CN103143068A - 具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料及其应用，该药物缓释材料为在外表面覆有聚羟基脂肪酸脂高分子膜的TiO2纳米管，可以用于药物负载，首先在TiO2纳米管表面进行药物的负载，然后在载药后的TiO2纳米管表面构建PHA高分子膜覆层。与现有技术相比，本发明通过在载药后的TiO2纳米管表面覆盖PHA高分子膜，实现了对药物释放过程的速率调控，延长了药物的释放时间，且该方法具有工艺简单、效果可靠、过程安全、成本低廉的优势。
Description
技术领域
本发明属于骨科植入材料表面处理的技术领域，尤其是涉及一种具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料及其应用。
背景技术
钛及钛合金由于其高的机械强度、生物惰性、良好的生物相容性及弹性模量接近于人体骨骼的特点，而被广泛地应用于骨科植入领域，。但人工关节植入后最严重的并发症之一是术后感染，感染难以治愈的根本原因在于假体表面生物膜的形成和假体/组织界面缺乏免疫能力，从而利于细菌(主要是表皮葡萄球菌)在假体上定植。
为了预防植入物感染，研究人员大都在植入物表面加载抗菌涂层，如应用共沉淀技术可将大量的抗生素整合到拟生态的磷酸钙涂层中【Alt，V.，A.Bitschnau，et al.(2006).The effects of combined gentamicin-hydroxyapatite coating for cementless jointprostheses on the reduction of infection rates in a rabbit infection prophylaxis model.Biomaterials27(26)：4627-4634.】。但该方法存在在涂层表面难以加载抗生素较难的问题，仅仅依靠药物在涂层表面的物理吸附导致抗生素的加载量非常有限。。
近年来，在Ti假体表面原位生长TiO2纳米管的方法得到了高度重视。TiO2纳米管具有纳米级的管状结构，可作为药物负载部位和成骨细胞的生长点，且管状结构利于调控药物的负载、释放过程。由此有人提出了在TiO2纳米管内加载药物，以达到在植入假体原位释放药物的效果的方法。针对此方法药物释放速率不可控，且释放速率过快的缺点，有人提出了对TiO2纳米管进行表面改性的解决办法【SongY Y，Schmidt-Stein F，Bauer S，et al.Amphiphilic TiO2nanotube arrays：an activelycontrollable drug delivery system[J].Journal of the American Chemical Society，2009，131(12)：4230-4232.】，但此方法步骤繁杂，难以调控，且针对不同的负载药物时需进行不同的表面改性。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种实现了对药物释放过程的速率调控，延长了药物的释放时间，且该方法具有工艺简单、效果可靠、过程安全、成本低廉的优势的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料及其应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料，该药物缓释材料为在外表面覆有聚羟基脂肪酸脂高分子膜的TiO2纳米管。
所述的聚羟基脂肪酸脂选自聚羟基丁酸酯3-羟基丁酸和3-羟基戊酸的共聚物或聚3-羟基丁酸-3-羟基己酸酯中的一种或几种。
所述的聚羟基脂肪酸脂高分子膜的厚度为1微米-10微米。
所述的聚羟基脂肪酸脂高分子膜为致密高分子膜或带有孔隙的高分子膜。
具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料可以用于药物负载，首先在TiO2纳米管表面进行药物的负载，然后在载药后的TiO2纳米管表面构建PHA高分子膜覆层，具体包括以下步骤：
(1)药物负载
a、TiO2纳米管的碱液处理：将通过阳极氧化法或者水热合成法或模板法制备的TiO2纳米管样品在蒸馏水中清洗，然后浸入NaOH溶液中使其表面形成钛酸钠；
b、药物加载：将待负载的药物混合在模拟体液(SBF)溶液中，然后将TiO2纳米管浸泡于上述溶液内，在细胞培养器内孵育；
c、载药后的处理：药物加载完成后置于室温中干燥，然后冷藏保存。
(2)PHA覆膜构建
将PHA溶解于有机溶剂后，将加载好药物的TiO2纳米管放入上述PHA溶液中保温，待有机溶剂挥发后，PHA膜形成于TiO2纳米管表面，即完成对药物的负载。
所述的NaOH溶液的浓度为2.0-8.0mol/L，TiO2纳米管在模拟体液中的浸泡时间为0.5-2h，在细胞培养器内培养的时间为24-72h。
所述的药物为庆大霉素或万古霉素。
所述的有机溶剂选自氯仿、丙酮或环己烷中的一种或几种，保温的温度为40-60℃。
所述的PHA覆膜还可以通过蒸镀聚合方法构建。
聚羟基脂肪酸酯(PHA)是一种新型生物高分子材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性，在人体内可以降解为小分子或单体，最终被机体吸收或代谢，无需取出。本发明利用TiO2纳米管负载庆大霉素，并在纳米管表面制备PHA膜，具有以下优点：
1、本发明通过在TiO2纳米管表面覆PHA膜，通过对PHA膜的降解速率、厚度与孔隙率的控制，可以延长药物的释放时间，调控药物的释放速率。
2、由于PHA材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，减少了人体对覆膜材料的排异反应，并避免了覆膜材料的后续处理问题。
3、通过对TiO2纳米管管径、管深、管壁、管排列构型等微观结构参量的调控，可以实现对多种药物，如庆大霉素、万古霉素等的载释，具有良好的普适性。
具体实施方式
具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料，采用的是在外表面覆有聚羟基脂肪酸脂高分子膜的TiO2纳米管。可以使用的聚羟基脂肪酸脂选自聚羟基丁酸酯3-羟基丁酸和3-羟基戊酸的共聚物或聚3-羟基丁酸-3-羟基己酸酯中的一种或几种，在TiO2纳米管外敷设的聚羟基脂肪酸脂高分子膜的厚度为1微米-10微米，可以为致密高分子膜，也可以是带有孔隙的高分子膜。
具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料可以用于药物负载，首先在TiO2纳米管表面进行药物的负载，然后在载药后的TiO2纳米管表面构建PHA高分子膜覆层，具体包括以下步骤：
(1)药物负载
a、TiO2纳米管的碱液处理：将通过阳极氧化法或者水热合成法或模板法制备的TiO2纳米管样品在蒸馏水中清洗，然后浸入浓度为2.0-8.0mol/L的NaOH溶液使其表面形成钛酸钠；
b、药物加载：将待负载的药物，例如庆大霉素或万古霉素混合在模拟体液(SBF)溶液中，然后将TiO2纳米管浸泡于上述溶液内0.5-2h，在细胞培养器内孵育24-72h；
c、载药后的处理：药物加载完成后置于室温中干燥，然后冷藏保存。
(2)PHA覆膜构建
PHA覆膜可以通过溶剂挥发法、蒸镀聚合等方法构建，该处介绍溶剂挥发法：将PHA溶解于有机溶剂后，可以使用的有机溶剂包括氯仿、丙酮或环己烷中的一种或几种，将加载好药物的TiO2纳米管放入上述PHA溶液中于40-60℃保温，待有机溶剂挥发后，PHA膜形成于TiO2纳米管表面，即完成对药物的负载。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
(1)TiO2纳米管的制备：通过阳极氧化法制备出TiO2纳米管，纳米管管长0.8-2.5μm，管内径70-140nm，管壁厚20-40nm。
(2)样品载药前的预处理：对TiO2纳米管进行热处理：在真空马弗炉中从室温升至400℃，速率为1℃/min，保温4h，然后随炉降温。对热处理后的样品进行碱处理，将样品浸到2.0M的NaOH溶液中2h在其表面形成钛酸钠。
(3)庆大霉素的加载：将经过热处理和碱处理的样品浸到庆大霉素与模拟体液(SBF)的混合液中，在细胞培养器中孵育48h，得到负载庆大霉素的纳米管。
(4)在纳米管管口制备PHA高分子膜：将2g的PHB溶解在2ml的氯仿溶液中，然后将加载好庆大霉素的TiO2纳米管样品水平放入P3，4HB/氯仿溶液中，在40℃的温度下保温，待氯仿挥发后，在TiO2纳米管表面形成一层P3，4HB高分子膜。此方法使药物的缓释时间延长了5倍以上。
实施例2
(1)TiO2纳米管的制备：通过水热合成法制备出TiO2纳米管，纳米管管长为0.5-2μm，管径为30-50nm，管壁厚为5-10nm。
(2)样品载药前的预处理：对TiO2纳米管进行热处理：在真空马弗炉中从室温升至500℃，速率为3℃/min，保温3h，然后随炉降温。对热处理后的样品进行碱处理，将样品浸到5.0M的NaOH溶液中1h在其表面形成钛酸钠。
(3)万古霉素的加载：将经过热处理和碱处理的样品浸到万古霉素与模拟体液(SBF)的混合液中，在细胞培养器中孵育24h，得到负载万古霉素的纳米管。
(4)在纳米管表面制备PLGA高分子膜：将1g的PHBV溶解在3ml的氯仿溶液中，然后将加载好万古霉素的TiO2纳米管样品水平放入PLGA/氯仿溶液中，在50℃的温度下保温，待氯仿挥发后，在TiO2纳米管上方形成一层PLGA高分子膜。此方法使药物的缓释时间延长了4倍以上。
实施例3
(1)TiO2纳米管的制备：通过阳极氧化法制备出TiO2纳米管，纳米管管长0.8-2.5μm，管内径70-140nm，管壁厚20-40nm。
(2)样品载药前的预处理：对TiO2纳米管进行热处理：在真空马弗炉中从室温升至600℃，速率为5℃/min，保温2h，然后随炉降温。对热处理后的样品进行碱处理，将样品浸到8.0M的NaOH溶液中0.5h在其表面形成钛酸钠。
(3)庆大霉素的加载：将经过热处理和碱处理的样品浸到庆大霉素与模拟体液(SBF)的混合液中，在细胞培养器中孵育72h，得到负载庆大霉素的纳米管。
(4)在纳米管管口制备PHA高分子膜：将1g的PHBHHx溶解在2ml的氯仿溶液中，然后将加载好庆大霉素的TiO2纳米管样品水平放入P3HB/氯仿溶液中，在60℃的温度下保温，待氯仿挥发后，在TiO2纳米管上方形成一层P3HB高分子膜。此方法使药物的缓释时间延长了5倍以上。
Claims (10)
1.具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料，其特征在于，该药物缓释材料为在外表面覆有聚羟基脂肪酸脂高分子膜的TiO2纳米管。
2.根据权利要求1所述的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料，其特征在于，所述的聚羟基脂肪酸脂选自聚羟基丁酸酯3-羟基丁酸和3-羟基戊酸的共聚物或聚3-羟基丁酸-3-羟基己酸酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料，其特征在于，所述的聚羟基脂肪酸脂高分子膜的厚度为1微米-10微米。
4.根据权利要求1所述的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料，其特征在于，所述的聚羟基脂肪酸脂高分子膜为致密高分子膜或带有孔隙的高分子膜。
5.根据权利要求1-4中任一项所述具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料的应用，其特征在于，所述的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料用于药物负载，首先在TiO2纳米管表面进行药物的负载，然后在载药后的TiO2纳米管表面构建PHA高分子膜覆层。
6.根据权利要求5所述的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料的应用，其特征在于，该缓释材料在负载药物时具体包括以下步骤：
(1)药物负载
a、TiO2纳米管的碱液处理：将通过阳极氧化法或者水热合成法或模板法制备的TiO2纳米管样品在蒸馏水中清洗，然后浸入NaOH溶液中使其表面形成钛酸钠；
b、药物加载：将待负载的药物混合在模拟体液(SBF)溶液中，然后将TiO2纳米管浸泡于上述溶液内，在细胞培养器内孵育；
c、载药后的处理：药物加载完成后置于室温中干燥，然后冷藏保存。
(2)PHA覆膜构建
将PHA溶解于有机溶剂后，将加载好药物的TiO2纳米管放入上述PHA溶液中保温，待有机溶剂挥发后，PHA膜形成于TiO2纳米管表面，即完成对药物的负载。
7.根据权利要求6所述的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料的应用，其特征在于，所述的NaOH溶液的浓度为2.0-8.0mol/L，TiO2纳米管在模拟体液中的浸泡时间为0.5-2h，在细胞培养器内培养的时间为24-72h。
8.根据权利要求6所述的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料的应用，其特征在于，所述的药物为庆大霉素或万古霉素。
9.根据权利要求6所述的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料的应用，其特征在于，所述的有机溶剂选自氯仿、丙酮或环己烷中的一种或几种，保温的温度为40-60℃。
10.根据权利要求6所述的具有PHA覆膜的TiO2纳米管药物缓释材料的应用，其特征在于，所述的PHA覆膜还可以通过蒸镀聚合方法构建。
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