CN104338183B - 表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架及制备方法 - Google Patents

Abstract

表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架及制备方法。该骨修复支架是在类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架表面覆盖有厚度为20~500纳米，优选厚度为50~200纳米的由负载有抗菌成分、粒径为20~100纳米的介孔二氧化硅纳米颗粒构成的材料层，抗菌成分的负载量为二氧化硅纳米颗粒质量的5~50%。制备时，将已成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体于负压条件下置于已负载有所述比例量抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中保持0.05~3小时后取出干燥即成。该骨修复支架表面覆盖有负载了抗菌成分的介孔二氧化硅纳米颗粒层，能实现支架表面抗菌功能化和使抗菌成分的控制释放，实现支架材料的抗细菌感染性能，满足临床对抗菌骨修复材料的需要，且制备方法简便。

Description

表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架及制备方法

技术领域

本发明涉及一种表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架及其制备方法。

背景技术

生物材料作为与生物系统起作用的医疗物件的非生命材料，当其植入生物体后，为游离细菌提供了粘附位点，随着细菌在材料表面粘附，逐渐形成一层水合多聚糖性质的生物膜，在这种生物膜内，细菌的抗药性要远远大于游离细菌，传统的抗菌治疗作用不大。因此伴随植入材料的使用，常并发以生物材料为中心的感染。特别是慢性骨髓炎、骨结核等慢性骨感染等导致感染性骨缺损修复治疗中，尽管在抗感染的基础上彻底清创和冲洗，但缺损部位仍可能残留一定数量的病菌，当植入骨修复材料，残留病菌易在植入材料表面粘附、繁殖，常导致治疗失败，给病人带来身体上的伤害和经济上的重大负担。

目前针对慢性骨感染所致的骨缺损治疗，临床上常用的方法包括系统使用抗生素抗感染治疗和局部使用抗生素缓释系统。但因慢性骨感染患者局部骨及软组织瘢痕化，血供差，骨质缺血硬化，全身应用抗生素很难达到局部有效杀菌，用于治疗多数感染性疾病的传统抗生素治疗方法在治疗慢性骨髓炎方面疗效欠佳。研究表明局部抗生素缓释给药系统能在局部释放高浓度抗生素，同时避免全身毒性，在治疗骨髓炎方面表现出一定的优越性。但现有的缓释骨修复材料存在以下不足：（1）药物难以实现控制释放，局部抗菌药物难以持续达到有效的抗菌浓度，难以有效杀灭局部病原菌，以致局部感染难以控制，甚至引导细菌产生耐药性；（2）不能在体内进行生物降解或者降解与骨修复不相适应，影响骨缺损的修复过程；（3）负载在骨修复材料基体中的抗菌成分较长时间的释放影响成骨样细胞的增殖，从而影响局部骨的生长，并且释放后期低浓度（低于最小抑菌浓度）抗生素的释放还可能诱导细菌产生耐药性。基于此，临床上急需高性能的可控药物释放和可控降解的生物活性抗菌骨修复材料，用于有效修复慢性骨感染引起的骨缺损，尽可能恢复患者功能，降低手术失败率及感染复发率，最终减轻患者痛苦及经济负担。

大量动物实验和急慢性毒性实验证实，作为嵌段聚合物的医用聚氨酯材料与人体血液相容性和组织相容性好，容易加工成型，可通过设计调节聚合物的分子结构，实现对力学、降解等性能的可调控，被认为是最具价值的生物医学合成材料之一。但与其它合成类高分子聚合物生物材料一样，聚氨酯植入体内后产生的凝血、感染等现象非常突出。因此，聚氨酯材料的抗感染成为研究的重要课题之一。J.EGray等（GrayJE,NortonPR,AlnounoR,etal.Biologicalefficacyofelectroless-depositedsilveronplasmaactivatedpolyurethane.Biomaterials,2003,24:2759-2765.）将银沉积于聚氨酯材料表面，抗菌作用明显，但银含量过高，导致了抑制细胞生长等细胞毒性现象，而且银抗菌层与材料基体的相容性较差，易脱落而使材料失去抗菌性。将具有抗菌活性的药物涂覆于聚氨酯聚合物材料表面，药物释放较快。利用可降解链段将药物固定于聚氨酯聚合物材料表面，当有细菌存在时，体内的巨噬细胞能降解链段，使药物缓慢释放出来，延长了材料抗菌时间，但对具有药物外排泵的细菌会失效，使应用受限。刘浩怀等在“包埋载药微球的羟基磷灰石-聚氨酯复合组织工程支架的研究”（无机材料学报,2011,26(10):1073-1077.）中报道，将负载盐酸环丙沙星的乙基纤维素微球与HA/PU材料进行复合制备了抗生素药物缓释支架，EC微球均匀地分布在HA/PU支架基质中，该载药微球支架可显示出良好的药物缓释功能和抑菌性能。但由于载药微球被包埋与支架基体中，使完全被聚氨酯包裹的微球中药物难以释放，36天后仍有约30%药物存在与支架中，此部分药物的长期缓慢释放可能会影响成骨样细胞的增殖，并且后期低浓度（低于最小抑菌浓度）抗生素的释放还可能诱导细菌产生耐药性。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种新形式的表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，并进一步提供了所述该骨修复支架的制备方法。

本发明的表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，是在类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架表面覆盖有厚度为20~500纳米，优选厚度为50~200纳米的由负载有抗菌成分、粒径为20~100纳米的介孔二氧化硅纳米颗粒构成的材料层，抗菌成分的负载量为二氧化硅纳米颗粒质量的5~50%，优选的负载量为二氧化硅纳米颗粒质量的10~30%。其中，所述介孔二氧化硅颗粒的粒径优选为30~70纳米。

上述介孔二氧化硅纳米颗粒所述被负载的抗菌成分，可以选择在骨修复治疗中针对感染时常用的各类具有抗菌作用的成分和/或药物，例如可包括但不限于纳米银、银离子、万古霉素、雷帕霉素、庆大霉素、妥布霉素、异烟肼、利福平、利福喷丁、左氧沙星和盐酸左氧沙星等抗菌成分中的至少一种。

在此基础上，所述的介孔二氧化硅颗粒除可以直接为表面被覆或结合有所述抗菌成分的形式外，还可以采用以所述的抗菌成分（如常用的纳米银等）为核，以介孔二氧化硅为壳的核壳形式的结构。

上述类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架中所述的类骨磷灰石-聚氨酯材料，可以采用包括本申请人已报道过的相关材料在内的目前许多报道的材料和/或其方法制备得到。其中，所述的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架中优选为磷灰石质量含量为10~65%；聚氨酯则可以包括目前医学领域中可以接受的多种聚氨酯成分，优选以聚醚多元醇或聚酯多元醇与异氰酸酯类物质聚合形成的可降解嵌段聚合物，例如可以采用包括CN102325507A、CN101391113及李丽梅等人在“醇化改性蓖麻油基聚氨酯/n-HA复合支架材料的界面结构及力学性能”（[J].无机材料学报，2013,28(8):811-817）等目前已有报道的材料和/或方式制备得到。

在本发明上述类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架的结构中，所说介孔二氧化硅纳米载体大的比表面积和介孔结构为抗菌素提供负载场所和控制抗菌素释放行为。特别是采用所述的纳米银核壳式结构的介孔二氧化硅颗粒时，其负载在作为壳层的二氧化硅介孔中，不仅可控制载药量和药物释放速率，而且作为核的抗菌成分，还可通过释放抗菌成分和介孔二氧化硅壳层降解后抗菌成分的曝露，参与协同抗菌作用，特别是当细菌对某一种抗生素产生耐药性时，还可充分发挥银离子或纳米银的广谱抗菌作用。

本发明上述形式表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架的一种基本制备方法，是将已成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体于负压条件下置于已负载有所述比例量抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中保持0.05~3小时、优选为0.5~1小时后，取出干燥，即得到表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架产物。其中，将所述的将已成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体在负压条件下浸渍于所述的介孔二氧化硅的悬浊液中，可有利于充分排除该支架体、特别是其待被覆表面空隙结构内的气体，使负载有抗菌成分的介孔二氧化硅在支架体表面的被覆更为充分和均匀。因此所述负压条件的压力越低（甚至可至真空）越有利。实验显示，为更便于实际操作，作为优选的负压条件可以为0.01~0.08MPa，更好的是0.03~0.06MPa范围。对按所述方式在表面被覆了所述介孔二氧化硅后的支架体如果采用在加热条件下进行干燥，宜选择较温和的加热条件（如一般不宜＞60℃），以避免对所被覆成分造成不利影响。

在上述方法的基础上，在所述已成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体于所述负压条件下置于已负载有所述比例量抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液浸渍之前，还可先用更有利于介孔二氧化硅附着和被覆的浸润液对该成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体待被覆表面浸润后，再置于所述已负载有抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中进行处理。

所述的浸润液应满足医药领域中允许和可接受的基本条件，如应具有良好的生物安全性，无残留毒性，以及可有利于支架与介孔二氧化硅的吸附等，一般可以采用水，或者采用质量含量为0.01~10%，更好的为0.01~5%的医药领域中允许和可接受成分的溶液中的至少一种，如常用的壳聚糖溶液、明胶溶液或胶原溶液等可增加溶液粘度/吸附作用的溶液。虽然这些溶液可通过增加溶液的粘度而有利于支架与介孔二氧化硅间的吸附，但其含量过高所致的溶液粘度过大，反而也会使介孔二氧化硅颗粒在支架表面的吸附不均匀，且易团聚，甚至会堵塞支架内部的孔隙。实验显示，浸润液中所述医药领域中允许和可接受成分溶液的优选质量含量为0.01~5%。

其中，当采用上述包括壳聚糖、明胶或胶原溶液的医药中可接受成分的溶液作为浸润液时，为使其能进一步交联成大分子结构，以提高所述已负载有抗菌成分的介孔二氧化硅在支架体表面被覆的稳定性，在用于浸渍支架体的所述已负载有抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中，还可以进一步含有质量浓度≤20%，优选质量浓度为0.01~5%的交联剂。所述的交联剂可以根据浸润液中所使用的该医药中可接受成分，在其常用的良交联剂中选择。例如，当使用壳聚糖、明胶或胶原溶液等作为浸润液时，其交联剂可优选医药中允许和可接受的香草醛、戊二醛、京尼平、对苯二醛和碳化二亚胺等常用交联剂中的至少一种。

在使用含有所述交联剂的浸润液时，将所述已成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体在所述负压条件下置于其中并保持所述的时间后，宜再于4~55℃、优选为40~55℃等适宜发挥交联作用的温度下，保温0.1～24小时、优选为保温0.5~2小时，然后再取出干燥。为有利于交联作用的发挥，所述保温过程中的温度不宜过低。压力条件对所述交联作用的发挥并无影响，因此该保温过程可以继续在所述的负压条件下进行，也可以在常压下进行。

实验结果表明，本发明上述制备方法采用将已成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体，于负压（甚至真空）条件下先用浸润液将待被覆的表面浸润后，再置于所述已负载有抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中进行上述的处理，能有利于负载有抗菌成分的介孔二氧化硅更好、更均一的附着在类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，还能显著延长骨修复支架中负载抗菌成分的介孔二氧化硅的药物释放时间。例如，对照实验显示，以不用浸润液或仅以水作浸润液时，抗菌成分的释放会明显快于使用包括壳聚糖、明胶或胶原溶液的医药中可接受成分的浸润液时；而就抗菌成分的释放效果而言，特别以同时采用含有所述交联剂的已负载有抗菌成分的介孔二氧化硅悬浊液时最为理想。

本发明上述形式的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架，由于在其表面覆盖有负载抗菌成分的介孔二氧化硅纳米颗粒层，因而能实现支架表面抗菌功能化和使抗菌成分的控制释放，通过简单方法实现支架材料的抗细菌感染性能，满足临床对抗菌骨修复材料的需要，且制备方法简便易行。

以下结合由附图所示实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

附图说明

图1是按文献方法制备的已成型类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架的扫描电镜（SEM）图片。

图2是本发明实施例1的表面抗菌功能化类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架表面的SEM图片。

图3是用本发明方法中以壳聚糖稀醋酸溶液作为浸润液制备的表面抗菌功能化类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架的扫描电镜（SEM）图片。

图4是用本发明方法以明胶水溶液作为浸润液制备的表面抗菌功能化类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架的扫描电镜（SEM）图片。

图5是以不同方式制备的本发明骨修复支架的抗菌成分的释放实验曲线。

具体实施方式

实施例1

按文献（李丽梅，左奕，杜晶晶，李吉东，孙斌，李玉宝.醇化改性蓖麻油基聚氨酯/n-HA复合支架材料的界面结构及力学性能.无机材料学报，2013,28(8）：811-817）报道方法制备得到成型的类骨磷灰石-聚氨酯复合支架。其微观结构的扫描电镜（SEM）图片如图1所示。

将上述的成型支架切成边长6mm的正方体小块，置于水中，并在体系压力为0.03MPa的负条件下保持1小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、质量浓度（以下各实施例均为质量浓度）为30wt%的核壳式结构（纳米银为核）的介孔二氧化硅悬浊液中，于25℃和体系压力0.03MPa下作用0.5小时，使支架表面充分浸润后，继续在25℃保持2小时后取出，50℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约50nm的载银介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。该支架表面的扫描电镜（SEM）图片如图2所示，可以看到介孔硅均匀覆盖在支架表面。

实施例2

将实施例1得到的类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长10mm的正方体小块，置于0.5wt%的壳聚糖乙酸溶液中，在体系压力为0.02MPa的负压条件下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅悬浊液中，于45℃和同样压力下作用1.5小时后取出，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约60nm的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。其中，所用悬浊液中载药介孔二氧化硅的质量浓度为10wt%，盐酸左氧沙星的载药量为介孔二氧化硅质量（以下各实施例均为质量比例）的50wt%。

实施例3

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长10mm的正方体小块，置于0.5wt%的壳聚糖乙酸溶液中，在体系压力为0.04MPa的负压条件下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有1wt%香草醛的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅悬浊液中（载药介孔二氧化硅的浓度为30wt%，载药量为孔二氧化硅的20wt%），于37℃和体系压力为0.03MPa的条件下作用1.5小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约120nm的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例4

将上述同样的已成型的类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长10mm的正方体小块，置于0.5wt%的壳聚糖乙酸溶液中，在体系压力为0.04MPa条件下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有5wt%香草醛的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅悬浊液中（载药介孔二氧化硅浓度为20wt%，载药量为孔二氧化硅的35wt%），于55℃和同样的体系压力下作用1.5小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约150nm的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架，支架表面的扫描电镜（SEM）图片如图3所示，支架表面均匀覆盖着介孔二氧化硅颗粒。

实施例2~4的骨修复支架的抗菌成分的释放实验曲线如图5所示，其中介孔二氧化硅所负载的抗菌成分均为盐酸左氧沙星，处理中所用浸润液均为0.5wt%的壳聚糖乙酸溶液。图5的结果显示，在已负载有所述抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中适当使用交联剂后，能显著提高药物的持续释放性能。

实施例5

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架。将支架切成边长6mm的正方体小块，置于0.5wt%的明胶水溶液中，在体系压力为0.03MPa的负压条件下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以无水乙醇为分散剂的核壳式结构（纳米银为核）浓度为20wt%的介孔二氧化硅悬浊液中，于40℃和同样的体系压力下作用0.3小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约60nm载银介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架，其表面的扫描电镜（SEM）图片如图4所示，支架表面均匀覆盖一层载银介孔二氧化硅颗粒。

实施例6

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于0.5wt%的明胶水溶液中，在体系压力为0.03MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以水溶液为分散剂、添加0.1wt%戊二醛为交联剂的核壳式结构（纳米银为核）浓度为40wt%的介孔二氧化硅悬浊液中，于40℃和体系压力为0.02MPa条件下作用0.5小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖载银介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例7

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长15mm的正方体小块，置于0.5wt%的壳聚糖乙酸溶液中，在体系压力为0.06MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以甲醇为分散剂、含有1wt%香草醛的负载万古霉素的介孔二氧化硅悬浊液中（载药介孔二氧化硅的浓度为45wt%，载药量为孔二氧化硅质量的10wt%），于45℃和体系压力为0.03MPa下作用1小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约200nm的负载万古霉素的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例8

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于1wt%的壳聚糖乙酸溶液中，在体系压力为0.01MPa的负压下作用0.3小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以丙酮为分散剂、含有3wt%香草醛的负载雷帕霉素的介孔二氧化硅悬浊液中（载药介孔二氧化硅浓度为25wt%，载药量为孔二氧化硅质量的15wt%），于50℃和体系压力0.03MPa下作用2小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖负载雷帕霉素的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例9

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于5wt%的壳聚糖乙酸溶液中，在体系压力为0.02MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以丙醇为分散剂、含有10wt%香草醛的负载庆大霉素的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为35wt%，载药量为孔二氧化硅质量的25wt%），于45℃和体系压力为0.06MPa下作用3小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约500nm的负载庆大霉素的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例10

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于1wt%的胶原乙酸溶液中，在体系压力为0.06MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以水为分散剂、含有0.1wt%戊二醛的负载妥布霉素的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为25wt%，载药量为孔二氧化硅质量的16wt%），于48℃和体系压力为0.03MPa下作用0.5小时，常压和4℃条件下交联24小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖负载妥布霉素的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例11

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长15mm的正方体小块，置于0.5wt%的壳聚糖乙酸溶液中，在体系压力为0.05MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有10wt%香草醛的负载异烟肼的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为30wt%，载药量为孔二氧化硅质量的26wt%），于45℃和同样的负压条件下作用1.5小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖负厚度约160nm载异烟肼的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例12

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于5wt%的壳聚糖乙酸溶液中抽真空，在体系压力为0.03MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有0.5wt%京尼平的负载利福平的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为20wt%，载药量为孔二氧化硅质量的12wt%），于45℃抽真空和体系压力为0.04MPa下作用1.5小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约360nm负载利福平的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例13

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长12mm的正方体小块，置于1wt%的明胶溶液中抽真空，在体系压力为0.08MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有0.1wt%碳化二亚胺的负载利福喷丁的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为24wt%，载药量为孔二氧化硅质量的18wt%），在体系压力为0.03MPa条件下作用0.2小时，再于45℃保温交联2小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约120nm负载利福喷丁的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例14

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于0.5wt%的胶原溶液中抽真空，在体系压力为0.05MPa的负压条件下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有1wt%碳化二亚胺的负载左氧沙星的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为40wt%，载药量为孔二氧化硅质量的18wt%），于45℃和体系压力为0.07MPa下作用5小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约110nm负载左氧沙星的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例15

将上述同样的已成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于0.5wt%的胶原溶液中，在体系压力为0.04MPa的负压条件下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以无水乙醇为分散剂的核壳式结构（纳米银为核）的介孔二氧化硅悬浊液中（其中以纳米银为核的介孔二氧化硅浓度为35wt%），于40℃和体系压力为0.01MPa条件下作用0.3小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约100nm载银介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例16

按文献（刘浩怀，张利，李吉东，黄棣，王妍英，李玉宝.纳米HA/PU复合材料的力学性能和热性能[J].复合材料学报，2010,27(3):61-66）报道方法制备得到成型的类骨磷灰石-聚氨酯复合支架后，将支架切成边长10mm的正方体小块，置于0.5wt%的明胶水溶液中，在体系压力为0.03MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有1wt%京尼平的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为20wt%，载药量为孔二氧化硅质量的12wt%），于45℃和体系压力为0.05MPa下作用1.5小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约110nm负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例17

将按实施例16所述文献制备得到的成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于1.5wt%的明胶溶液中，在体系压力为0.03MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有0.1wt%京尼平的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为20wt%，载药量为孔二氧化硅质量的12wt%），于45℃和体系压力为0.05MPa条件下作用2小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约110nm负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例18

按文献（Gorna,K.,andGogolewski,S.Preparation,degradation,andcalcificationofbiodegradablepolyurethanefoamsforbonegraftsubstitutes.JournalofBiomedicalMaterialsResearchPartA.67A,813-827,2003.）报道方法制备得到成型的类骨磷灰石-聚氨酯复合支架后，将支架切成边长6mm的正方体小块，置于0.5wt%的明胶水溶液中，在体系压力为0.03MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有5wt%对苯二醛的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为20wt%，载药量为孔二氧化硅质量的12wt%），于55℃和体系压力为0.05MPa条件下作用3小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约100nm负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例19

将按实施例18中所述文献方法制备得到的成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于1.5wt%的明胶溶液中，在体系压力为0.04MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以丙酮为分散剂、含有2.0wt%碳化二亚胺的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为30wt%，载药量为孔二氧化硅质量的42wt%），于50℃和体系压力为0.06MPa条件下作用1.5小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约120nm负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例20

将按实施例18中所述文献方法制备得到的成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长6mm的正方体小块，置于2.5wt%的胶原溶液中，在体系压力为0.02MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以乙醇为分散剂、含有2.0wt%碳化二亚胺的负载庆大霉素的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为30wt%，载药量为孔二氧化硅质量的15wt%），于45℃和体系压力为0.08MPa下作用3.5小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约220nm负载庆大霉素的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

实施例21

将按实施例18中所述文献方法制备得到的成型类骨磷灰石-聚氨酯复合支架切成边长10mm的正方体小块，置于1wt%的胶原溶液中，在体系压力为0.03MPa的负压下作用0.5小时，取出材料沥干支架空隙中的浸润液，然后放入以水为分散剂、含有0.5wt%戊二醛的负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅悬浊液中（其中载药介孔二氧化硅浓度为30wt%，载药量为孔二氧化硅质量的35wt%），在体系压力为0.03MPa条件下作用0.5小时后，在于4℃条件下交联12小时。取出材料，40℃恒温烘干，得到表面均匀覆盖厚度约130nm负载盐酸左氧沙星的介孔二氧化硅颗粒的类骨磷灰石-聚氨酯表面抗菌功能化的骨修复支架。

Claims (25)

1.表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，其特征是在类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架表面覆盖有厚度为20~500纳米的由负载有抗菌成分、粒径为20~100纳米的介孔二氧化硅纳米颗粒构成的材料层，抗菌成分的负载量为二氧化硅纳米颗粒质量的5~50%。

2.如权利要求1所述的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，其特征是所述在类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架表面覆盖的由负载有抗菌成分、粒径为20~100纳米的介孔二氧化硅纳米颗粒构成的材料层的厚度为50~200纳米。

3.如权利要求1所述的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，其特征是所述抗菌成分的负载量为二氧化硅纳米颗粒质量的10~30%。

4.如权利要求2所述的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，其特征是所述抗菌成分的负载量为二氧化硅纳米颗粒质量的10~30%。

5.如权利要求1所述的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，其特征是所述的介孔二氧化硅颗粒的粒径为30~70纳米。

6.如权利要求1所述的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，其特征是所述的介孔二氧化硅颗粒为以所述的抗菌成分为核，介孔二氧化硅为壳的核壳式结构。

7.如权利要求1所述的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，其特征是所述的抗菌成分为纳米银、银离子、万古霉素、雷帕霉素、庆大霉素、妥布霉素、异烟肼、利福平、利福喷丁、左氧沙星和盐酸左氧沙星中的至少一种。

8.如权利要求1至7之一所述的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，其特征是所述的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架中的磷灰石质量含量为10~65%，聚氨酯成分为由聚醚多元醇或聚酯多元醇与异氰酸酯类物质聚合形成的嵌段聚合物。

9.权利要求1至8之一所述表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架的制备方法，其特征是将已成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体于负压条件下置于已负载有所述比例量抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中保持0.05~3小时后，取出干燥，即得到表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架产物。

10.如权利要求9的制备方法，其特征是所述已成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体于负压条件下置于已负载有所述比例量抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中保持0.5~1小时后，取出干燥。

11.如权利要求9的制备方法，其特征是所述的负压条件为0.01~0.08MPa。

12.如权利要求11的制备方法，其特征是所述的负压条件为0.03~0.06MPa。

13.如权利要求10的制备方法，其特征是所述的负压条件为0.01~0.08MPa。

14.如权利要求13的制备方法，其特征是所述的负压条件为0.03~0.06MPa。

15.如权利要求9所述的制备方法，其特征是所述已成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体于所述负压条件下，先用浸润液对该成型的类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体待被覆表面浸润后，再置于所述已负载有抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中进行处理，所述的浸润液为水，或者质量含量为0.01~10%的包括壳聚糖、明胶或胶原溶液的医药中可以接受成分的溶液的至少一种。

16.如权利要求15所述的制备方法，其特征是所述浸润液中医药中可以接受成分溶液的质量含量为0.01~5%。

17.如权利要求15或16所述的制备方法，其特征是所述的已负载有所述抗菌成分的介孔二氧化硅的悬浊液中含有质量浓度≤20%的交联剂，将所述的已成型类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体在所述负压条件下置于其中并保持所述的时间后，再于4~55℃保温0.1~24小时后，取出干燥。

18.如权利要求17所述的制备方法，其特征是所述交联剂的质量浓度为0.01~5%。

19.如权利要求17所述的制备方法，其特征是将所述的已成型类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体在所述负压条件下置于其中并保持所述的时间后，再于40~55℃保温0.1~24小时后，取出干燥。

20.如权利要求17所述的制备方法，其特征是所述的保温时间为0.5~2小时。

21.如权利要求18所述的制备方法，其特征是将所述的已成型类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体在所述负压条件下置于其中并保持所述的时间后，再于4~55℃保温0.1~24小时后，取出干燥。

22.如权利要求21所述的制备方法，其特征是将所述的已成型类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架体在所述负压条件下置于其中并保持所述的时间后，再于40~55℃保温0.1~24小时后，取出干燥。

23.如权利要求22所述的制备方法，其特征是所述的保温时间为0.5~2小时。

24.如权利要求17所述的制备方法，其特征是所述的交联剂为壳聚糖、明胶或胶原的良交联剂中的至少一种。

25.如权利要求24所述的制备方法，其特征是所述的交联剂为香草醛、戊二醛、京尼平、对苯二醛和碳化二亚胺中的至少一种。