CN103143020B - 一种治疗高血压左室肥厚的药物组合物及应用 - Google Patents
一种治疗高血压左室肥厚的药物组合物及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗高血压左室肥厚的药物组合物，该药物组合物含有白芍总苷和至少一种血管紧张素转换酶抑制剂，所述的血管紧张素转换酶抑制剂为卡托普利、依那普利、培哚普利或福辛普利。本发明的药物对高血压所致的心室肥厚有着非常显著的逆转作用，在对心肌肥厚的各项指标上，例如左室指数取得了理想的协同性作用。
Description
技术领域
本发明属于中医药技术领域，具体涉及一种治疗高血压左室肥厚的药物组合物。
背景技术
高血压左室肥厚是指由于高血压导致左室重量增加，包括心肌细胞肥大、结缔组织增生、细胞体积增大而细胞数目无变化。左室肥厚可发生一系列的细胞生化、超微结构、心肌能量代谢、舒张功能及供血变化，最后导致心功能恶化。左室肥厚一方面是心脏的适应性肥厚，是一种代偿机制；另一方面它又是心血管事件一个独立的危险因素。随着高血压左室肥厚进展，冠状动脉储备功能减低，心肌缺血、心力衰竭、心律失常、猝死等事件明显上升。
目前，临床上对于高血压左室肥厚的西医治疗药物主要包括：（1）以肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)为靶向目标的抗高血压药物。随着对RAS系统研究的不断深入，作用于RAS系统的抗高血压抑制剂正发挥广泛、有效的作用，为高血压病人提供更多选择。迄今为止，以RAS系统为靶向目标并能够起到逆转左室肥厚的药物如下：①肾素抑制剂；②血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；③血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，醛固酮受体拮抗剂；④中性内肽酶一血管紧张素转化酶双重抑制药(NEP-ACE)。（2）β受体阻滞剂。新近的研究显示卡维地洛、普奈洛尔和阿替洛尔在降压的同时，通过负性机制，降低心脏交感神经兴奋和血浆肾素活性，延长舒张期，改善左室充盈和增加舒张末容量，从而改善左室的总体舒张功能；抑制内皮素-1的合成，具有一定的逆转左室肥厚。（3） 内皮素受体拮抗剂。内皮素是由血管内皮细胞合成释放的生物活性肽，其除具有强烈的血管收缩作用外，尚能促进其他血管收缩物质5-羟色胺、Ang II等的释放，并能促进血管平滑肌和心肌细胞大增殖。有研究表明选择性内皮素受体拮抗剂达卢生坦和非选择性的内皮素受体拮抗剂波生坦均能够有效的降低高血压病人的血压，成功地减弱左室肥厚和心肌纤维化，与ACEI合用可能具有协同作用。（4）钙离子拮抗剂(CCB)。心肌细胞内钙离子不仅是影响心肌收缩和舒张功能的重要离子，而且还是介导细胞内磷酸肌醇系统信息传递的重要信使，因此高血压心肌细胞内钙离子超负荷可能介导了心肌肥厚的发生和发展且组织局部AngⅡ的作用依赖于细胞Ca2+水平，而CCB通过减少细胞Ca2+而阻断AngⅡ的作用。硝苯地平控释片通过减低细胞内钙离子浓度而达到阻滞Ang II的作用，具有使左室肥厚逆转的作用。
虽然很多的抗高血压药物可以有效降低患者的血压，但对高血压患者的心室肥厚却没有明显的疗效，仅有的几种抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等虽然可以逆转患者的心室肥厚，但是效果也并不十分理想。
发明内容
白芍总苷(total glucosides of paeonia，TGP)是我国传统中药白芍根中提取的有效部位，其药理作用主要有抗炎、抗氧化与免疫调节活性。在临床与动物实验中TGP已用来治疗类风湿关节炎、免疫性肝损害、系统性红斑狼疮及系膜增生型肾炎。本发明人在长期的一线临床用药中意外地发现，白芍总苷对高血压物心肌肥厚有明显的抑制作用。因此，鉴于现有技术的不足，本发明的通过对现有药物进行深入研究，提供了一种协同治疗高血压左室肥厚的药物组合物及应用。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
本发明一种治疗高血压左室肥厚的药物组合物，含有白芍总苷和至少一种血管紧张素转换酶抑制剂。
优选地，上述治疗高血压左室肥厚的药物组合物，其中所述的血管紧张素转换酶抑制剂为卡托普利、依那普利、培哚普利或福辛普利。
进一步优选地，上述治疗高血压左室肥厚的药物组合物，其中所述的血管紧张素转换酶抑制剂为卡托普利。
再进一步优选地，上述治疗高血压左室肥厚的药物组合物，其中所述的白芍总苷与卡托普利的重量比为1-5：1。
再进一步优选地，上述治疗高血压左室肥厚的药物组合物，其中所述的白芍总苷与卡托普利的重量比为3：1。
通过试验研究结果表明，卡托普利联合白芍总苷对高血压所致的心室肥厚有着非常显著的逆转作用，在对心肌肥厚的各项指标上，例如左室指数含量，取得了理想的协同性作用。心肌肥厚或称为左室肥厚、心室肥厚是高血压患者最为显著的并发症之一，它是高血压患者预后的最有力的预测指标之一，也是高血压治疗过程中最需要关注的治疗目标，这对于预防高血压患者以后发生各种心血管疾病有着十分重要的意义。因此，本发明还提供一种药物新用途，即：白芍总苷联合血管紧张素转换酶抑制剂在制备治疗高血压左室肥厚的药物中的应用。优选地，所述的血管紧张素转换酶抑制剂为卡托普利。
另外，本发明采用的白芍总苷可以来自市售产品，也可以按照如下工艺提取纯化而成：取干净且干燥的白芍，粉碎，加入10倍重量的70%（v/v）乙醇中，65-75℃保温提取3次，每次3h，合并提取液，过滤，滤液经减压回收溶剂，真空浓缩成白芍粗提物；将所得白芍粗提物加入20倍重量的70%（v/v）乙醇中溶解，用氢氧化钠溶液调节pH=6，采用聚苯乙烯骨架的HPD-300大孔吸附树脂对溶液进行吸附，吸附至饱和后，先用水吸取杂质至Molish反应阴性，再用10倍树脂量的70%（v/v）乙醇，以3倍树脂量/小时的流速洗脱，回收洗脱液，浓缩，干燥，得淡黄棕色粉末白芍总苷。按干燥品计算，芍药苷(C23H28O11)含量高达73.1%。
与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：
（1）本发明最重要的优点是协同逆转高血压左室肥厚。心肌肥厚广泛见于高血压心脏病、肺源性心脏病以及心衰等多种疾病。临床流行病学资料表明高血压合并心肌肥厚时，心血管意外的发生率明显增加，如猝死、心肌梗死、心率失常、心肌缺血、心衰等，因此，预防及逆转心肌肥厚是当前治疗心血管疾病中瞩目的问题。我们通过动物试验证明了卡托普利联合白芍总苷对高血压所致的心室肥厚有着非常显著的逆转作用，在对心肌肥厚的各项指标上，例如左室指数取得了理想的协同性作用。
（2）相同疗效的情况下，减少了白芍总苷及血管紧张素转换酶抑制剂单独使用的用量，从而使患者用药的费用降低，同时降低了西药的毒副作用，增加了用药的安全性和患者的依从性。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
14周龄原发性高血压大鼠（SHR），体重120±10g，雌雄各半。大量研究报道证实，SHR大鼠在l4周龄时，已形成左室肥厚。将l4周龄SHR大鼠分为模型对照组、试验Ⅰ组、试验Ⅱ组和试验Ⅲ组，每组12只。以12只l4周龄的正常wistar大鼠作为正常对照组。具体给予受试物的剂量参见表1。每日给药1次，共连续3个月。
表1各组大鼠的灌胃受试物及剂量
| 组别 | 样本量 | 灌胃物及剂量 |
| 正常对照组 | 12 | 10ml/kg/d生理盐水 |
| 模型对照组 | 12 | 10ml/kg/d生理盐水 |
| 试验Ⅰ组 | 12 | 30mg/kg/d 白芍总苷 |
| 试验Ⅱ组 | 12 | 10mg/kg/d 卡托普利 |
| 试验Ⅲ组 | 12 | 15mg/kg/d 白芍总苷+5mg/kg/d卡托普利 |
各组大鼠采用尾动脉测压，记录大鼠清醒状态下的收缩压，每两周测血压1次。实验结束后，大鼠称重，取出心脏，除去大血管残根、心房、右心室和结缔组织，吸干水分，称取左心室重量，并计算左心室重量与大鼠体重的比值，作为左室指数。
SHR 14周龄时，左室肥厚已形成。自然病程的模型对照组大鼠左室肥厚则进一步加重。与模型对照组、试验Ⅰ组或试验Ⅱ组相比，经本发明的药物治疗后，试验Ⅲ组的左心室重量随血压的下降而明显消退(P＜0.01)，左室指数显著降低(P＜0.01)，见表l。
表1 试验结束后各组大鼠收缩压、左室重和左室指数的比较
| 组别 | n | 收缩压(KPa) | 左心室重量(g) | 左室指数（mg/g） |
| 正常对照组 | 12 | 14.69±0.81 | 0.53±0.05 | 2.60±0.17 |
| 模型对照组 | 12 | 25.40±0.93 | 0.97±0.06* | 3.68±0.38** |
| 试验Ⅰ组 | 12 | 24.93±0.68 | 0.88±0.04* | 3.47±0.25 |
| 试验Ⅱ组 | 12 | 16.35±0.97** | 0.76±0.05* | 3.14±0.29* |
| 试验Ⅲ组 | 12 | 15.92±0.43**▲▲ | 0.62±0.05**▲▲￥ | 2.71±0.20**▲▲￥￥ |
与模型对照组比较，* P＜0.05，** P＜0.01；
与试验Ⅰ组比较，▲ P＜0.05，▲▲ P＜0.01；
与试验Ⅱ组比较，￥ P＜0.05，￥￥ P＜0.01。
Claims (3)
1.一种治疗高血压左室肥厚的药物组合物，其特征在于：含有白芍总苷和卡托普利，所述的白芍总苷与卡托普利的重量比为1-5：1。
2.根据权利要求1所述的治疗高血压左室肥厚的药物组合物，其特征在于：所述的白芍总苷与卡托普利的重量比为3：1。
3.白芍总苷联合血管紧张素转换酶抑制剂在制备治疗高血压左室肥厚的药物中的应用，所述的血管紧张素转换酶抑制剂为卡托普利，所述的白芍总苷与卡托普利的重量比为1-5：1。
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