CN111603609B - 一种仿生组织工程支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组织工程支架，具体涉及一种仿生组织工程支架及其制备方法。仿生组织工程支架，包括重量为90％以上的组织特异性细胞外基质ECM提取材料，所述ECM提取材料提取自生物组织。仿生组织工程支架的制备是将一种以上的ECM提取材料加入交联剂经过原位交联反应生成交联材料，将所述交联材料通过静电纺丝制成仿生组织工程支架。本发明采用天然ECM提取材料作为仿生组织工程支架的主要材料，其可以提供足够的力学强度和稳定性，避免了人工合成高分子材料降解过程中产生的副产物，有效提高生物相容性。此外，组织特异性ECM材料为细胞黏附、增殖及分化提供合适的微环境和信号传导，因而可促进较为复杂的组织和器官的再生和修复。

Description

一种仿生组织工程支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种组织工程支架，具体涉及一种仿生组织工程支架及其制备方法。
背景技术
组织工程支架可以模仿细胞外基质ECM的理化特性，以给细胞黏附生长提供合适的条件。目前，在制备模仿细胞外基质(ECM)结构的组织工程支架中，广泛采用静电纺丝技术，目前应用此技术的缺点有：
1.静电纺丝技术从材料上具有的缺点有：静电纺丝材料大多采用人工合成的高分子材料，材料主要有聚乙交酯、聚丙交酯以及两者的共聚物等。由于这些高分子材料具有疏水性，不利于细胞的粘附；某些高分子材料的降解产物呈酸性，对细胞产生毒性，在体内容易引起炎症反应。
为了弥补高分子材料在组织修复中的不足，现还采用天然的ECM提取材料进行静电纺丝。在授权公告号为CN103877622A的中国授权专利中，公开了利用干细胞在高分子静电纺丝支架上合成ECM并脱细胞来促进细胞的生长、增殖、迁移和分化。授权公告号为CN104353111A的中国授权专利，公开了采用骨骼肌脱细胞基质微粒与聚已内酯混合后进行静电纺丝，作为腹壁缺损的修复材料。但是这两篇专利中的ECM在静电纺丝支架中仅起到修饰作用，支架的主要成分依然是人工合成高分子材料，依然无法避免降解过程中产生的细胞毒性。这是由于ECM的支架力学强度欠佳，稳定性欠佳易降解因而难以在体内稳定存在。
2.静电纺丝技术模仿ECM的结构单一，与体内复杂的ECM结构差异较大，对于一些复杂的人体组织，所模仿的ECM在体内无法有效发挥引导修复和再生的作用。
发明内容
(一)要解决的技术问题
为了解决现有技术的上述问题，本发明提供一种以天然ECM作为主架构的稳定性强的仿生组织工程支架；
相应的，本发明还提供一种上述仿生组织工程支架的制备方法；
相应的，本发明还提供一种眼角膜仿生组织工程支架的制备方法；
相应的，本发明还提供一种眼角膜组织的制备方法。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
本发明提供一种仿生组织工程支架，其特征在于，其包括按重量为 90％以上的一种以上的ECM提取材料，所述ECM提取材料提取自生物组织。
本发明还提供一种上述仿生组织工程支架的制备方法，其包括以下步骤：将一种以上的ECM提取材料在静电纺丝前加入交联剂经过原位交联反应生成交联材料，将所述交联材料制成仿生组织工程支架。
进一步的，所述交联材料通过静电纺丝方法，纺丝制成所述仿生组织工程支架。
进一步的，其还包括以下步骤：
S1将两种以上的ECM提取材料分别加入交联剂经过原位交联反应后分别得到交联材料；
S2设置静电纺丝的参数并调节相应的纺丝向性，按仿生组织工程支架设计的结构，将所得的一种以上的交联材料按前后顺序依次纺丝得到仿生组织工程支架。
进一步的，所述的交联剂为甲醛、戊二醛和转谷氨酰胺酶的一种或两种以上的组合。
进一步的，所述ECM提取材料还加入以下组分的一种或者两种以上的组合物进行混纺：聚乳酸、壳聚糖、明胶、透明质酸、聚羟基乙酸、聚乙内酯、聚乙烯醇及以上组分各共聚物。
进一步的，所述ECM提取材料还加入药物或/和纳米粒子进行混纺，所述的药物包括抗菌和抗肿瘤药物其中的一种或两种的组合。
本发明还提供一种角膜组织工程支架的制备方法，其包括以下步骤：
S1提取：从眼角膜中分别提取得到脱细胞前弹力层细胞外基质和角膜基质；
S2交联反应：在所得到的脱细胞前弹力层细胞外基质和角膜基质分别加入交联剂交联反应后，分别得到脱细胞前弹力层细胞外基质液和角膜基质层细胞外基质液；
S3静电纺丝：
将所得的脱细胞前弹力层细胞外基质液通过静电纺丝机纺丝制得角膜基膜层后；将所得的角膜细胞外基质液通过静电纺丝机在角膜基膜层上纺丝出角膜基质层得到所述的角膜组织工程支架；
或
将所得的角膜基质层细胞外基质液通过静电纺丝机纺丝出角膜基质层后；将所得的脱细胞前弹力层细胞外基质液通过静电纺丝机在角膜基质层上纺丝出角膜基膜层后得到所述的角膜组织工程支架。
进一步的，步骤S3中，静电纺丝机无序纺丝出致密的角膜基膜层；或/和，步骤S3中，静电纺丝机有序纺丝出一层以上的角膜基质层。
本发明还提供一种人工角膜组织的制备方法，其上述的步骤S1-S3，其还包括步骤S4，待角膜基质层和角膜基膜层干燥后，在角膜基质层上种植上皮细胞，且在基质层种植角膜细胞后，培养得到人工角膜组织。
本发明的原理：
本发明的静电纺丝是利用高压电场作用下形成喷射流制备纳米纤维的方法，所得到的高分子聚合物纳米纤维具有典型的三维网状结构。纳米纤维支架纺织状的形貌结构以及纳米级别的纤维直径与动物体内的天然蛋白纤维非常类似，其孔隙率和比表面积高，具有极好的韧性和细胞亲和性，有利于细胞的黏附、生长及增殖。
由于不同组织的ECM具备不同的理化和生物特性，相应地调控该处细胞的生长分化，本发明仿生工程支架由一种以上的ECM提取材料制备而成，在支架制备过程中采用计算机控制供料机构纺出多层复合支架，并通过改变参数调节并配合一定形状的搜集装置(接收器)来改变静电纺丝中纤维成分和形态，来模拟组织不同部位ECM特征，有利于特异性地调控细胞生长。
(三)有益效果
本发明的有益效果是：
1、本发明采用来自于天然ECM提取材料作为仿生组织工程支架的主要材料，其可以提供优异的生物相容性和可降解性，避免了人工合成高分子材料降解过程中产生的副产物，有效提高体内安全性。
2、本发明通过交联剂的方法提高天然ECM提取材料的力学强度，并采用静电纺丝的方法纺丝制备，并可以通过参数调整控制纺丝的孔径，纤维粗细、向性(各向同性/异性)等特征，纺丝出来的多层组织特异性纳米纤维支架可以模仿生物组织中ECM复杂的三维复合微观结构，从而可以根据实际需求进行定制得到相应的组织工程支架、批次误差小、适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例7静电纺丝制备得到角膜基膜层的纺丝示意图；
图2为本发明实施例7静电纺丝制备得到角膜基质层的纺丝示意图；
图3为本发明实施例7眼角膜仿生组织支架的结构示意图；
图4为本发明实施例7所得到的眼角膜仿生组织支架DNA含量结果；
图5为本发明加入交联剂对于纺丝拉伸效果的检测结果；
图6为本发明静电纺丝得到的眼角膜仿生组织支架电镜下表征图；
图7为本发明实施例7得到的眼角膜仿生组织支架的生物毒性测试图；
图8为本发明实施例14得到的眼角膜仿生组织支架H&E染色图。
附图标记：
1-角膜基膜层；2-角膜基质层。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
本发明中的ECM提取材料，指的是从生物组织中提取的ECM物质并经过处理可以制备成仿生组织工程支架的材料。
【实施方式一】
本发明提供一种仿生组织工程支架，其包括按重量为90％以上的一种以上的ECM提取材料，所述ECM提取材料提取自生物组织。
本实施方式中的仿生工程支架中包括了重量为90％以上的一种以上的提取自生物组织中的ECM提取材料，减少了人工合成高分子材料降解过程中产生的副产物，有效提高了与人体的生物相容性。
ECM提取材料提取自生物组织，生物组织可以是但不仅限于骨骼、骨骼肌、角膜、肝脏和皮肤。
在一种仿生工程支架中，可以采用两种以上的ECM提取材料的组合，具体的可以是提取自脱钙后骨骼中的ECM提取材料和提取自软骨中的 ECM提取材料组合；也可以是同一种组织中不同ECM提取材料的组合。其目的是利用不同ECM提取材料的材质的特性，以满足出人体复杂结构中不同地方所需的柔韧性和生物相容型的不同，以满足于如角膜、血管、骨骼等较为复杂组织修复的要求。
如：眼角膜仿生组织工程支架，其包括以下重量百分比的组分： 5％～40％的眼角膜的脱细胞前弹力层细胞外基质和65％～85％的角膜基质。
血管仿生组织工程支架，其包括以下重量百分比的组分：30％～35％脱细胞血管膜内膜基质、30％～35％脱细胞血管膜中膜基质和30％～35％脱细胞血管外模细胞外基质。
仿生软骨-骨复合支架：10％-50％脱钙骨提取细胞外基质、30-90％软骨细胞外基质。
【实施方式二】
本发明提供一种仿生组织工程支架的制备方法，其包括以下步骤：将一种以上的ECM提取材料在静电纺丝前加入交联剂经过原位交联反应生成交联材料，将交联材料制成仿生组织工程支架。
其中，交联剂为但不仅限于甲醛、戊二醛和转谷氨酰胺酶的一种或两种以上的组合。
其中，交联剂中各组分的加入量分别为ECM提取材料的以下重量百分数：甲醛0.2％～4％、戊二醛1％～3％或转谷氨酰胺酶2％～6％。
为了提高材料的性能，尤其是机械性能，其ECM提取材料还加入以下但不仅限于以下组分的一种或者两种以上的组合进行混纺：聚乳酸、壳聚糖、明胶、透明质酸、聚羟基乙酸、聚乙内酯、聚乙烯醇及以上组分的各共聚物等。这几种物质与生物体具有较好的生物相容性，且其降解物对人体无害。除以上两种物质之外，还可以是降解对人体无害但可以提高ECM相关天然材料作为支架的力学强度和稳定性的任何材料或物质，如：淀粉、脂肪、蛋白质和磷酸等。
为使ECM提取材料制备得到的仿生组织工程支架承载药物作为治疗使用，ECM提取材料还加入药物或/和纳米粒子进行混纺，药物包括抗菌和抗肿瘤药物其中的一种或两种的组合。
所加入的药物可以是但不仅限于抗菌肽、紫衫醇、阿奇霉素等，仿生组织工程支架在体内降解过程中，所加入的药物缓释出以实现治疗效果，可进一步防止仿生组织工程支架降解对体内产生的炎症。
纳米粒子例如纳米银颗粒、纳米锌颗粒有杀菌抗炎效果，加入纳米粒子例如纳米金或纳米铁具有光热效应，可实现光热疗法。
为了使上述所得交联材料能够实现可以模仿生物组织中ECM复杂的三维微结构模拟出体内如眼角膜等ECM的复合结构，将交联材料通过静电纺丝方法，纺丝制成仿生组织工程支架。
【实施方式三】
以下实施方式在于将两种以上的ECM提取材料通过静电纺丝成功纺丝得到仿生组织工程支架。其包括以下步骤：
S1将两种以上的ECM提取材料分别加入交联剂经过原位交联反应后分别得到交联材料；
S2设置静电纺丝的参数并调节相应的纺丝向性，按仿生组织工程支架设计的结构，将所得的一种以上的交联材料按前后顺序依次纺丝得到仿生组织工程支架。
所采用的静电纺丝机可以是可设置参数的计算机控制的多喷头静电纺丝机。也可以是可设置参数的计算机控制的单喷头静电纺丝机，当需要纺丝多种ECM提取材料时，可以通过替换针头的方式来实现同轴电纺。
还可以采用转轮法或平行电极法控制纺丝的向性。
以下是采用多喷头静电纺丝机的具体方法，
S1将两种以上的ECM提取材料分别加入交联剂经过原位交联反应后分别得到交联材料；
S2将步骤S1中得到的一种以上的交联材料分别装入多喷头静电纺丝机中对应的喷头及供料机构上；
S3通过调节静电纺丝的参数来控制多喷头静电纺丝机的喷头纺丝得到仿生组织工程支架。通过计算机控制不同角度的平行电极依次激活以控制纤维向性纺出多层交叉的细胞外基质微结构。
其中，交联剂为但不仅限于甲醛、戊二醛或转谷氨酰胺酶的一种或两种以上的组合。
其中，交联剂中各组分的加入量分别为ECM提取材料的以下重量百分数：甲醛0.2％～4％、戊二醛1％～3％或转谷氨酰胺酶2％～6％。
为了提高材料的性能，尤其是机械性能，其ECM提取材料还加入以下但不仅限于以下组分的一种或者两种以上的组合进行混纺：明胶、透明质酸、聚羟基乙酸、聚乙内酯、聚乙烯醇及上述各组分的共聚物。这几种物质与生物体具有较好的生物相容性，且其降解物对人体无害。除以上两种物质之外，还可以是降解对人体无害但可以提高ECM相关天然材料作为支架的力学强度和稳定性的任何材料或物质，如：淀粉、脂肪和磷酸等。
进一步的，ECM提取材料还加入药物或/和纳米粒子进行交联反应，的药物包括抗菌和抗肿瘤药物其中的一种或两种的组合。
为使ECM提取材料制备得到的仿生组织工程支架承载药物作为治疗使用，ECM提取材料还加入药物或/和纳米粒子进行交联反应，药物包括抗菌和抗肿瘤药物其中的一种或两种的组合。
所加入的药物可以是但不仅限于紫衫醇、阿奇霉素、青霉素等，仿生组织工程支架在体内降解过程中，所加入的药物缓释出以实现治疗效果，可进一步防止仿生组织工程支架降解对体内产生的炎症及达到治疗修复一体化及预防疾病复发的效果。
加入纳米粒子，可实现杀菌效果或光热疗法。
【实施方式四】
本实施方式在于从生物的眼角膜组织中得到ECM提取物质，通过多喷头静电纺丝机成功纺丝出眼角膜防生组织工程支架，其具体的包括以下步骤：
S1提取：从眼角膜中分别提取得到脱细胞前弹力层细胞外基质和角膜基质；
S2交联反应：将所得到的脱细胞前弹力层细胞外基质和角膜基质分别加入交联剂交联反应后，分别得到脱细胞前弹力层细胞外基质液和角膜基质液；
S3静电纺丝：
将所得的脱细胞前弹力层细胞外基质液通过静电纺丝机纺丝制得角膜基膜层1后；将所得的角膜基质液通过静电纺丝机在角膜基膜层1上纺丝出角膜基质层2得到所述的角膜组织工程支架；
或
将所得的角膜基质液通过静电纺丝机纺丝出角膜基质层2后；将所得的脱细胞前弹力层细胞外基质液通过静电纺丝机在角膜基质层2上纺丝出角膜基膜层1后得到所述的角膜组织工程支架。
若采用多喷头静电纺丝机，
则步骤S3中还包括以下子步骤：
S31装料：将静电纺丝机中的第一喷头及其供料机构装入所得的脱细胞前弹力层细胞外基质液，第二喷头及其供料机构装入所得的角膜基质液；
S32纺丝：计算机控制静电纺丝机的第一喷头纺丝制得角膜基膜层1 后，再控制第二喷头在角膜基膜层1上纺丝出角膜基质层2眼角膜防生组织工程支架；
或
计算机控制静电纺丝机的第二喷头纺丝出角膜基质层2，再控制第一喷头纺丝在所得的角膜基质层2上纺丝出角膜基膜层1后得到眼角膜防生组织工程支架。
本实施方式中的第一喷头和第二喷头的顺序不是固定的。
进一步的，在第一喷头和第二喷头相同的纺丝速度下，第二喷头的纺丝时间为第一喷头的3倍以上。优选的，第二喷头的纺丝15分钟制得角膜基膜层1，第二喷头在角膜基膜层1上纺丝60分钟制得角膜基质层 2。其目的在于，使角膜基质层2的厚度相对于角膜基膜层1厚，以精确的模拟眼角膜的结构。
进一步的，步骤S3中，静电纺丝机无序纺丝出致密的角膜基膜层1；或/和，步骤S3中，静电纺丝机有序纺丝出一层以上的角膜基质层2。
一种眼角膜组织的制备方法，其包括以下步骤，将上述所得到的的角膜基质层2和角膜基膜层1干燥后，在角膜基质层2上种植上皮细胞，且在基质层种植角膜细胞，培养得到人工角膜组织。
以便于理解，下面通过具体实施例，对本发明作详细描述。
实施例1
一种眼角膜仿生组织工程支架，其包括以下重量百分比的组分： 20％的眼角膜的脱细胞前弹力层细胞外基质和80％的角膜基质。
实施例2
一种眼角膜仿生组织工程支架，其包括以下重量百分比的组分： 30％的眼角膜的脱细胞前弹力层细胞外基质和65％的角膜基质。
实施例3
一种眼角膜仿生组织工程支架，其包括以下重量百分比的组分： 10％的眼角膜的脱细胞前弹力层细胞外基质和85％的角膜基质。
实施例4
一种血管仿生组织工程支架，其包括以下重量百分比的组分：
30％脱细胞血管膜内膜基质、30％脱细胞血管膜中膜基质和30％脱细胞血管外膜细胞外基质。
实施例5
一种血管仿生组织工程支架，其包括以下重量百分比的组分：
35％脱细胞血管膜内膜基质、30％脱细胞血管膜中膜基质和32％脱细胞血管外模细胞外基质。
实施例6
一种血管仿生组织工程支架，其包括以下重量百分比的组分：
30％脱细胞血管膜内膜基质、35％脱细胞血管膜中膜基质和30％脱细胞血管外模细胞外基质。
实施例7
如图1-3所示：
一种眼角膜仿生组织工程支架的制备方法，其包括以下步骤：
S1提取：取已死亡动物的眼角膜，用去离子水反复洗涤，保存于4 度PBS。刮除上皮层。用冰冻切片机切片(切片厚度为1-20μm)分离前弹力层和角膜基质层。用0.1％氨水和3.33％TritonX-100混合溶液分别处理前弹力层组织及角膜基质组织，用去离子水洗涤得到脱细胞前弹力层细胞外基质bm-dECM和角膜基质stroma-dECM，并在PBS中4度保存。将制得的bm-dECM和stroma-dECM冷冻干燥后用冷冻研磨机研磨成dECM粉末。
S2消化：将所得到的bm-dECM和stroma-dECM粉末分别用0.5％胃蛋白酶和0.01M盐酸溶液进行震荡消化直至粉末完全溶解后，分别用 0.1M氢氧化钠溶液调节PH值至7.4后，冻干后得到bm-dECM粉和 stroma-dECM粉，分别溶解于冰醋酸中得到质量浓度为20％bm-dECM溶液和30％的stroma-dECM溶液；
S3原位交联：
S31在质量浓度20％bm-dECM溶液中加入其所含bm-dECM粉重量的4％的甲醛和2.5％的戊二醛，交联反应8min，得到bm-dECM交联液；
S32在质量浓度为30％的stroma-dECM溶液中加入其所含 stroma-dECM粉重量的4％的甲醛和2.5％的戊二醛，交联反应8min，得到stroma-dECM交联液。
S4多喷头静电纺丝：
S41装料：在多喷头静电纺丝机中的第一喷头及其供料机构装入所得的bm-dECM交联液，第二喷头及其供料机构装入所得的stroma-dECM交联液；
S42设置参数：在多喷头静电纺丝机的计算机控制系统中，静电纺丝设置的电压为13KV、推进泵的流速为0.22ml/h。
第一喷头的纺丝平均直径为：100纳米；
第二喷头的纺丝平均直径为：80纳米；
S43先启动第一喷头及其供料机构，在平行电极上无序纺丝15分钟制得致密的角膜基膜层1后，关闭第一喷头及其供料机构后，打开第二喷头及其供料机构，且打开平行电极，并通过计算机控制依次激活不同角度的平行电极以控制纺丝的向性，在纺丝60分钟后在角膜基膜层1上纺出多层交叉的细胞外基质微结构即角膜基质层2后，得到眼角膜仿生组织工程支架。
将本实施例制得的眼角膜仿生组织工程支架干燥后，在基膜层种植上皮细胞，在基质层种植角膜细胞培养后制备得到人工眼角膜材料。
本实施例将来源于天然组织的脱细胞基质通过静电纺丝技术组合在一起，制得一种新型的人造角膜材料，使其同时具有良好的生物相容性和生物力学性能。
实施例8
一种眼角膜仿生组织工程支架的制备方法，其包括以下步骤：
S1提取：取已死亡动物的眼角膜，用去离子水反复洗涤，保存于4 度PBS。刮除上皮层。用冰冻切片机切片(切片厚度为1-20μm)分离前弹力层和角膜基质层。用0.1％氨水和3.33％TritonX-100混合溶液分别处理前弹力层组织及角膜基质组织，用去离子水洗涤得到脱细胞前弹力层细胞外基质bm-dECM和角膜基质stroma-dECM，并在PBS中4度保存。将制得的bm-dECM和stroma-dECM冷冻干燥后用冷冻研磨机研磨成 dECM粉末。
S2消化：将所得到的bm-dECM和stroma-dECM粉末分别用0.5％胃蛋白酶和0.01M盐酸溶液进行震荡消化直至粉末完全溶解后，分别用 0.1M氢氧化钠溶液调节PH值至7.4后，冻干后得到bm-dECM粉和 stroma-dECM粉，分别溶解于冰醋酸中得到质量浓度为20％bm-dECM溶液和30％的stroma-dECM溶液；
S3原位交联：
S31在质量浓度20％bm-dECM溶液中加入其所含bm-dECM粉重量的2％转谷氨酰胺酶，交联反应5min，得到bm-dECM交联液；
S32在质量浓度为30％的stroma-dECM溶液中加入其所含 stroma-dECM粉重量的6％转谷氨酰胺酶，交联反应10min，得到stroma-dECM交联液。
S4多喷头静电纺丝：
S41装料：在多喷头静电纺丝机中的第一喷头及其供料机构装入所得的bm-dECM交联液，第二喷头及其供料机构装入所得的stroma-dECM交联液；
S42设置参数：在多喷头静电纺丝机的计算机控制系统中，静电纺丝设置的电压为14KV、推进泵的流速为0.27ml/h。
第一喷头的纺丝直径为：120纳米
第二喷头的纺丝直径为：100纳米
S43先启动第一喷头及其供料机构，在平行电极上无序纺丝15分钟制得致密的角膜基膜层1后，关闭第一喷头及其供料机构后，打开第二喷头及其供料机构，且打开平行电极，并通过计算机控制不同角度的平行电极以控制纺丝的向性，在纺丝60分钟后在角膜基膜层1上纺出多层交叉的细胞外基质微结构，即角膜基质层2后，得到眼角膜仿生组织工程支架。
将本实施例制得的眼角膜仿生组织工程支架干燥后，在基膜层种植上皮细胞，在基质层种植角膜细胞培养后制备得到人工眼角膜材料。
本实施例将来源于天然组织的脱细胞基质通过静电纺丝技术组合在一起，制得一种新型的人造角膜材料，使其同时具有良好的生物相容性和生物力学性能。
实施例9
其它同实施例7，不同点在于，步骤S32中，质量浓度为30％的 stroma-dECM溶液中加入其所含stroma-dECM粉重量的0.2％的纳米粒子。
将本实施例制得的眼角膜仿生组织工程支架干燥后，在基膜层种植上皮细胞，在基质层种植角膜细胞培养后制备得到人工眼角膜材料。
本实施例通过添加纳米粒子使所制得的人工眼角膜材料置于人体内，可以实现光热疗法。
实施例10
其它同实施例7，不同点在于，步骤S32中，质量浓度为30％的 stroma-dECM溶液中加入其所含stroma-dECM粉重量的0.1％的紫衫醇。
本实施例制得的眼角膜仿生组织工程支架干燥后，在基膜层种植上皮细胞，在基质层种植角膜细胞培养后制备得到人工眼角膜材料。
实施例11
其它同实施例7，不同点在于，步骤S32中，质量浓度为30％的 stroma-dECM溶液中加入其所含stroma-dECM粉重量的0.1％的紫衫醇和 0.2％的纳米粒子。
实施例12
其它同实施例7，不同点在于，步骤S32中，质量浓度为30％的 stroma-dECM溶液中加入其所含stroma-dECM粉重量的3％的壳聚糖。
实施例13
其它同实施例7，不同点在于，步骤S32中，质量浓度为30％的stroma-dECM溶液中加入其所含stroma-dECM粉重量的3％的聚乳酸。
实施例14
其它同实施例7，不同点在于，步骤S32中，质量浓度为30％的 stroma-dECM溶液中加入其所含stroma-dECM粉重量的1％的聚乳酸和 2％的壳聚糖。
本实施例通过添加紫衫醇使所制得的人工眼角膜材料置于人体内后具有抗炎的功效，可以防止支架在降解过程中产生的潜在的炎症。
经实验表明：
实验一
实施例7-14所得到的人工眼角膜材料其力学强度与人体眼角膜相当，具体的：
实施例14＞实施例13＞人体眼角膜＞实施例12＞实施例9＞实施例 7＞实施例10＞实施例8＞实施例11。
说明聚乳酸和壳聚糖对于提高人体眼角膜的力学强度具有协同效应。且紫衫醇和纳米粒子的增加对力学强度产生一定的影响。
实验二
分别测定实施例7中未脱细胞的眼角膜组织，以及其步骤S1得到的脱细胞后的bm-dECM和stroma-dECM粉末混合之后的DNA含量，以及所制得的眼角膜仿生组织工程支架的DNA含量，得到如图4的数据，横坐标分别对应于组织、脱细胞、脱细胞+静电纺丝；
DNA含量越低，则说明脱细胞越彻底，生物材料的致敏性和潜在风险越低。图4数据得到，本发明得到的眼角膜仿生组织工程支架中的DNA含量很低，对于生物材料的致敏性和潜在风险低，安全性高。
实验三
对比例1：其它同实施例7，不同点在于，将步骤S31和S32中的加入的4％的甲醛和2.5％的戊二醛，均用2.5％的戊二醛替换；
对比例2：其它同实施例7，不同点在于，未经过步骤S3的交联反应。
将实施例7、对比例1和对比例2在步骤S43中无序纺丝和有序纺丝分别得到的纺丝测定其拉伸模量，得到如图5所示的数据，其中，对比例2、对比例1和实施例7分别对应的图5中横坐标为无交联对照、2.5％戊二醛交联、2.5％的戊二醛+4％的甲醛交联；
从图5中的数据得到，加入甲醛或戊二醛作为交联剂可以提高材料的机械强度，且有序纺丝的机械强度大幅度升高，并且甲醛和戊二醛对于向性纺丝的机械强度提升的更多。
另外，经实验表明，加入交联剂，对于向性方式的某一个方向的机械强度提升的幅度更高，图5中未表示。
实验四
将实施例7的支架经过SEM电镜表征得到如图6的图片，可得到，电子显微镜显示放出支架为纤维形态，可很好的成功模拟出人体内ECM的纳米结构。
实验五、生物毒性测试
将本发明实施例7得到的电纺dECM支架没有细胞毒性，可较好支持细胞生长。
实验六、细胞生长实验
本实验将实施例14制得的支架上种植上皮细胞后培养一段时间后，经过H&E染色得到如图8的图片，图片中可知，本发明实施例14得到的dECM支架可以较好支持细胞生长和促进细胞浸润，因此可用作组织工程支架。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种仿生组织工程支架，其特征在于，其包括重量为90%以上的两种以上的ECM提取材料，所述ECM提取材料提取自生物组织；
所述的仿生组织工程支架的制备方法，其包括以下步骤：
S1将两种以上的ECM提取材料分别加入交联剂经过原位交联反应后分别得到交联材料；
S2设置静电纺丝的参数并调节相应的纺丝向性，按仿生组织工程支架设计的结构，将所得的两种以上的交联材料按前后顺序依次纺丝得到仿生组织工程支架。
2.如权利要求1所述的仿生组织工程支架，其特征在于：所述的交联剂为甲醛、戊二醛和转谷氨酰胺酶的一种或两种以上的组合。
3.如权利要求1所述的仿生组织工程支架，其特征在于，所述ECM提取材料还加入以下组分的一种或者两种以上的组合进行交联反应：聚乳酸、壳聚糖、明胶、透明质酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚乙烯醇及以上各组分的共聚物。
4.如权利要求1所述的仿生组织工程支架，其特征在于，所述ECM提取材料还加入药物或/和纳米粒子进行混纺，所述的药物包括抗菌和抗肿瘤药物其中的一种或两种的组合。
5.一种角膜组织工程支架的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
S1提取：从眼角膜中分别提取得到脱细胞前弹力层细胞外基质和角膜基质层细胞外基质；
S2交联反应：在静电纺丝前将所得到的脱细胞前弹力层细胞外基质和角膜基质层细胞外基质分别加入交联剂混合后，分别得到脱细胞前弹力层细胞外基质液和角膜基质液；
S3静电纺丝：
将所得的脱细胞前弹力层细胞外基质液通过静电纺丝机纺丝制得角膜基膜层后；将所得的角膜基质液通过静电纺丝机在角膜基膜层上纺丝出角膜基质层后得到所述的角膜组织工程支架；
或
将所得的角膜基质液通过静电纺丝机纺丝出角膜基质层后；将所得的脱细胞前弹力层细胞外基质液通过静电纺丝机在角膜基质层上纺丝出角膜基膜层后得到所述的角膜组织工程支架。
6.如权利要求5所述的角膜组织工程支架的制备方法，其特征在于：步骤S3中，静电纺丝机无序纺丝出致密的角膜基膜层；
或/和，步骤S3中，静电纺丝机有序纺丝出一层以上的角膜基质层。
7.一种眼角膜组织的制备方法，其包括权利要求5的步骤S1-S3，
其特征在于：其还包括步骤S4，待角膜基质层和角膜基膜层干燥后，在角膜基质层上种植上皮细胞，且在基质层种植角膜细胞后，培养得到人工角膜组织。
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