성(invasive)이 없으며, 어떠한 공격성 용매(aggressive solvent)도 함유하지 않으며, 장기간의 효과를 갖는 등의 장점을 갖는다. 또한, 상기 치료법은 주사 제품인 경우에는 수행이 불가능한, 독성과 관련된 문제, 또 다른 치료법 또는 수술과의 불화합성(incompatibility)이 존재하는 경우와 같은 특정한 경우에도 쉽게 중단가능하다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제형은 년 2회 이상 내지 년 1회 이상 동물 객체에 투여하는 것이다.
게다가, 본 발명의 목걸이형(collars)은 종래에 시판중인 목걸이형(collars), 스트립형 (strips), 또는 메달형 (medallions)의 종래의 제형이 전신적 작용을 나타내는 아베르멕틴, 바람직하게는 이베르멕틴과 같은 활성 체내감염증 조절제 (active controlling infestation agent) 및/또는 내부 기생충에 효과적인 약물이 결여되고 오로지 외부 항기생충제 (external antiparasites)를 함유한다는 점에서 신규한 것이다.
본 발명의 조성물은 6개월 내지 1년 동안 0.2 ng/mL이하, 또는 0.15ng/mL이하, 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양의 이베르멕틴을 함유한 목걸이형(collars), 목걸이 부착물형 (attachments for collars), 귀 태그형 (ear tags), 사지(limbs) 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형(bands), 점착성 스트립형 (adhesive strips) 및 필름형 (films), 박리성 필름형 (peel-off films), 또는 스팟-온(spot-on) 제형 또는 푸어-온 (pour-on) 제형 형태일 수 있다.
본 발명의 목걸이형(collars), 스트립형 (strips) 또는 메달형 (medallions) 형태를 제조하기 위하여, 공지된 폴리비닐 레진 (polyvinyl resins), 폴리우레탄(polyurethanes), 폴리아크릴레이트 (polyacrylates), 에폭시 레진 (epoxy resins), 셀룰로오즈 (cellulose), 셀룰로오스 유도체 (cellulose derivatives), 폴리아미드 (polyamides) 및 폴리에스테르 (polyesters)가 사용되고 이들은 아베르멕틴 (avermectin) 및 특히 이베르멕틴 (ivermectin)과 화합가능하다. 상기 폴리머는 밴드형(bands)으로 성형시에 찢어지거나 깨지지 않도록 적절한 강도(strength) 및 유연성 pliability)을 갖아야 한다. 이들은 통상적인 옷입기 및 ?김에 내구성을 갖도록 충분히 장기간 지속가능해야 한다. 추가적으로, 상기 중합체들은 활성 성분들이 성형된 목걸이 표면에 만족하게 이동하도록 해야 한다. 이러한 필요조건들은 특히, 고체상 폴리비닐 레진 (solid polyvinyl resins), 즉, 비닐 이중 결합(vinyl double bond)의 중합반응으로 형성된 중합화 제품 (polymerisation products)으로 만족될 수 있다. 상기 전형적인 비닐 레진 (vinyl resins)은 예를 들어, 폴리비닐 클로리드 (polyvinyl chloride), 폴리비닐 클로리드-비밀 아세테이트(polyvinyl chloride-vinyl acetate), 폴리비닐 플로리드 (polyvinyl fluoride)와 같은 폴리비닐 할로겐화물 (polyvinyl halides); 폴리아크릴레이트 (polyacrylater) 및 폴리메틸 아크릴레이트 (polymethyl acrylate) 및 폴리메틸 메타크릴레이트 (polymethyl methacrylate)와 같은 폴리메타크릴레이트 에스테르물 (polymethacrylate esters); 및 폴리스티렌 (polystyrene) 및 폴리비닐톨루엔 (polyvinyltoluene)과 같은 폴리비닐벤젠 (polyvinylbenzenes)를 들 수 있다.
적절한 가소제(plasticizers)가 본 발명의 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 또는 메달형 (medallions) 제형 제조시 사용가능하다. 가소제의 종류는 사용 레진(resin) 및 가소제와의 화합성(compatibility)에 좌우된다. 본 발명의 적절한 가소제로는 예를 들어, 수소첨가 피마자유 (hydrogenated castor oil), 옥틸 도데카놀 (octyl dodecanol), 식용유 {vegetable oils; 즉, 코코넛 오일(coconut oil) 등}, 트리크레실 포스페이트 (tricresyl phosphate)과 같은 인산 에스테르 (esters of phosphoric acid), 디메틸 프탈레이트 (dimethyl phthalate) 및 디옥틸 프탈레이트 (dioctyl phthalate)과 같은 프탈산 에스테르(esters of phthalic acid), 및 디이소부틸 아디프산(diisobutyl adipate)과 같은 아디프 산 에스테르 (esters of adipic acid)을 들 수 있다. 아젤산 (azelaic acid), 말레산 (maleic add), 리시놀산 (ricinoleic acid), 미리스트산 (myristic acid), 팔미트산 (palmitic add), 올레산 (oleic acid), 세바식 산 (sebacic acid), 스테아르 산 (stearic add) 및 트리멜트산 (trimellitic acid)의 에스테르물 (esters)뿐만 아니라 복합 선형 폴리에스테르 (complex linear polyesters), 중합성 가소제 (polymeric plasticizers) 및 에폭시화 대두유 (epoxidised soy bean oils)과 같은 기타 에스테르물(esters)도 사용가능하다. 상기 가소제의 양은 전체 조성물 중량 대비 약 10 내지 50% (w/w), 바람직하게는 20 내지 45% (w/w)을 사용가능하다.
본 발명의 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 메달형 (medallions), 목걸이 부착물형 (attachments for collars), 귀 태그형 (ear tags), 사지(limbs) 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형(bands), 점착성 스트립형 (adhesive strips) 및 필름형 (films), 및 박리성 필름형 (peel-off films) 제형 형태는 본 발명의 조성물의 내재된 특성을 변형하지 않는, 안정화제 (stabilizers), 윤활제 (lubricants), 충전제(fillers) 및 착색제(colorants)와 같은 추가적인 구성성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 적절한 안정화제(stabilizers)로는 본 발명의 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 또는 메달형 (medallions) 제형들을, 항산화제(antioxidants) 및 자외선 조사(ultraviolet radiation) 및 가공중 돌출(extrusion)과 같은, 바람직하지 않은 분해(degradation)로부터 보호가능한 시약(agents)을 들 수 있다. 에폭시화 대두유 (epoxidised soy bean oils)과 같은 몇몇 안정화제가 부수적인 가소제로서 추가로 제공가능하다.
본 발명의 윤활제(The lubricants)로는 예를 들어, 오일(oils), 왁스(waxes), 스테아레이트 (stearates), 스테아르산(stearic acid) 및 저분자량의 폴리에틸렌(polyethylenes)을 들 수 있다.
본 발명의 착색제 (Colorants)로는 용해되거나 분산가능한 동물에 사용하기 위해 승인된 모든 착색제를 포함한다. 또한 보조제(Adjuvants)로는 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl myristate), 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트 (dipropylene glycol pelargonate), 실리콘 오일 (silicone oils), 지방산 에스테르 (fatty acid esters), 트리글리세리드 (triglycerides) 및 지반성 알콜 (fatty alcohols) 등과 같은 확산형 오일(spreading oils)을 들 수 있다. 항산화제(Antioxidants)로는 설파이트 (sulphites) 또는 포타슘 메타비설파이트 (potassium metabisulphite)과 같은 메타비설파이트 (metabisulphites), 아스코르브 산(ascorbic acid), 부틸히드록시톨루엔 (butylhydroxytoluene), 부틸히드록시아니솔 (butylhydroxyanisole) 및 토코페롤 (tocopherol)을 들 수 있다.
본 발명에 따른 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 또는 메달형 (medallions) 제형을 제조하기 위한 가공 방법의 선택은 목걸이 재질 (collar material)의 유동학적 특성 및 원하는 목걸이 형태(shape of the desired collar)에 기초한 기술적 기반에 좌우된다. 상기 가공 방법은 가공 기법 또는 성형 형태에 따라 조절되는 것이다. 본 발명의 상기 가공기법에서, 상기 공정은 연속적 유동학 조건 (continuous rheological conditions)에 따라 분류가능하다.
이에 따라, 점성의 목걸이형 재료를 위하여, 주입 (pouring), 압착(pressing), 주사 (injecting) 및 피복 (coating)법을 고려가능하고 탄소성 점성 중합체 주사형 제형 (elastoviscous polymers injection)를 위하여, 몰딩 (moulding), 압출성형 (extrusion), 갤린더 가공 (calendering), 압연 (rolling) 및 선택적으로 에징 (edging)법이 고려가능하다. 성형(shaping) 형태에 따라 분류시에, 상기 본 발명에 따른 몰드화된 목걸이(moulded collars)는 주입 (pouring), 담금 (immersion), 프레싱 (pressing), 주사-몰딩 (injection-moulding), 압출성형 (extrusion), 갤린더 가공 (calendering), 스탬핑 (stamping), 굽힘가공 (bending), 커핑 (cupping) 등이 고려가능하다.
바람직한 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 메달형 (medallions), 목걸이 부착물형 (attachments for collars), 귀 태그형 (ear tags), 사지(limbs) 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형(bands), 점착성 스트립형 (adhesive strips) 및 필름형 (films), 및 박리성 필름형 (peel-off films) 제형 은 중합체 블록 아미드 (polyether block amide; PEBAX)로 블렌딩된 에틸렌(ethylene)/비닐아세테이트(vinyl acetate) (EVA)를 함유한 중합체 매트릭스(polymer matrix)로 구성된 것이다. 상기 중합체 메트릭스는 0.66%이하 중량비로 활성 조성물로 충진된 것이다. 상기에서 얻은 목걸이형(collars), 스트립형 (strips), 메달형 (medallions) 등은 동물 객체의 털 및 본원 제형 사이의 밀착된 접촉 및 상기 동물 혈류에서 이베르멕틴(ivermectin)의 연속적 투과를 보장하도록 딱 맞춤(fit-on)형태로 동물 객체에 투여 또는 적용될 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 이베르멕틴은 동물 피부에 하나 이상의 시간 포인트(time point)에 미리 예정된 특정 용량의 이베르멕틴을 적용하는 기구(device)에 의하여 전달될 수 있다. 상기 이베르멕틴은 이베르멕틴 투여를 위하여 기구(device)에 의한 연속투여가 아닌, 바람직하게는 본원에 개시된 방법에 따라 시간 포인트(time point)에 투여되는 것이다. 전형적으로 상기 기구는 동물에 고정된 것이고 바람직하게는, 목걸이형 제형과 같은 본원에 개시된 임의의 도구(means)에 포함시키는 것이다. 상기 기구는 바람직하게는, 이베르멕틴 저장소(store)로부터 동물 피부에 전달하는 미니펌프 (minipump)를 포함하는 것이다. 상기 기구는 이베르멕틴을 원하는 시간에 투여하기 위하여 미니펌프를 구동가능한 조절용 수단(controlling means)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips), 메달형 (medallions), 목걸이 부착물형 (attachments for collars), 귀 태그형 (ear tags), 사지(limbs) 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형(bands), 점착성 스트립형 (adhesive strips) 및 필름형 (films), 및 박리성 필름형 (peel-off films) 제형 은 단일 시간(예를 들어, 단일 투여용량) 또는 분리된 시간 포인트(time point)(예를 들어, 분할된 투여용량)에 투여가능하다. 상기 투여 형태는 분할된 투여용량으로 분리된 투여싯점 사이 간격은 수개월, 바람직하게는 매 6개월 내지 12개월 이상 간격일 수 있다. 사실상, 예를 들어, 목걸이형(collars), 목걸이-스트립형 (collar-strips) 또는 메달형 (medallions) 제형과 같은 이베르멕틴 투여는 6개월 이상 내지 12개월 정도 기간동안 장기간의 기생충 보호효과를 제공한다.
본 발명의 추가적인 바람직한 구현예로서, 상기한 양의 화합물들은 기타 외부기생충 (ectoparasites) 또는 내부기생충 (endoparasites) 조절제와 조합가능하다.
본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명은 종래의 이베르멕틴(ivermectin) 제형을 통하여 수득되는 혈장 이베르멕틴 농도에 비교하여 낮은 혈장 농도로, 동물 객체의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 감소 또는 조절을 달성가능한 양의 이베르멕틴; 임의적으로, 외부기생충 (ectoparasites; 진드기, 벼룩 등) 또는 내부기생충 (endoparasites; 회충, 구충 등) 조절제; 임의적으로 담체(carrier); 및 기생충 체내 감염증 치료법을 위한 지시내용(instruction)을 포함하는, 객체의 사상충 조절에 유용한 키트(kit)를 제공한다.
본 발명의 상기한 측면들 및 장점들은 비제한적으로 설명한 곳으로 간주되어야 한 하기 실시예들을 통하여 보다 명확히 설명될 것이다.
본 발명은 애완용 동물 및 가축 동물을 위한 이베르멕탄 제형에 관한 것이다. 이러한 제형은 종래 제형이 갖는 부수적인 부작용 위험이 없이 디로필라리아 기생충에 대한 장기간 보호효과를 제공한다.
하기한 실시예들은 본 발명의 범위를 한정함이 아니고 설명하고자 하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1.
이베르멕틴 함유 목걸이형 제형의 제조 및 시험
0.45% 이베르멕틴을 함유한 2개 형태의 목걸이형 제형을 하기 표 1과 같이 제조하였다.
| 구성 성분 | Collar 0.45% |
| Ivermectin | 0.45 |
| Pebax (Polyamide) | 60 |
| EVA PA 538 | 25 |
| Isopropanol | 0.75 |
| Coconut oil | 4.8 |
| Soft-n-safe (hydrogenated castor oil) | 4.5 |
| Eutanol G (octyl dodecanol) | 4.5 |
| 전 체 | 100 |
본 시험을 위하여, 120일 이상 상기 목걸이형 제형(collar 0.45%)를 두 마리 어른 개에게 투여하였다. 혈장중 이베르멕틴 농도를 0일째(D0) 내지 120일째 (D120) 동안 목정맥으로부터 회수한 혈장을 통해 측정하고 그 측정 결과를 하기 표 2에 표시하였다(ng/mL).
| 일수 | lvermectin (ng/mL) | 평균 | 표준 편차 | |
| Dog 1 | Dog2 | |||
| 0 | 0.250 | 0.115 | 0.183 | 0.095 |
| 2 | 0.530 | 0.472 | 0.501 | 0.041 |
| 4 | 0.286 | 0.313 | 0.300 | 0.019 |
| 10 | 0.229 | 0.162 | 0.196 | 0.047 |
| 15 | 0.272 | 0.168 | 0.220 | 0.074 |
| 30 | 0.159 | 0.230 | 0.195 | 0.050 |
| 42 | 0.121 | 0.330 | 0.226 | 0.148 |
| 71 | 0.248 | 0.423 | 0.336 | 0.124 |
| 99 | 0.347 | 0.817 | 0.582 | 0.332 |
| 120 | 0.391 | 0.334 | 0.363 | 0.040 |
| 180 | 0.200 | 0.150 | 0.175 | 0.025 |
| 365 | 0.150 | 0.115 | 0.132 | 0.018 |
실시예
2.
사상충 체내감염증 시험법
시험을 위하여, 7마리 어른개를 2개 군으로 분류하였다: 첫번째 군(4마리)은 상기 실시예 1에 개시된 이베르멕틴 목걸이형 제형을 투여하고 다른 두 번째 군(3마리)은 아무런 처치를 하지 않았다.
상기 7마리 개에게 120일째((D 120). 2mL 75 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis) L3 유충(larvae)을 피하주사하여 도전하였고, 첫 번째 목걸이형 제형을 착용시킨 후, 상기 디로필라리아 도전 (D120)이후 150 일째 (D270), 195 일째 (D315) 또는 240 일째 (D360)에 탐지기구 (Elisa detection test of Dirofilaria immitis, Canine Heartworm Antigen Test Kit, PetChek™ HTWM PF-Idexx)를 이용한 혈청검사로 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis) 체내감염증을 측정하였다.
D150 일째에 목걸이 제형을 제거하고 D315 및 D360 혈청 검사를 수행하였다. 대조용 개의 검시결과, 기생충의 1/2이 폐 동맥에 1/2이 심장에 존재함을 보여주었다.
체내감염증 실험 결과, 약물 도전후 D270, D315 및 D360에 실시예 1의 목걸이형 제형을 착용하였던 개의 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis) 체내감염증이 소멸됨을 확인하였다.
Claims (25)
- 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절시키기에 유효한 양의 이베르멕틴(ivermectin)을 함유하는 조성물을 비인간 동물 객체에 투여함을 포함하는(여기에서 상기 이베르멕틴 조성물은 년 2회 이상 내지 년 1회 국소적으로 투여함), 사상충 체내 감염증을 조절하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 목걸이형, 목걸이-스트립형, 메달형, 목걸이 부착물형, 귀 태그형, 사지 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형, 점착성 스트립형 및 필름형, 박리성 필름형, 또는 스팟-온 제형 또는 푸어-온 제형 형태로 투여됨을 특징으로 하는 방법. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 비인간 동물 객체는 조성물은 개과 동물과 같은 애완용 동물임을 특징으로 하는 방법. - 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 6개월 이상 내지 약 12개월 동안 동물에서의 혈장 이베르멕틴 농도가 0.2 ng/mL이하, 0.15ng/mL이하, 또는 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL을 달성하기에 충분한 양의 이베르멕틴을 함유하는 조성물임을 특징으로 하는 방법. - 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 종래의 이베르멕틴 제형을 통하여 얻어지는 혈장 이베르멕틴 농도에 비하여 낮은 혈장 이베르멕틴 농도로 동물 객체중 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens)을 조절하기 위한 효과적인 양의 이베르멕틴을 함유한 조성물을 상기 객체에 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법. - 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95 % 범위임을 특징으로 하는 방법. - 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50%임을 특징으로 하는 방법. - 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 6개월 이상 내지 약 12개월 동안 0.2 ng/mL이하, 0.15ng/mL이하, 또는 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL임을 특징으로 하는 방법. - 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 0.2 ng/mL이하임을 특징으로 하는 방법. - 비 인간 동물 객체의 사상충 체내 감염증을 조절하기 위한 수의학적 약물 조성물(상기 조성물은 목걸이형, 목걸이-스트립형, 메달형, 목걸이 부착물형, 귀 태그형, 사지 또는 신체 일부에 부착되는 밴드형, 점착성 스트립형 및 필름형, 박리성 필름형, 또는 스팟-온 제형 또는 푸어-온 제형과 같은 성형제품 형태이고 상기 조성물은 유효한 양의 이베르멕틴(ivermectin)을 함유하고 년 2회 이상 내지 년 1회 국소적으로 투여함).
- 제 10항에 있어서,
상기 조성물은 스팟-온 제형 또는 푸어-온 제형으로 투여되고 상기 조성물은 바람직하게는 원하는 시간 포인트에만 투여하기 위하여 동물 피부에 상기 조성물을 투여가능한 미니펌프를 포함하는 수단에 의하여 투여됨을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물. - 제 10항 또는 제 11항에 있어서,
상기 비인간 동물 객체는 조성물은 개과 동물과 같은 애완용 동물임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물. - 제 10항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 종래의 이베르멕틴 제형을 통하여 얻어지는 혈장 이베르멕틴 농도에 비하여 낮은 혈장 이베르멕틴 농도로 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절하기 위한 효과적인 양의 이베르멕틴을 함유함을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물. - 제 10항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 종래의 이베르멕틴 제형에 비하여 낮은 혈장 이베르멕틴 농도를 수득하기에 충분한 효과적인 양의 이베르멕틴을 함유함을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물. - 제 13항 또는 제 14항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95 % 범위임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물. - 제 15항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50%임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물. - 제 10항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 6개월 이상 내지 약 12개월 동안 동물에서의 혈장 이베르멕틴 농도가 0.2 ng/mL이하, 0.15ng/mL이하, 또는 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL을 달성하기에 충분한 양의 이베르멕틴을 함유하는 조성물임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물. - 제 17항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 6개월 이상 내지 약 12개월 동안 약 0.1 ng/mL임을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물. - 제 10항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 기타 외부기생충 및/또는 내부기생충 조절제를 함유하고 임의적으로, 상기 이베르멕틴은 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 치료 또는 예방하기 위하여 치료학적으로 유효한 양의 다른 아베르멕틴으로 치환가능함을 특징으로 하는 수의학적 약물 조성물. - 종래의 이베르멕틴(ivermectin) 제형을 통하여 수득되는 혈장 이베르멕틴 농도에 비교하여 낮은 혈장 농도로, 동물 객체의 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및/또는 육아종 (Dirofilaria repens) 체내 감염증을 조절하기 위한 효과적인 양의 이베르멕틴 및 상기 객체에서 치료 및/또는 예방을 위한 지시내용을 포함하는 비 인간 동물 객체의 사상충의 기생충 체내 감염증을 치료 및/또는 예방하기 위한 키트(kit).
- 제 20항에 있어서,
상기 키트는 임의적으로 담체와 함께 외부기생충 및/또는 내부기생충 조절제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 키트. - 제 20항 또는 제 21항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 5-95% 범위임을 특징으로 하는 키트. - 제 22항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 종래의 이베르멕틴 제형의 약 50%임을 특징으로 하는 키트. - 제 20항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 6개월 이상 내지 약 12개월 동안 0.2 ng/mL이하, 0.15ng/mL이하, 또는 0.1ng/mL 내지 0.15ng/mL 범위, 또는 약 0.1 ng/mL임을 특징으로 하는 키트. - 제 24항에 있어서,
상기 보다 낮은 혈장 이베르멕틴 농도는 약 0.1 ng/mL임을 특징으로 하는 키트.
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