CN103140512B - 聚合物缀合的MetAP2抑制剂及其应用的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个方面提供了聚合物缀合的MetAP2抑制剂。尽管不受任何具体理论约束，据信，经由本文所述的连接物偶联MetAP2抑制核心会提供具有比亲本小分子更好效力和优良药代动力学分布的化合物。在本发明的一个方面，所述聚合物缀合的MetAP2抑制剂可用于治疗疾病的方法中，所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的聚合物缀合的MetAP2抑制剂。

Description

聚合物缀合的MetAP2抑制剂及其应用的治疗方法
相关申请
本申请要求2010年5月25日提交的美国临时专利申请系列号61/347,924的优先权权益。
背景技术
Helmut Ringsdorf在30年前提供了用于设计小分子药物的聚合物缀合物的理论框架(参见Ringsdorf, “Structure and Properties of Pharmacologically ActivePolymers”, J. POLYMER SCI.: Symposium No. 51, 135-153 (1975))。尽管已经合成并在动物中评价了许多缀合物，几乎没有缀合物进展至临床试验，那些试验在很大程度上是令人失望的。代表对亲本小分子的改进的聚合物药物缀合物的鉴别，仍然是一个活跃的研究领域。
夫马洁林（Fumagillin）是一种已经用作抗微生物剂和抗原生动物剂的小分子。它的生理化学性质和生产方法是众所周知的(参见美国专利号2,803,586 (Peterson, 等人，通过引用并入本文)和Turner, J. R. 等人，The Stereochemistry of Fumagillin,Proc. Natl. Acad. Sci. 48, 733-735 (1962))。可以水解发酵产物夫马洁林，以产生醇烟曲霉醇（fumagillol），后者又可以转化成各种衍生物，包括氨甲酰基烟曲霉醇，MW 325。在美国专利号5,166,172中描述了氨甲酰基烟曲霉醇和一些小分子衍生物的合成和制备。
认为夫马洁林和有关的化合物通过抑制甲硫氨酸氨基肽酶-2 (MetAP2)（一种金属蛋白酶）来发挥它们的生物学效应。该酶从新生的细胞蛋白除去N-端甲硫氨酸(参见Tucker, L.A., 等人, “Ectopic Expression of Methionine Aminopeptidase-2 CausesCell Transformation and Stimulates Proliferation”, Oncogene 27, 3967 (2008))。
氨甲酰基烟曲霉醇和衍生物以及MetAP2的其它抑制剂已经在临床前和临床研究中表现出治疗益处。这些化合物会抑制细胞增殖和血管生成，如在美国专利号5,166,172中所述(Kishimoto, 等人，通过引用并入本文)。已经广泛地研究了这些衍生物之一，即氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇(TNP-470)(参见H. Mann-Steinberg, 等人，“TNP-470: TheResurrection of the First Synthetic Angiogenesis Inhibitor”, 第35章，Folkman和Figg, Angiogenesis: An Integrative Approach from Science-Medicine, SpringerNY (2008).) TNP-470已经表现出抗许多癌症的活性，所述癌症包括肺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和结肠癌。因为限制剂量的神经中毒，已经使用多种给药方案测试了TNP-470，但是这些限制它的毒性的尝试没有成功。因而，已经发现TNP-470对于人用而言毒性过高。几乎没有例外地，在接受TNP-470的动物中观察到不可接受的重量减轻或体重未增加。TNP-470具有短半衰期，并且就治疗用途而言需要长期静脉内给药。TNP-470的代谢物氨甲酰基烟曲霉醇在人类中具有12分钟的半衰期(参见Herbst等人，“Safety and PharmacokineticEffects of TNP-470, an Angiogenesis Inhibitor, Combined with Paclitaxel inPatients with Solid Tumors: Evidence for Activity in Non-Small-Cell LungCancer”, Journal of Clinical Oncology 20(22) 4440-4447 (2002))。另外，夫马洁林和它的衍生物是疏水的，且难以配制。
甲硫氨酸氨基肽酶-2 (MetAP2)（一种金属蛋白酶）是从新生的细胞蛋白加工N-端甲硫氨酸的酶。已经在临床前肿瘤模型中证实，MetAP2的抑制会阻断血管生成和抑制肿瘤生长。令人感兴趣地，已经证实夫马洁林、氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇、氨甲酰基烟曲霉醇和有关的化合物是MetAP2的抑制剂(参见Tucker, L.A., 等人, “Ectopic Expression ofMethionine Aminopeptidase-2 Causes Cell Transformation and StimulatesProliferation”, Oncogene 27, 3967 (2008))。
发明内容
本发明的一个方面涉及包含下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，在每次出现时独立地，
R4是H或C1-C6烷基；
R5是H或C1-C6烷基；
R6是C2-C6羟烷基；
Z是–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L或–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；
AA1是甘氨酸、丙氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；
AA2是键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；
AA3是键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；
AA4是键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；
AA5是键或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；
AA6是键或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；
L是–OH、-O-琥珀酰亚胺、-O-磺基琥珀酰亚胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰基氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、-NH2、-NH(C2-C6羟烷基)、卤化物或全氟烷氧基；
Q是NR、O或S；
X是M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V；
M是键或C(O)；
J是键或((CH2)qQ)r、C5-C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；
Y是NR、O或S；
R是H或烷基；
V是键或；
R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；
R10是酰氨基或键；
R11是H或烷基；
W是MetAP2抑制剂部分或烷基；
x是在1至约450范围内；
y是在1至约30范围内；
n是在1至约50范围内；
p是0-20；
q是2或3；
r是1、2、3、4、5或6；且
所述化合物具有小于约60 kDa的分子量。
本发明的另一个方面涉及由Z-Q-X-Y-C(O)-W代表的化合物或其药学上可接受的盐；其中，在每次出现时独立地，
Z是H2N-AA6-C(O)-或H；
AA6是丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；
Q是NR、O或S；
X是M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V；
M是键或C(O)；
J是键或((CH2)qQ)r、C5-C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；
Y是NR、O或S；
R是H或烷基；
V是键或；
R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；
R10是酰氨基或键；
R11是H或烷基；
W是MetAP2抑制剂部分；
p是0-20；
q是2或3；且
r是1、2、3、4、5或6。
本发明的另一个方面涉及本发明的化合物用于治疗有此需要的哺乳动物的疾病(例如，癌症)的用途。
附图说明
图1显示了C57B1/6小鼠随时间而变化的体重变化百分比，所述小鼠最初注射了B16-F10肿瘤细胞(1 x 105)，已经给其施用3种聚合物缀合物之一(剂量为100 mg/kg，每4天1次)。包括TNP-470 (剂量为30 mg/kg，隔日1次)和盐水对照的对比数据。
图2显示了C57B1/6小鼠随时间而变化的体重变化百分比，所述小鼠最初注射了B16-F10肿瘤细胞(1 x 105)，已经给其施用聚合物缀合物(剂量为100、50和25 mg/kg，每4天1次)。包括TNP-470 (剂量为30 mg/kg，隔日1次)和盐水对照的对比数据。
图3显示了nu/nu小鼠随时间而变化的肿瘤尺寸变化，所述小鼠最初注射了A549肿瘤细胞，已经给其施用3种聚合物缀合物之一(剂量为20 mg/kg，每4天1次)。包括TNP-470(30 mg/kg，隔日1次)、没有药物的聚合物(100 mg/kg，每4天1次)和盐水对照的对比数据。
图4显示了nu/nu小鼠随时间而变化的体重变化，所述小鼠最初注射了A549肿瘤细胞，已经给其施用3种聚合物缀合物之一(剂量为20 mg/kg，每4天1次)。包括TNP-470 (30mg/kg，隔日1次)、没有药物的聚合物(100 mg/kg，每4天1次)和盐水对照的对比数据。
具体实施方式
本发明的一个方面涉及包含下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，在每次出现时独立地，
R4是H或C1-C6烷基；
R5是H或C1-C6烷基；
R6是C2-C6羟烷基；
Z是–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L或–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；
AA1是甘氨酸、丙氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；
AA2是键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；
AA3是键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；
AA4是键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；
AA5是键或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；
AA6是键或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；
L是–OH、-O-琥珀酰亚胺、-O-磺基琥珀酰亚胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰基氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、-NH2、-NH(C2-C6羟烷基)、卤化物或全氟烷氧基；
Q是NR、O或S；
X是M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V；
M是键或C(O)；
J是键或((CH2)qQ)r、C5-C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；
Y是NR、O或S；
R是H或烷基；
V是键或；
R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；
R10是酰氨基或键；
R11是H或烷基；
W是MetAP2抑制剂部分或烷基；
x是在1至约450范围内；
y是在1至约30范围内；
n是在1至约50范围内；
p是0-20；
q是2或3；
r是1、2、3、4、5或6；且
所述化合物具有小于约60 kDa的分子量。
在某些实施方案中，R4是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是甲基。在某些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5是甲基。在某些实施方案中，R6是2-羟乙基、2-羟丙基或3-羟丙基。在某些实施方案中，R6是2-羟丙基。
在其它实施方案中，所述分子量小于约45 kDa。在其它实施方案中，所述分子量小于约35 kDa。
在某些实施方案中，x与y之比是在约30:1至约3:1范围内。在其它实施方案中，x与y之比是在约20:1至约4:1范围内。在某些实施方案中，x与y之比是在约15:1至约6:1范围内。在某些实施方案中，x与y之比是约15:1。在某些实施方案中，x与y之比是约11:1。在某些实施方案中，x与y之比是约6:1。
在某些实施方案中，Z是–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L。
在某些实施方案中，L是甲氧基、乙氧基、五氟苯氧基、苯氧基、乙酰氧基、氟化物、氯化物、甲氧基碳酰氧基；乙氧基碳酰氧基、苯氧基碳酰氧基、4-硝基苯氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基或三氟乙氧基。在某些实施方案中，L是4-硝基苯氧基。
在某些实施方案中，Z是–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q- X-Y-C(O)-W。在某些实施方案中，AA1是甘氨酸。在某些实施方案中，AA2是甘氨酸。在某些实施方案中，AA3是甘氨酸。在某些实施方案中，AA4是甘氨酸或苯丙氨酸。在某些实施方案中，AA5是亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸或酪氨酸。在某些实施方案中，AA6是天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸或酪氨酸。在某些实施方案中，AA5-AA6是Leu-Cit、Leu-Gln、Leu-Gly、Leu-Leu、Leu-Met、Leu-Thr、Phe-Cit、Phe-Gln、Phe-Leu、Phe-Met、Phe-Thr、Val-Asn、Val-Cit、Val-Gln、Val-Leu、Val-Met、Val-Thr、Tyr-Cit、Tyr-Leu或Tyr-Met。在某些实施方案中，AA1、AA3和AA5是甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺。在某些实施方案中，AA2、AA4和AA6是甘氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸或酪氨酸。在某些实施方案中，AA2是键；和AA3是键。在某些实施方案中，AA1是甘氨酸；AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；和AA6是甘氨酸。
在某些实施方案中，W是
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或；
其中R2是–OH或甲氧基；且R3是H、–OH或甲氧基。
在某些实施方案中，W是
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、
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、
或。
在某些实施方案中，W是。
在某些实施方案中，Q是NR。在其它实施方案中，Q是S。
在某些实施方案中，J是NR。在其它实施方案中，J是((CH2)qQ)r。在其它实施方案中，J是C5-C8环烷基。在某些实施方案中，J是芳基。
在某些实施方案中，Y是NR。在其它实施方案中，Y是S。
在某些实施方案中，-Q-X-Y-是、
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或；
V是：
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、或键；
R12是H或Me；或R12与R14一起形成哌啶环；
R11是H或Me；和
R13与R12一起形成哌啶环。
在某些实施方案中，-Q-X-Y-是。
在某些实施方案中，–Q-X-Y-是。
在某些实施方案中，–Q-X-Y-是。
在某些实施方案中，-Q-X-Y-是。
在某些实施方案中，R4和R5是甲基；R6是2-羟丙基；Z是–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸；AA2是键；AA3是键；AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；AA6是甘氨酸；-Q-X-Y-是；且W是。
在某些实施方案中，R4和R5是甲基；R6是2-羟丙基；Z是–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸；AA2是键；AA3是键；AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；AA6是甘氨酸；-Q-X-Y-是；且W是。
在某些实施方案中，R4和R5是甲基；R6是2-羟丙基；Z是–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸；AA2是键；AA3是键；AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；AA6是甘氨酸；-Q-X-Y-是；且W是。
在某些实施方案中，-Q-X-Y-是自切割连接物，其释放出氨基甲酸酯衍生物形式的MetAP2抑制剂，如下面的路线图所示：
。
本发明的另一个方面涉及由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐
Z-Q-X-Y-C(O)-W
其中，在每次出现时独立地，
Z是H2N-AA6-C(O)-或H；
AA6是丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；
Q是NR、O或S；
X是M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V；
M是键或C(O)；
J是键或((CH2)qQ)r、C5-C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；
Y是NR、O或S；
R是H或烷基；
V是键或；
R9是烷基、芳基、芳烷基或键；或R9与Y一起形成杂环；
R10是酰氨基或键；
R11是H或烷基；
W是MetAP2抑制剂部分；
p是0-20；
q是2或3；且
r是1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，Z是H。在其它实施方案中，Z是H2N-AA6-C(O)-。
在某些实施方案中，AA6是甘氨酸。
在某些实施方案中，Q是NR。
在某些实施方案中，M是键。
在某些实施方案中，J是键。
在某些实施方案中，Y是NR。
在某些实施方案中，W是：
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或；
其中R2是–OH或甲氧基；且R3是H、–OH或甲氧基。
在某些实施方案中，W是
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、
、
、
或。
在某些实施方案中，W是。
在某些实施方案中，-Q-X-Y-是、
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或；
V是：
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、或键；
R12是H或Me；或R12与R14一起形成哌啶环；
R11是H或Me；和
R13与R12一起形成哌啶环。
在某些实施方案中，Z是H2N-AA6-C(O)-；AA6是甘氨酸；Q-X-Y是；且W是。
在某些实施方案中，Z是H；Q-X-Y是；且W是。
在某些实施方案中，Z是H2N-AA6-C(O)-；AA6是甘氨酸；Q-X-Y是；且W是。
在某些实施方案中，Z是H；Q-X-Y是；且W是。
在某些实施方案中，Z是H2N-AA6-C(O)-；AA6是甘氨酸；Q-X-Y是；且W是。
在某些实施方案中，Z是H；Q-X-Y是；且W是。
本发明的示例性聚合物已经描述在：Bock等人的美国专利号4,997,878，Kopecek等人的美国专利号5,037,883，Kopecek等人的美国专利号5,258,453，Zhang等人的美国专利号6,464,850，Brocchini等人的美国专利号6,803,438，它们各自通过引用整体并入。其它示例性聚合物已经描述在：Subr等人, J Controlled Release, 18, 123-132 (1992)。本发明的示例性肽已经描述在：Susaki等人的美国专利号6,835,807，Inoue等人的美国专利号6,291,671，Inoue等人的美国专利号6,811,996，Susaki等人的美国专利号7,041,818，Senter等人的美国专利号7,091,186，Senter等人的美国专利号7,553,816，它们各自通过引用整体并入。其它示例性肽和它们的切割已经描述在：Shiose等人, Biol. Pharm. Bull. 30(12) 2365-2370 (2007)和Shiose等人, Bioconjugate Chem. 20(1) 60-70(2009)。
在有些实施方案中，所述聚合物的合成方法可以导致2个或更多个聚合物链的偶联，且可以增加聚合物缀合物的重量平均分子量。进一步认识到，如果该偶联发生，所述连接将是可生物降解的。
示例性的MetAP2抑制剂已经描述在：Craig等人的美国专利号6,242,494，Hong等人的美国专利号6,063,812，Craig等人的美国专利号6,887,863，BaMaung等人的美国专利号7,030,262，Comess等人的美国专利号7,491,718，它们各自通过引用整体并入。其它示例性的MetAP2抑制剂已经描述在：Wang等人, “Correlation of tumor growth suppressionand methionine aminopeptidase-2 activity blockade using an orally activeinhibitor,” PNAS 105(6) 1838-1843 (2008); Lee等人, “Design, Synthesis, andAntiangiogenic Effects of a Series of Potent Novel Fumagillin Analogues,”Chem. Pharm. Bull. 55(7) 1024-1029 (2007); Jeong等人, “Total synthesis andantiangiogenic activity of cyclopentane analogues of fumagillol,”Bioorganic and Medicinal Chemicistry Letters 15, 3580-3583 (2005); Arico-Muendel等人,“Carbamate Analogues of Fumagillin as Potent, Targeted Inhibitors ofMethionine Aminopeptidase-2,”J. Med. Chem. 52, 8047-8056 (2009)；和Heinrich等人的国际公开号WO 2010/003475。
因为科学文献已经确立MetAP2的抑制和造成的内皮细胞增殖和血管生成的抑制之间的因果联系，可以推断出，本文所述的MetAP2抑制剂具有抗血管生成活性。作为血管生成抑制剂，这样的化合物可用于治疗原发性和转移性实体瘤，包括乳房、结肠、直肠、肺、口咽、下咽、食管、胃、胰腺、肝、胆囊和胆管、小肠、泌尿道(包括肾、膀胱和尿路上皮)、女性生殖道(包括子宫颈、子宫和卵巢以及绒毛膜癌和妊娠滋养细胞疾病)、男性生殖道(包括前列腺、精囊、睾丸和生殖细胞肿瘤)、内分泌腺(包括甲状腺、肾上腺和垂体)和皮肤的癌，以及血管瘤、黑素瘤、肉瘤(包括源自骨和软组织的那些肉瘤以及卡波西肉瘤)，及脑、神经、眼和脑膜的肿瘤(包括星形细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、许旺细胞瘤和脑膜瘤)。这样的化合物也可以用于治疗由诸如白血病等血液恶性肿瘤引起的实体瘤(即，绿色瘤，浆细胞瘤，和蕈样肉芽肿病的斑块和肿瘤，和皮肤T-细胞淋巴瘤/白血病)，以及用于治疗淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)。另外，这些化合物可以用于预防来自上述肿瘤的转移灶，无论是单独使用，还是与放射疗法和/或其它化学治疗剂联合使用。本发明的化合物也可以用于通过除了抑制血管生成以外的机理来治疗前述病症。
其它用途包括：治疗和预防疾病，诸如血管疾病诸如血管瘤（hemagioma）和粥样硬化斑块内的毛细血管增殖；Osler-Webber综合征；心肌血管生成；斑块新生血管形成；毛细血管扩张；血友病性关节；血管纤维瘤；和创伤肉芽形成。其它用途包括：治疗以内皮细胞的过度或异常增殖为特征的疾病，包括但不限于肠粘着、克罗恩氏病、动脉粥样硬化、硬皮病和肥大性疤痕，即，瘢痕疙瘩。另一种用途是，通过抑制排卵和胎盘建立，作为生育控制剂。本发明的化合物也可用于治疗具有血管生成作为病理后果的疾病，诸如猫抓病(Rocheleminutesalia quintosa)和溃疡(幽门螺杆菌)。本发明的化合物也可用于通过在外科手术之前施用来减轻出血，特别是用于治疗可切除的肿瘤。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含：本文所述的任一种化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含DMSO。
本发明的另一个方面涉及一种治疗疾病或病症的方法，其中给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物，其中所述疾病是：癌症、以不规则的脉管系统为特征的疾病、以超渗透性的脉管系统为特征的疾病或病症、心血管疾病、冠状动脉脉管炎、胸腔积液、IL-2相关的水肿、水肿或移植排斥。在某些实施方案中，所述疾病是实体瘤。在某些实施方案中，所述实体瘤是黑素瘤、转移灶、腺癌、肉瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肺肿瘤、肝肿瘤、结肠肿瘤、肾肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、子宫肿瘤、乳房肿瘤、睾丸肿瘤、骨肿瘤、肌肉肿瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、甲状腺肿瘤、鼻咽肿瘤、内分泌肿瘤、脑肿瘤、皮肤肿瘤、软组织肿瘤、胎盘肿瘤或胃肿瘤。
本发明的另一个方面涉及一种治疗血管生成疾病的方法，其中给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。
本发明的另一个方面涉及一种治疗癌症的方法，其中给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。在某些实施方案中，所述癌症是腺癌、肛门癌、星形细胞瘤、膀胱癌、血液癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、癌、结肠癌、宫颈癌、内分泌癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、胃癌、生殖器癌、头颈癌、血管瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、肾癌、喉头癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、间皮瘤、转移癌、嘴癌、肌肉癌、骨髓瘤、鼻癌、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、胎盘癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、软组织癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、输尿管癌、子宫癌或阴道癌。
本发明的另一个方面涉及一种治疗或抑制不希望的细胞增殖的方法，其中给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。
本发明的化合物可用于在体外和在体内抑制内皮细胞、肿瘤细胞、平滑肌细胞、转移细胞和其它细胞的增殖。特别感兴趣的是，阻止或抑制内皮细胞分化成毛细血管结构。本发明的化合物可以抑制的内皮细胞存在于哺乳动物中的几个部位处，包括、但不限于：真皮、表皮、子宫内膜、视网膜、外科手术部位、胃肠道、肝、肾、生殖系统、皮肤、骨、肌肉、内分泌系统、脑、淋巴样系统、中枢神经系统、呼吸系统、脐带、乳腺组织、泌尿道等等。使用本文所述化合物的本发明的治疗方法特别有益于预防或抑制在不规则的脉管系统、超渗透性的脉管系统、炎症和肿瘤发生的部位处的内皮细胞增殖。
本发明的化合物在抑制哺乳动物的肿瘤发生的方法中是特别有用的。通过用所述化合物阻止或抑制肿瘤细胞增殖可以预防或抑制的肿瘤包括、但不限于：黑素瘤、转移灶、腺癌、肉瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肺肿瘤、肝肿瘤、结肠肿瘤、肾肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、子宫肿瘤、乳房肿瘤、前列腺肿瘤、肾肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、睾丸瘤、骨肿瘤、肌肉肿瘤、胎盘肿瘤、胃肿瘤等等。
在某些实施方案中，所述受试者是脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。在某些实施方案中，所述哺乳动物是人。
在给哺乳动物提供一种或多种本文所述化合物时，施用的化合物的剂量将随诸如下述因素而变化：哺乳动物的年龄、体重、高度、性别、一般医学状况、以前的医疗史、疾病进展、肿瘤负荷、给药途径、制剂等等。例如，就本文所述的需要治疗的哺乳动物而言，本发明的化合物的适当剂量是在每千克体重约0.01 mg至约2000 mg化合物的范围内。另外，由于与聚合物结合的效应，可以以比特定病症的治疗中常用的剂量更低的剂量施用药剂。令人惊奇地，在有些实施方案中，以重量/重量为基础，本发明的聚合物缀合物具有比对应的小分子更高的活性。
本发明也包括联合治疗，其中本文所述的化合物与例如化学治疗剂或抗高血压剂联合使用。所述治疗剂也可以与聚合物缀合。
所述给药途径可以是：静脉内的(I.V.)、肌肉内的(I.M.)、皮下的(S.C.)、真皮内的(I.D.)、腹膜内的(I.P.)、鞘内的(I.T.)、胸膜内的、子宫内的、直肠的、阴道的、外用的（topical）、肿瘤内的等等。
定义
术语“烷基”表示完全饱和的支链或直链碳链基团，其具有指定的碳原子数目，或者如果没有指明，最多30个碳原子。例如，“低级烷基”表示具有1-10个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基，和作为这些烷基的位置异构体的那些。10-30个碳原子的烷基包括：癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基和二十四烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在它的主链中具有30个或更少的碳原子(例如，就直链而言，C1-C30；就支链而言，C3-C30)，和更优选地20个或更少。同样地，某些环烷基在它们的环结构中具有3-10个碳原子，且可以在环结构中具有5、6或7个碳。
除非另外指定碳的数目，本文使用的“低级烷基”是指如上定义的烷基，但是在它的主链结构中具有1-10个碳或1-6个碳原子，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样地，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似的链长度。在本申请中，某些烷基是低级烷基。在某些实施方案中，在本文中命名为烷基的取代基是低级烷基。
本文使用的术语“碳环”表示芳族或非芳族环，其中所述环的每个原子都是碳。
本文使用的术语“芳基”包括5-、6-和7-元单环芳族基团，其可以包括0-4个杂原子，例如，苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以称作“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。所述芳族环可以在一个或更多个环位置处被诸如上述的取代基取代，所述取代基例如：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等等。术语“芳基”也包括具有2个或更多个环的多环环系，其中2个或更多个碳被2个邻接环(所述环是“稠合环”)共有，其中所述环中的至少一个是芳族的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
“烯基”表示任意支链或直链不饱和碳链基团，其具有指定的碳原子数目，或者如果没有指明对碳原子数目的限制，最多26个碳原子；且在所述基团中具有1个或更多个双键。6-26个碳原子的烯基的实例是：处于它们各种异构形式的己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基、二十一烯基、二十二烯基、二十三烯基和二十四烯基，其中不饱和键可以位于所述基团中的任意位置，且可以具有围绕双键的(Z)或(E)构型。
术语“炔基”表示烯基范围的烃基基团，但是在所述基团中具有1个或更多个三键。
本文使用的术语“烷基氧基”或“烷氧基”表示，具有与其相连的氧基团的如下面定义的烷基。代表性的烷氧基包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。“醚”是由氧共价地连接的2个烃。因此，烷基的使该烷基成为醚的取代基是或类似于烷氧基，诸如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R1之一表示，其中m和R1如下所述。
术语“杂环基”或“杂环基团”表示3-至10-元环结构，更优选地3-至7-元环，其环结构包括1-4个杂原子。杂环还可以是多环。杂环基包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、氧硫杂蒽、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺诸如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等等。所述杂环可以在一个或更多个位置被诸如上述的取代基取代，所述取代基例如：卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、氨磺酰基、亚磺酰基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等等。
术语“烷硫基”表示具有与其相连的硫基团的上面定义的烷基。在某些实施方案中，所述“烷硫基”部分由-(S)-烷基、-(S)-烯基、-(S)-炔基和-(S)-(CH2)m-R1之一表示，其中m和R1如下面所定义。代表性的烷硫基包括甲基硫基、乙基硫基等等。
本文使用的术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”是指F、Cl、Br或I；术语“硫氢基”是指-SH；术语“羟基”是指-OH；和术语“磺酰基”是指-SO2-。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，且表示未被取代的和被取代的胺，例如，可以由下述通式表示的部分：
或
其中R3、R5和R6各自独立地表示：氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R1，或R3和R5与它们连接的N原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R1表示烯基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；且m是0或在1-8范围内的整数。在某些实施方案中，R3或R5中仅一个可以是羰基，例如，R3、R5和氮一起不形成酰亚胺。在某些实施方案中，R3和R5 (和任选地R6)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R1。因而，本文使用的术语“烷基胺”是指，如上定义的胺基团，其具有与其相连的被取代的或未被取代的烷基，即，R3和R5中的至少一个是烷基。在某些实施方案中，氨基或烷基胺是碱性的，这意味着，它具有≥7.00的pKa。这些官能团的质子化形式具有大于7.00的相对于水的pKa。
术语“羰基”(C(O)) 是本领域公知的，且包括诸如可以由下述通式表示的部分：
或
其中X是键，或表示氧或硫，R7表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R1或药学上可接受的盐，R8表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R1，其中m和R1如上面所定义。当X是氧且R7或R8不是氢时，该式表示“酯”。当X是氧且R7如上面所定义时，该部分在本文中称作羧基，特别当R7是氢时，该式表示“羧酸”。当X是氧且R8是氢时，该式表示“甲酸酯”。一般而言，当上式的氧原子被硫替代时，该式表示“硫代羰基”基团。当X是硫且R7或R8不是氢时，该式表示“硫代酸酯”基团。当X是硫且R7是氢时，该式表示“硫代羧酸”基团。当X是硫且R8是氢时，该式表示“硫代甲酸酯”基团。另一方面，当X是键且R7不是氢时，上式表示“酮”基团。当X是键且R7是氢时，上式表示“醛”基团。
本文使用的术语“取代”意图包括有机化合物的所有可行取代基。在广义方面，所述可行取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族和非芳族的取代基。示例性的取代基包括，例如，上文描述的那些。对于适当的有机化合物而言，所述可行取代基可以是一个或多个，且是相同的或不同的。就本发明的目的而言，诸如氮等杂原子可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任意可行取代基（其满足杂原子的化合价）。有机化合物的可行取代基无意以任何方式限制本发明。应该理解，“取代”或“被……取代”包括下述暗示：假如这样的取代是按照被取代的原子和取代基的允许化合价，并且所述取代会产生稳定的化合物，例如，其不会自发地发生转化，诸如通过重排、环化、消除等。
术语“氨磺酰基”是本领域公知的，且包括可以由下述通式表示的部分：
其中R3和R5如上面所定义。
术语“硫酸酯”是本领域公知的，且包括可以由下述通式表示的部分：
其中R7如上面所定义。
术语“磺酰氨基”是本领域公知的，且包括可以由下述通式表示的部分：
其中R2和R4如上面所定义。
术语“磺酸酯”是本领域公知的，且包括可以由下述通式表示的部分：
其中R7是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。
本文使用的术语“亚砜基”或“亚磺酰基”表示可以由下述通式表示的部分：
其中R12选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳烷基或芳基。
可以对烯基和炔基做出类似的取代，以生成，例如，氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或炔基。
当在任何结构中出现超过1次时，本文使用的每种表述（例如，烷基、m、n等）的定义，意图独立于它在同一结构中别处的定义。
就本发明的目的而言，根据Periodic Table of the Elements（元素周期表）,CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 第67版, 1986-87（内封面），指定化学元素。
短语“药学上可接受的”在本文中用于表示这样的配体、材料、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断范围内，适用于接触人类和动物的组织，是基本上无热原的，没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
本文使用的短语“药学上可接受的载体”是指，这样药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料：其参与将主题化学试剂从一个器官或身体部分携带或运输至另一个器官或身体部分。每种载体必须是“可接受的”，其含义是，与制剂的其它成分相容，对患者无害，且是基本上无热原的。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1) 糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2) 淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4) 黄蓍胶粉末；(5) 麦芽；(6) 明胶；(7) 滑石粉；(8) 赋形剂类，诸如可可脂、DMSO和栓剂蜡类；(9) 油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10) 二醇类，诸如丙二醇；(11) 多元醇类，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12) 酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13) 琼脂；(14) 缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15) 海藻酸；(16) 无热原的水；(17) 等张盐水；(18) 林格氏溶液；(19) 乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21) 在药物制剂中采用的其它无毒的相容物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是无热原的，即，当施用给患者时不会诱发显著的温度升高。
术语“药学上可接受的盐”表示，抑制剂的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在所述抑制剂的最终分离和纯化过程中在原位制备，或通过使处于它的游离碱形式的纯化的抑制剂与合适的有机或无机酸单独反应，并分离出如此形成的盐。代表性的盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等等。(参见，例如，Berge等人, (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19)
在其它情况下，可用于本发明的方法中的化合物可以含有一个或更多个酸性官能团，且因而能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”表示抑制剂的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在所述抑制剂的最终分离和纯化过程中在原位制备，或通过使处于它的游离酸形式的纯化的抑制剂与合适的碱（诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐）、与氨或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺单独反应。代表性的碱或碱土金属盐包括：锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等等。可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等(参见，例如，Berge等人，出处同上)。
就用于治疗而言，化合物的“治疗有效量”表示这样的制剂中的化合物的量：当作为预期的剂量方案的一部分施用(给哺乳动物，优选人)时，其会减轻征状、改善病症或减慢或阻止疾病状况的发作，这根据要治疗的障碍或病症的临床上可接受的标准或化妆品目的，例如，以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比。“治疗有效量”与“有效剂量”同义。
要通过主题方法治疗的“患者”或“受试者”可以是指人或非人受试者。
术语“预防性的或治疗性的”处理是本领域公知的，且包括给宿主施用一种或更多种主题组合物。如果在不希望的状况(例如，宿主动物的疾病或其它不希望的状态)的临床表现之前施用，那么所述处理是预防性的(即，它保护宿主免于发展不希望的状况)，而如果在不希望的状况表现之后施用，那么所述处理是治疗性的(即，它意图减少、改善或稳定现有的不希望的状况或其副作用)。
术语“氨基酸”意图包括，包括氨基官能团（functionality）和酸官能团（functionality）的所有化合物（无论是天然的还是合成的），包括氨基酸类似物和衍生物。在某些实施方案中，在本发明中预见到的氨基酸是在蛋白中发现的那些天然存在的氨基酸，或这样的氨基酸的天然存在的合成代谢或分解代谢产物，其含有氨基和羧基。根据下述列表，在本文中用与氨基酸的俗名相对应的常规三字母和/或单字母缩写来表示天然存在的氨基酸。所述缩写是肽领域所接受的，且在IUPAC-IUB委员会的生化命名法中推荐。
术语“氨基酸残基”是指氨基酸。一般而言，在本文中用于表示天然存在的氨基酸的缩写是基于IUPAC-IUB委员会关于生化命名法的推荐(参见Biochemistry (1972) 11:1726-1732)。例如，Met、Ile、Leu、Ala和Gly分别表示甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甘氨酸的“残基”。残基是指，通过消除羧基的OH部分和α-氨基的H部分而从对应的α-氨基酸衍生出的基团。
术语“氨基酸侧链”是，不包括主链的氨基酸残基的部分，其定义参见：K. D.Kopple, “Peptides and Amino Acids”, W. A. Benjamin Inc., New York andAmsterdam, 1966，第2和33页；常见氨基酸的这种侧链的实例是：-CH2CH2SCH3(甲硫氨酸的侧链)、-CH2(CH3)-CH2CH3 (异亮氨酸的侧链)、-CH2CH(CH3)2 (亮氨酸的侧链)或H-(甘氨酸的侧链)。这些侧链从主链Cα碳伸出。
本文使用的术语“肽”表示，通过肽键或通过修饰的肽键连接到一起的氨基酸残基序列。术语“肽”意图包括肽类似物、肽衍生物、肽拟似物和肽变体。术语“肽”理解为包括任何长度的肽。本文所述的肽序列根据普遍接受的惯例进行书写，因此N-端氨基酸是在左侧，C-端氨基酸是在右侧(例如，H2N-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-CO2H)。
本发明的某些化合物可以以特定几何或立体异构形式存在。本发明预见到所有这样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，它们都落入本发明的范围内。其它不对称的碳原子可以存在于诸如烷基等取代基中。本发明意图包括所有这样的异构体、以及它们的混合物。
例如，如果需要本发明的化合物的特定对映异构体，它可以通过不对称合成或通过手性助剂衍生化来制备，其中分离得到的非对映异构的混合物，并切割辅助基团，以提供纯的希望的对映异构体。可替换地，在所述分子含有碱性官能团（诸如氨基）或酸性官能团（诸如羧基）的情况下，用适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，随后通过本领域众所周知的分步结晶或色谱法拆分如此形成的非对映异构体，并随后回收纯的对映异构体。
具体实施方式
现在一般地描述本发明，参考下述实施例将更容易地理解本发明，所述实施例仅仅用于解释本发明的某些方面和实施方案的目的，无意限制本发明。
一般规程
使用切向流过滤(TFF)纯化本发明的聚合物产物。根据生产商的说明书，使用PallMinimate™Capsule和Minimate™TFF系统，进行TFF。使用具有5 kDa Omega膜(5K)的Minimate TFF Capsule或具有10 kDa Omega膜(10K) 筒的Minimate TFF Capsule进行纯化。在所有情况下，抛弃渗透物，将渗余物低压冻干，得到聚合物产物。通过1H NMR，证实产物的结构，还通过MS来表征小分子。在实施例中报告的聚合物重量没有针对水分进行校正。
根据在美国专利5,166,172 (Kishimoto, 等人，通过引用并入本文)中公开的方法，可以制备氨甲酰基烟曲霉醇和氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇。根据公开的方法(参见Han,C. 等人, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 39-43)，可以制备对硝基苯基烟曲霉(fumagill)-6-基碳酸酯。根据在美国专利5,258,453 (Kopecek等人, 通过引用并入本文)中公开的方法，可以制备MA-GFLG-ONp。
实施例1: 聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp)的合成
将羟丙甲基丙烯酰胺(HPMA, 22.16 g, 155 mmol)、N-甲基丙烯基-gly-phe-leu-gly对硝基苯基酯(MA-GFLG-ONp, 10.00g, 17.19 mmol)、AIBN (1.484 g, 9.037 mmol)和丙酮(225 g) 的混合物脱气(冷冻，抽吸，融化，4个循环)。将得到的反应混合物在50℃搅拌48小时，然后冷却至室温。通过与丙酮一起研磨，纯化希望的产物，然后在真空下干燥，得到17.6 g聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp)，为白色固体。通过1H NMR，验证结构，并证实产物不含有实质杂质(例如，对硝基苯酚)。基于紫外吸光度，所述共聚物含有0.47 mmol对硝基苯基酯/克聚合物。该实施例的共聚物用于大部分以后的实施例中。按照该规程，通过调整化学计量学和/或使用不同的单体，可以制备以不同单体和/或单体比为基础的宽范围的共聚物。
实施例2. 聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-OH)的合成
将聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp) (700 mg) 逐份加入在0℃的0.1 M NaOH (11.3mL) 溶液中。将黄色反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后在室温搅拌4小时。用0.1 M HCl，将该溶液的一半酸化至pH= 6。用乙酸乙酯萃取水相，以除去多余的对硝基苯酚。低压冻干水相，得到聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-OH)，为无色固体(360 mg)。
实施例3.聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH 2 CH 2 N(Me)BOC)的合成和一般规程A
将聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp) (1.0 g, 0.534 mmol)在DMF (6 mL)和H2O (10mL) 中的溶液，在15分钟期间内逐滴加入在0℃的N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.20 g, 1.15 mmol)在水(20 mL) 中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后温热至室温，并搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂。将得到的残余物溶解于水(50 mL)中，用0.1 M NaOH将pH调至大约8.0。通过VacuCap过滤器，过滤溶液，然后使用TFF (10 K)纯化。用25 mM NaCl溶液(800 mL) 洗涤含有聚合物的溶液(作为TFF过程的一部分)，以除去对硝基苯酚，用0.1 M HCl将溶液的pH调至大约4，然后用水(400 mL)洗涤(作为TFF过程的一部分)。将聚合物溶液低压冻干，以分离化合物聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2N(Me)BOC)，为淡黄色固体(720 mg, 71%)。
实施例4. 聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH 2 CH 2 NHMe)的合成
在150℃，在搅拌下，用微波辐射照射聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2N(Me)BOC)(260 mg, 0.136 mmol)在D2O (5.2 mL)中的溶液6小时。该物质的1H NMR指示，已经发生BOC基团的去保护。低压冻干该水溶液，以分离聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2NHMe)，为淡黄色固体(210 mg, 85%)。
实施例5.N-({[2-(乙酰基氨基)乙基](甲基)氨基}乙酰基)氨甲酰基烟曲霉醇的 合成和一般规程B
在0℃，在N2下，将二异丙基乙胺(DIEA) (130 mg) 加入N-[2-(甲氨基)乙基]乙酰胺盐酸盐(76 mg)和氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇(200 mg)在无水DMF中的溶液中。使该反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。在减压下除去溶剂，将得到的残余物悬浮于水(30 mL)中，并用EtOAc萃取(使用离心机分离得自形成的乳状液的水相和有机相)，以除去多余的氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇。使氮气穿过水溶液，以降低EtOAc的残余水平。通过快速色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化产物，得到N-({[2-(乙酰基氨基)乙基](甲基)氨基}乙酰基)氨甲酰基烟曲霉醇(75 mg)，为灰白色泡沫。
实施例6.BocNHCH 2 CH 2 N(Me)CH 2 C(O)NHC(O) 2 -烟曲霉-6-基(用氯乙酰基氨甲酰基 烟曲霉醇烷基化N-BOC, N’-甲基乙二胺)
将TNP-470 (0.2 g)和DIEA (0.105 g)在DMF (3 mL) 中的溶液冷却至0℃。加入N-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.105 g)在DMF (3 mL) 中的溶液，将该混合物在0℃搅拌3小时，然后过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，并用水萃取。用乙酸乙酯反萃取水相，并用盐水萃取合并的有机相，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到油。通过硅胶色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化，并蒸发产物级分，得到BocNHCH2CH2N(Me)CH2C(O)NHC(O)2-烟曲霉-6-基，为白色泡沫(0.16 g, 60%)。
实施例7.N-[2-氨基乙基]氨基甲酸叔丁酯与氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇的反应
将Boc-乙二胺在DMF中的1 M溶液的30 uL等分试样加入DMF (270 uL)中。将该溶液冷却至0℃，并将TNP-470 (48 mg)在DMF (600 uL) 中的溶液历时2分钟逐滴加入。通过LC/MS监测反应。观察到的希望的烷基化产物的最大量为34%。也生成氨甲酰基烟曲霉醇。希望的产物与氨甲酰基烟曲霉醇之比是1.0至0.4。尝试分离希望的产物，导致乙内酰脲和烟曲霉醇的分离。
实施例8.合成聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH 2 CH 2 N(Me)CH 2 C(O)NHC(O) 2 -烟曲霉-6- 基)
按照一般规程B，使用在DMF (5 mL) 中的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2NHMe)(105 mg, 0.058 mmol)和氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇(46 mg, 0.114 mmol)，向所述DIEA(29.5 mg, 0.228 mmol) 中加入N2。使用TFF (5 K)纯化产物，用水(150 mL)洗涤以除去DIEA盐酸盐。低压冻干聚合物溶液，得到聚合物缀合物(60 mg, 48%)，为淡黄色固体。
实施例9.聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH 2 CH 2 NH 2 ∙HCl)的合成和使二胺与聚(HPMA- 共聚-MA-GFLG-ONp)反应的一般规程C
通过加入37% HCl水溶液(17-18滴)，将乙二胺(0.33 g, 5.49 mmole)在水(20mL)中的溶液（pH 11.7）调节至pH 9.1。将该溶液在冰浴中冷却，历时20分钟逐滴加入在DMF(6 mL)中的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp) (1.03 g)，同时维持温度低于4℃。将该溶液在4℃搅拌20分钟，在室温搅拌50分钟，得到柠檬黄色溶液，pH 8.1。在40℃蒸发溶液。加入H2O(3 x 10 mL)，并蒸发。用水(60 mL)稀释产物，用NaOH调节溶液至pH 8.0。通过VacuCap过滤器，过滤该溶液，并如下通过TFF进行纯化。首先用25 mM NaCl溶液(800 mL)洗涤聚合物溶液，以除去对硝基苯酚。用水(400 mL) 洗涤该溶液，然后用0.1 M HCl调节至pH 4。收集TFF渗余物，用2x10mL水洗涤过滤器。合并渗余物和洗液，得到聚合物溶液，将其低压冻干，以分离化合物聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2NH2∙HCl)，为淡黄色固体(0.71 g, 72%)。
实施例10.聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-N(Me)CH 2 CH 2 NHMe∙HCl)的合成
(显示为游离碱)
按照一般规程C，使用N,N′-二甲基乙二胺(0.47 g, 5.36 mmol)和聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp) (1.0 g)，得到聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-N(Me)CH2CH2NHMe∙HCl)，为灰白色固体(0.78 g)。
实施例11.聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-N(Me)CH 2 CH 2 N(Me)CH 2 C(O) NHC(O) 2 -烟曲霉- 6-基)的合成
按照一般规程B，使用聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-N(Me)CH2CH2 NHMe) (200 mg,0.108 mmol)和氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇(86 mg, 0.213 mmol)，得到聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-N(Me)CH2CH2N(Me)CH2C(O) NHC(O)2-烟曲霉-6-基)，为淡黄色固体(180 mg)。
实施例12.N-[(2R)1-羟基-2-甲基丁-2-基]氨甲酰基烟曲霉醇的合成和一般规程 D
将对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(400 mg, 0.89 mmol)和(R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(280 mg, 2.71 mmol) 在乙醇(10 mL)中的溶液在室温搅拌12小时。浓缩黄色溶液，通过快速色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化纯化残余物，得到N-[(2R)1-羟基-2-甲基丁-2-基]氨甲酰基烟曲霉醇(340 mg, 0.83 mmol)，为无色油。
实施例13.N-(6-羟己基)氨甲酰基烟曲霉醇的合成
按照一般规程D，使用在乙醇(10 mL)中的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(150mg)和6-氨基己醇(48 mg)。分离产物，为无色油(110 mg, 78%)。
实施例14.N-[1-(羟甲基)环戊基]氨甲酰基烟曲霉醇的合成
按照一般规程D，使用在乙醇(3 mL)和THF (1 mL)中的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(100 mg)和环亮氨醇(52 mg)，得到N-[1-(羟甲基)环戊基]氨甲酰基烟曲霉醇，为油(50 mg)。
实施例15.N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基烟曲霉醇的合成
按照一般规程D，使用在乙醇(3 mL)和THF (2 mL)中的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(100 mg)和2-氨基-2-甲基丙醇(40 mg)，得到N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基烟曲霉醇，为油(37 mg)。
实施例16.(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸-烟曲霉-6-酯的合成
按照一般规程D。使S-脯氨醇(68 mg, 0.67 mmol)与对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(150 mg, 0.335 mmol)在乙醇(4 mL)反应，通过快速色谱法(甲醇/二氯甲烷) 纯化产物，得到(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸-烟曲霉-6-酯，为白色泡沫(81 mg, 63%)。
实施例17.(2S)-2-({[(氯乙酰基)氨甲酰基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸-烟曲霉- 6-酯的合成
将(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸-烟曲霉-6-酯(330 mg)在二氯甲烷(2.1 mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴加入在二氯甲烷(1.5 mL) 中的氯乙酰基异氰酸酯(115 mg)。40分钟以后，用二氯甲烷(20 mL)稀释混合物，用水(3x)洗涤有机相。干燥(Na2SO4)有机相，并蒸发，得到(2S)-2-({[(氯乙酰基)氨甲酰基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸-烟曲霉-6-酯，为白色泡沫(400 mg)。
实施例18.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NCH 2 CH 2 N(Me)-乙酰基氨甲酰基-[(2R)-1-羟 基-3-甲基丁-2-基]氨甲酰基烟曲霉醇]的合成
按照一般规程B，使用在DMF (5 mL)中的氯乙酰基氨甲酰基[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨甲酰基烟曲霉醇(120 mg) 和聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2NHMe) (200 mg)以及DIEA (57 mg)，得到2-聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NCH2CH2N(Me)]-乙酰基氨甲酰基-[1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨甲酰基烟曲霉醇(200 mg, 80%)。
实施例19.烟曲霉-6-基2-(聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NCH 2 CH 2 N(Me)]-乙酰基氨甲酰 基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸酯)的合成
按照一般规程B，使用在DMF (5 mL)中的(2S)-2-(氯乙酰基氨甲酰基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸-烟曲霉-6-酯(90 mg) 和聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2NHMe) (200 mg)以及DIEA (57 mg)，得到2-聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NCH2CH2N(Me)]-乙酰基氨甲酰基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸烟曲霉-6-酯，为淡黄色固体(150 mg, 60%)。
实施例20.N-(6-氨基己基)氨甲酰基烟曲霉醇的合成
将1,6-二氨基己烷(0.13 g)在甲醇(8 mL) 中的溶液冷却至0℃，并逐滴加入在甲醇(2 mL) 中的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(0.13 g)。通过旋转蒸发，将溶剂减少至约2mL。加入乙酸乙酯，用水、0.1 N NaOH、水、盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将残余物溶解于乙醇(15 mL)中。加入DL-酒石酸(16 mg)，保存溶液过夜，然后蒸发至约0.5mL。加入乙醚，形成白色固体。通过过滤，收集固体，用乙醚洗涤，并干燥，得到N-(6-氨基己基)氨甲酰基烟曲霉醇的酒石酸盐(74 mg)。
实施例21.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NH(CH 2 ) 6 NH 2 ∙HCl]的合成
按照一般规程C，使用1,6-二氨基己烷(621 mg, 5.36 mmol)和聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp) (1.0g)。通过TFF (5 K) 纯化粗产物，使用NaCl水溶液(25 mM)，然后用0.1 MHCl酸化至pH 4.0，并用水通过TFF进一步纯化，得到聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NH(CH2)6NH2∙HCl]，为灰白色固体(860 mg)。
实施例22.对硝基苯基N-[(2R)1-羟基-2-甲基丁-2-基]氨甲酰基烟曲霉-6-基碳 酸酯的合成和一般规程E
向在0℃在N2下的醇N-[(2R)1-羟基-2-甲基丁-2-基]氨甲酰基烟曲霉醇(1.11 g)在二氯甲烷中的溶液中，加入DMAP (660 mg, 5.40 mmol)，随后逐份加入对硝基苯基氯甲酸酯(810 mg)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发溶剂，将得到的残余物溶解于EtOAc中，用水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发EtOAc，得到粗产物，通过快速色谱法(二氧化硅，用100% 己烷类洗脱，然后用2-30% EtOAc洗脱)进行纯化。合并含有纯产物的级分，并蒸发，以分离N-[(2R)1-(对硝基苯酚羰基羟基-2-甲基丁-2-基]氨甲酰基烟曲霉醇(1.25 g,80%)，为白色固体。
实施例23.N-[1-(对硝基苯氧基羰基羟甲基)-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基烟曲霉 醇的合成
按照一般规程E，使二甲醇(60 mg)、对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(46 mg)和DMAP (37 mg)在二氯甲烷(8 mL)中反应。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(3x)洗涤，然后用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，并蒸发，得到黄色泡沫(87 mg)，其不经进一步纯化地使用。
实施例24.N-[1-(对硝基苯氧基羰基羟甲基)环戊基]氨甲酰基烟曲霉醇的合成
按照一般规程E，使N-[1-(羟甲基)环戊基]氨甲酰基烟曲霉醇(得自实施例14的产物，74 mg)、对硝基苯基氯甲酸酯(53 mg)和DMAP (43 mg) 在二氯甲烷(5 mL)中反应。萃取后处理以后，不经进一步纯化地使用N-[1-(对硝基苯氧基羰基羟甲基)环戊基]氨甲酰基烟曲霉醇(100 mg)。
实施例25.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NH(CH 2 ) 6 NH氨甲酰基-[1-羟基-3-甲基丁-2- 基]氨甲酰基烟曲霉醇]的合成和一般规程F
向在0℃的聚合物(400 mg)和对硝基苯基N-[(2R)1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨甲酰基烟曲霉-6-基碳酸酯(240 mg)在DMF (8 mL) 中的溶液中，逐滴加入DIEA (0.11 g)。将该溶液在0℃搅拌1小时，并使其温热至室温。3天后，蒸发溶剂，并加入水(80 mL)。用乙酸乙酯(共500 mL)萃取水相，直到通过MS可检测出原料碳酸酯。通过TFF (10 K)纯化水相，并低压冻干渗余物，得到缀合物，为白色固体(380 mg, 77%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.25 (bs, 2H, 酰胺-NH), 8.0 (bs, 1H, 酰胺-NH),7.70 (bs, 2H, 酰胺-NH), 7.10-7.30 (m, 15H, 苯丙氨酸和酰胺-NH), 7.10 (bt, 1H,NH-Fum), 6.92 (bd, 1H, NH-Fum), 5.26 (m, H-5-Fum), 5.18 (bt, 烯烃-Fum), 4.50-4.80 (m, 1H, 苯丙氨酸α质子), 4.0-4.21 (m, 1H, 亮氨酸α质子), 3.50-3.84 (m,19H), 3.29 (s, 3H, OMe-Fum), 2.80-3.10 (m, 28H), 2.51 (d, 1H, J = 4.4 Hz, H-2-Fum), 2.19 (m, 2H, 烯丙型-Fum), 0.82-1.92 [m, 131H {1.84 (m, 2H, Fum), 1.72(s, 3H, Fum-Me), 1.60 (s, 3H, Fum-Me), 1.09 (s, 3H, Fum-Me), 0.84 (dd, 6H,Fum-异丙基}]。
实施例26.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(2-氨基乙基)氨甲酰基烟曲霉醇]的合成
按照一般规程F，使用在DMF (10 mL)中的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2NH2∙HCl) (200 mg)、对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(100 mg)和DIEA (57 mg)。用水通过TFF(10 K) 纯化产物，并低压冻干，得到缀合物，为淡黄色固体(160 mg)。
实施例27.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N(Me)-(2-甲氨基乙基)氨甲酰基烟曲霉醇]的 合成
按照一般规程F，使用在DMF (5 mL)中的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-N(Me)CH2CH2NHMe∙HCl) (200 mg)、对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(100 mg)和DIEA (57 mg)。用水通过TFF(10 K)纯化产物，并低压冻干，得到缀合物，为灰白色固体(180 mg)。
实施例28.聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(2-氨基乙基)氨甲酰基二氢烟曲霉醇的合 成
按照一般规程F，使用在DMF (10 mL)中的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2NH2∙HCl) (200 mg)、对硝基苯基二氢烟曲霉-6-基碳酸酯(200 mg)和DIEA (57 mg)。通过TFF(10 K) 用水(150 mL)纯化产物，并低压冻干，得到聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(2-氨基乙基)氨甲酰基二氢烟曲霉醇，为淡黄色固体(160 mg)。
实施例29.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(3-氨基丙基)氨甲酰基烟曲霉醇]的合成
按照一般规程F，使用在DMF (6 mL)中的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2 CH2NH2∙HCl) (220 mg)、对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(110 mg)和DIEA (63 mg)。蒸发溶剂，并用水稀释得到的溶液。用乙酸乙酯萃取水相，使用350 mL水通过TFF进行纯化。低压冻干渗余物，得到聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(3-氨基丙基)氨甲酰基烟曲霉醇]，为浅粉红色粉末(200 mg)。
实施例30.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(6-氨基己基)氨甲酰基烟曲霉醇]的合成
按照一般规程F，使用在DMF (25 mL)中的聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(反式-4-氨基环己胺∙HCl)] (1.0 g)、对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(0.48 g)和DIEA (0.27 g)。蒸发溶剂，并用水稀释溶液。用乙酸乙酯(共700 mL)萃取水相(300 mL)，并使用另外350 mL水通过TFF进行纯化。低压冻干渗余物，得到聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(4-氨基环己基)氨甲酰基烟曲霉醇]，为浅粉红色固体(0.9 g)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10-8.35 (m, 3H, 酰胺-NH), 7.90-8.10 (m, 酰胺-NH), 7.05-7.32 (m, 22H, 酰胺-NH) 5.27 (m, H-5-Fum), 5.18 (bt, 烯烃-Fum),4.60-4.90 (m, 14H), 4.50-4.60 (m, 1H, 苯丙氨酸α质子), 4.10-4.30 (m, 1H, 亮氨酸α质子), 3.40-3.80 (m, 21H), 3.27 (s, 3H, OMe-Fum), 2.80-3.20 (m, 33H), 2.56(d, 1H, H = 3.90 Hz, H-2-Fum), 2.18 (m, 2H, 烯丙型-Fum), 0.37-2.0 [m, 147H{1.70 (s, 3H, Fum-Me), 1.60 (s, 3H, Fum-Me), 1.07 (s, 3H, Fum-Me)}]。
实施例31.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(反式-4-氨基环己基)氨甲酰基烟曲霉醇] 的合成
按照一般规程F，使用在DMF 25 mL中的聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(反式-4-氨基环己胺∙HCl)] (1.0 g)、对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(0.48 g)和DIEA (0.27 g)。蒸发溶剂，并用水稀释溶液。用乙酸乙酯(共700 mL)萃取水相(300 mL)，并使用另外350 mL水通过TFF进行纯化。低压冻干渗余物，得到聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(3-氨基己基)氨甲酰基烟曲霉醇]，为浅粉红色固体(0.9 g)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.90-8.35 (m, 4H, 酰胺-NH), 7.0-7.70 (m, 25H, 苯丙氨酸和酰胺-NH), 5.26 (m, H-5-Fum), 5.18 (bt, 烯烃-Fum), 4.60-4.90 (m, 14H),4.50-4.60 (m, 1H, 苯丙氨酸α质子), 4.10-4.30 (m, 1H, 亮氨酸α质子), 3.40-3.80(m, 21H), 3.26 (s, 3H, OMe-Fum), 2.80-3.10 (m, 31H), 2.17 (m, 2H, 烯丙型-Fum), 0.37-2.0 [m, 166H {1.69 (s, 3H, Fum-Me), 1.59 (s, 3H, Fum-Me), 1.07 (s,3H, Fum-Me)}]
实施例32.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]氨甲酰基烟曲霉醇] 的合成
向在0℃的聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-OH] (200 mg)、N-[2-(4-氨基苯基)乙基]氨甲酰基烟曲霉醇] (100 mg)和DIEA (75 mg)在DMF (6 mL) 中的悬浮液中，逐份加入EDCI(共44 mg)。使该溶液温热至室温，并搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物悬浮于水中，并用EtOAc(7次，共250 mL)萃取悬浮液。使用水(350 mL)通过TFF (10 K) 纯化水相。低压冻干渗余物，得到聚合物，为白色松散的固体(170 mg)。
实施例33.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NH-2-[(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基]氨甲 酰基烟曲霉醇]的合成
向在0℃的2,2'-(亚乙基二氧)双(乙胺) (0.79 g, 5.34 mmol)在蒸馏水(20 mL)中的溶液(pH = 11.56)中，加入浓HCl，直到溶液的pH为9.01 (通过pH计测量)。将在DMF (6mL)和H2O (10 mL)中的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp) (1.0 g, 0.534 mmol)逐滴加入含有胺的溶液中历时15分钟，将该反应混合物在0℃搅拌15分钟。然后使该反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。测得该溶液的pH为8.15。用蒸馏水(300 mL)稀释该反应混合物，并通过VacuCap过滤器过滤，用水(100 mL)洗涤反应烧瓶。通过TFF (10 K)，将聚合物溶液浓缩至40 mL，并用25 mM NaCl (800 mL)洗涤，以除去对硝基苯酚，然后用0.1 M HCl将pH调至4，最后用水(400 mL)洗涤。低压冻干纯的聚合物溶液，以分离聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NH-2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙胺∙HCl]，为粉红色固体(800 mg, 78%)。
向在0℃在N2下的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(93 mg, 0.208 mmol)和聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-2-[(2-(2-氨基乙氧基)]乙氧基)乙胺∙HCl] (200 mg, 0.104mmol)在无水DMF (5 mL)中的混合物中，加入DIEA (57 mg, 0.416 mmol)。使该反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。在减压下除去溶剂，并将得到的残余物悬浮于水(30 mL)中，用EtOAc萃取(使用离心机分离得自形成的乳状液的水相和有机相)，以除去多余的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯和对硝基苯酚。使氮气穿过水溶液，以除去痕量的EtOAc，并使用TFF(5K) 纯化它，其中用水(150 mL)洗涤它以除去DIEA盐酸盐。低压冻干聚合物溶液，得到希望的聚合物缀合物聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基乙基]氨甲酰基烟曲霉醇] (220 mg, 95%)，为灰白色固体。
实施例34.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NH-(6-氨基癸基)氨甲酰基烟曲霉醇]的合成
向在0℃在N2下的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(300 mg, 0.67 mmol)和聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-10-[癸胺∙HCl] (300 mg, 0.15 mmol；以与实施例33类似的方式制备，但是使用1,10-二氨基癸烷作为胺)在无水DMF (6 mL) 中的混合物中，加入DIEA (83mg, 0.64 mmol)。使该反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。在减压下除去溶剂，并将得到的残余物悬浮于水(30 mL)，并用EtOAc萃取(使用离心机分离得自形成的乳状液的水相和有机相)，以除去多余的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯和对硝基苯酚。使氮气穿过水溶液，以除去痕量的EtOAc。使用TFF (10K) 纯化粗水溶液，其中用水(150 mL)洗涤以除去DIEA盐酸盐。低压冻干聚合物溶液，得到希望的聚合物缀合物聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-NH-(10-氨基癸基)氨甲酰基烟曲霉醇] (300 mg, 87%)，为灰白色固体。
实施例35.N-(2-乙酰氨基乙基)氨甲酰基烟曲霉醇的合成
向在0℃的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(200 mg)在乙醇(5 mL) 中的溶液中，加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.132 mL)。将该溶液在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，用水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水相，并干燥(MgSO4)合并的有机相。通过快速色谱法纯化粗产物。产物为黄色固体(120 mg)。
实施例36.聚合物和MetAP2抑制剂部分的赖氨酸缀合物
向在0℃的对硝基苯基烟曲霉-6-基碳酸酯(400 mg)和N-ε-Cbz-O-甲基-L-赖氨酸盐酸盐在DMF (10 mL)中的溶液中，加入DIEA (350 mg)。将该反应物温热至室温，并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该溶液，用0.1 N NaOH (4x)、水和然后用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到N-ε-Cbz-O-甲基-赖氨酸-羰基烟曲霉醇(550 mg)。
向N-ε-Cbz-O-甲基-赖氨酸-羰基烟曲霉醇(200 mg)在乙酸乙酯(10 mL) 中的溶液中，加入PtO2一水合物(20 mg)，将该溶液在STP氢化20分钟。通过MS验证双键的还原，但是Cbz没有去保护。过滤该溶液，并蒸发。将残余物溶解于甲醇(10 mL)中，并加入10% Pd/C(20 mg)。将该溶液在STP下氢化5分钟，通过MS证实Cbz基团的除去。用西莱特过滤溶液，并蒸发，得到O-甲基-L-Lys-羰基二氢烟曲霉醇，为无色油(0.15 g)。
在0℃，向搅拌的O-甲基-L-Lys-羰基二氢烟曲霉醇(150 mg, 0.32 mmol)在DMF(6 mL) 中的溶液中，加入聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp) (300 mg)。使得到的黄色溶液温热至室温过夜。蒸发溶剂，并将残余物悬浮于水(30 mL)中。用乙酸乙酯(总乙酸乙酯体积=150 mL)萃取悬浮液6次。低压冻干水相，得到聚合物缀合物，为白色固体(180 mg, 63%)。
实施例37. 聚合物和MetAP2抑制剂部分的氨基硫代苯酚缀合物
向在0℃氯乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇(500 mg)和4-氨基硫代苯酚(180 mg)在DMF(10 mL)中的溶液中，加入DIEA (193 mg)。将该溶液在0℃搅拌1.5小时，然后在室温搅拌过夜。用水稀释该溶液，并用乙酸乙酯萃取。通过快速色谱法(MeOH/CH2Cl2)和随后的第二次色谱法(EtOAc/己烷类)纯化，得到4-氨基苯基硫代乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇(460 mg)。
向在0℃的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-ONp) (200 mg)和4-氨基苯基硫代乙酰基氨甲酰基烟曲霉醇(100 mg)在DMF (5 mL)中的溶液中，加入DIEA (106 mg)。使该溶液温热至室温，然后加热至50℃并搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物悬浮于水中。用乙酸乙酯(150 mL)萃取悬浮液。低压冻干水相，得到聚合物缀合物，为白色固体(180 mg)。
实施例38.
向在0℃的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2NH2∙HCl) (200 mg)和N-(5-羧基戊基)氨甲酰基烟曲霉醇(96 mg)在DMF (6 mL) 中的溶液中，加入DIEA (104 mg)，随后加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(42 mg)。将该溶液温热至室温，并搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于水(50 mL)中，并用乙酸乙酯(200 mL) 萃取。通过TFF使用水(450 mL) 纯化水相。低压冻干渗余物，得到聚合物(200 mg)，为淡黄色固体。
实施例39.
向在0℃的聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N(CH2)6NH2∙HCl] (216 mg)、2-羧乙基氨甲酰基烟曲霉醇(91 mg)在DMF (8 mL)中的溶液中，加入DIEA (118 mg)，随后加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(88 mg)。将该溶液温热至室温，并搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于水(50 mL)中，并用乙酸乙酯(200 mL) 萃取。通过TFF (10 K) 用水(1L)纯化水相。低压冻干渗余物，得到聚合物(170 mg)，为淡黄色固体。
实施例40.
按照一般规程F，使用在DMF (6 mL) 中的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2CH2 NH2∙HCl) (220 mg)和碳酸酯(实施例24, 100 mg)以及DIEA (63 mg)。用乙酸乙酯萃取反应物。在用水进行TFF (10 K) 纯化和低压冻干以后，分离产物，为浅粉红色粉末(140 mg)。
实施例41.
按照一般规程F，使用在DMF (5 mL) 中的聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2CH2NH2∙HCl) (200 mg)和碳酸酯(实施例23, 86 mg)以及DIEA (57 mg)。用乙酸乙酯进行萃取。在用水进行TFF纯化和低压冻干以后，分离产物，为浅粉红色粉末(200 mg)。
实施例42.聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(6-氨基己基)乙酰胺]的合成
向在0℃的氨基己基聚合物(600 mg)和对硝基苯基乙酸酯(110 mg)在DMF (16mL) 中的溶液中，逐滴加入DIEA。使该溶液温热至室温，并搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于水(50 mL)中，使用另外25 mL水通过vacu-cap过滤器过滤。用0.1 M NaOH将pH调至8.0，并将溶液浓缩至50 mL (TFF)。用NaCl水溶液(25 mM, 450 mL)洗涤渗余物，直到渗透物几乎无色，然后用水(400 mL)洗涤至0.00 uS的电导率。低压冻干渗余物，得到0.59 g粉红色固体。
实施例43.氨甲酰基烟曲霉醇的水稳定性
在15 mL聚丙烯螺旋盖试管中，在37℃，用5 mL 10 mM醋酸钠缓冲液（在pH 4.0或5.3）或磷酸钾缓冲液（在pH 6.7或8.0）稀释氨甲酰基烟曲霉醇在DMSO中的储备溶液。氨甲酰基烟曲霉醇在缓冲溶液中的终浓度是5µM。在适当的时间点，取出50µL样品，并用3倍体积的甲醇稀释，所述甲醇含有普萘洛尔作为内部标准品(为整个研究制备的一种溶液)。在7天中，通过LC/MS/MS分析该溶液中的氨甲酰基烟曲霉醇浓度。从pH 5.3至8.0，在7天时段内观察到小于20%分解。估测的速率常数显示在表1中。
*以斜体显示的值是近似值，因为分解在168小时中没有达到50%
** 将半衰期计算为ln(2)/速率常数。
实施例44.在聚合物缀合物中的水
通过Karl Fisher (QTI Salem Industrial Park-Bldg. #5 Whitehouse, NJ08888)分析选择的聚合物，以确定聚合物的含水量。结果总结在下表2中。
实施例45.氨甲酰基烟曲霉醇与2-巯基嘧啶的反应
将2-巯基嘧啶(2.2 mL)在甲醇-D4中的储备溶液（1 mg/mL）加入氨甲酰基烟曲霉醇(6.4 mg)中。取出1 mL得到的溶液，并加入第二份储备溶液(1 mL)。加入固体K2CO3，通过1H NMR监测该溶液。鉴别单一产物，即2-巯基嘧啶和氨甲酰基烟曲霉醇的1:1加成化合物。
使用下述共振，通过1H NMR监测反应物：
2-巯基嘧啶表现出在6.7 ppm (1H, H-4)和8.1 ppm (2H, H-3, H-5)的共振。
2-巯基嘧啶的加成化合物表现出在7.2 ppm (1H, H-4)和8.5-8.6 ppm (2H, H-3, H-5)的共振。
实施例46.聚合物缀合物与2-巯基嘧啶的反应
将2-巯基嘧啶(1.1 mL)在甲醇-D4中的储备溶液（1 mg/mL）加入聚合物缀合物(10mg)中。将该溶液在室温搅拌过夜，并通过1H NMR进行分析，以确定未反应的硫醇(8.1 ppm)与反应的硫醇(8.5-8.6 ppm)之比。预期反应的硫醇的量等于聚合物缀合物中的烟曲霉醇的量。如表3所示，不含有环氧化物的乙酰胺帽化的聚合物没有表现出与2-巯基嘧啶的反应产物。
实施例47.烟曲霉醇类似物的组织蛋白酶B释放
在室温，在由大约400nM酶、30 mM DTT、15 mM EDTA和乙酸盐缓冲液组成的活化缓冲液（pH = 5.5）中，稀释组织蛋白酶B (Sigma目录号C6286，批号025K7672)至10x浓度，保持15分钟。
在pH 5.5缓冲液中，将HPMA缀合物制成10x储备溶液。通过在缓冲液（pH = 5.5或pH = 6.8）中稀释酶和底物10倍，进行最后的反应。最终的酶反应包括：40 nM组织蛋白酶B、大约2.5 mg/mL试验试剂和缓冲液，在37℃。在0、2、6和24小时，停止反应。为了停止反应，加入3体积的冰冷的含有普萘洛尔内部标准品(在1.0µM)的甲醇，并放在冰上。然后通过LC/MS/MS分析样品。
经证实，聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(6-氨基己基)氨甲酰基烟曲霉醇] 会释放N-(6-氨基己基)氨甲酰基烟曲霉醇和{6-[(氨基乙酰基)氨基]己基}氨基甲酸-烟曲霉-6-酯。
经证实，聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-NHCH2CH2N(Me)CH2C(O)NHC(O)2-烟曲霉-6-基)会释放烟曲霉醇、氨甲酰基烟曲霉醇和(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸-烟曲霉-6-酯。
经证实，聚(HPMA-共聚-MA-GFLG-N(Me)CH2CH2N(Me)CH2C(O) NHC(O)2-烟曲霉-6-基) 会释放烟曲霉醇、氨甲酰基烟曲霉醇、甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸-烟曲霉-6-酯和{2-[(氨基乙酰基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸乙酯。
实施例48.用于体外分析的一般材料和方法
将试验化合物、小分子或聚合物缀合物溶解于二甲亚砜中，至5 mg/mL的储备浓度。然后将试验试剂在10% DMSO中稀释至200µg/mL的中间浓度。通过在10% DMSO中系列3倍稀释，完成进一步稀释，得到12中递减的浓度，用于体外分析。为了达到体外测定的靶浓度，将1µL中间药物制品递送给细胞(以50µL的体积接种)。对于试验试剂的所有剂量，用于该试验的最终DMSO浓度是0.2%。
将细胞暴露于从2 x 10-6至4.0µg/mL的配制试验试剂的12种递增浓度，保持72小时。在72小时暴露以后，将25µL CellTiter-Glo®试剂加入每个孔中。在保湿培养箱中在37℃温育平板60分钟。温育以后，使用Molecular Devices AnalystGT多模式读数器记录发光。
IC50测定
将数据表示为从发光信号计算出的未处理的(媒介物)对照的细胞生长百分比。通过将试验试剂的平均发光值除以未处理的对照的平均发光值，确定细胞的存活分数。使用Prism 5软件(GraphPad Software, Inc.)，通过使用非线性回归分析进行数据的曲线拟合，估测试验试剂和对照的抑制浓度值。
实施例49. A549人非小细胞肺癌细胞生存力测定
从美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)得到人肿瘤细胞系A549和HCT-116。从Lonza (瑞士巴塞尔)得到人脐静脉上皮细胞(HUVEC)。将A549细胞维持在补充了5% FBS的RPMI 1640 w/L-glut中。将HCT-116细胞维持在补充了5% FBS的McCoy’s 5a中。在含有补充物和生长因子(BBE、氢化可的松、hEGF、FBS和庆大霉素/两性霉素-B)的内皮生长培养基中培养HUVEC系。在5% CO2气氛下在37℃培养所有细胞。用0.05% 胰蛋白酶和0.02% EDTA离解细胞。
从美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)得到人肿瘤细胞系A549。将A549细胞维持在补充了5% FBS的RPMI 1640 w/L-glut中。在试验试剂暴露之前24小时，以500细胞/孔接种A549细胞，体积为50µL。在5% CO2气氛下在37℃培养所有细胞。用0.05% 胰蛋白酶和0.02% EDTA离解细胞。
表4. A549–小分子
。
表5. A549–聚合物缀合物
。
实施例50. HCT-116人结肠肿瘤细胞生存力测定
从美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)得到人肿瘤细胞系A549和HCT-116。将HCT-116细胞维持在补充了5% FBS的McCoy’s 5a中。在试验试剂暴露之前24小时，以500细胞/孔接种HCT-116细胞，体积为50µL。在5% CO2气氛下在37℃培养所有细胞。用0.05% 胰蛋白酶和0.02% EDTA离解细胞。
将细胞暴露于从2.3 x 10-6至4.02µg/mL的配制试验试剂的12种递增浓度，保持72小时。在72小时暴露以后，将25µL CellTiter-Glo®试剂加入每个孔中。在保湿培养箱中在37℃温育平板60分钟。温育以后，使用Molecular Devices AnalystGT多模式读数器记录发光。
表6. HCT116–小分子
。
表7. HCT116–聚合物缀合物
。
实施例51.人脐静脉上皮细胞生存力测定
从Lonza (瑞士巴塞尔)得到人脐静脉上皮细胞(HUVEC)。在含有补充物和生长因子(BBE、氢化可的松、hEGF、FBS和庆大霉素/两性霉素-B)的内皮生长培养基中培养HUVEC系。在5% CO2气氛下在37℃培养所有细胞。用0.05% 胰蛋白酶和0.02% EDTA离解细胞。
在试验试剂暴露之前24小时，以1000细胞/孔接种HUVEC细胞，体积为50µL。将细胞暴露于从2.3 x 10-6至4.02µg/mL的配制试验试剂的12种递增浓度，保持72小时。在72小时暴露以后，将25µL CellTiter-Glo®试剂加入每个孔中。在保湿培养箱中在37℃温育平板60分钟。温育以后，使用Molecular Devices AnalystGT多模式读数器记录发光。
表8. HUVEC–小分子
。
表9. HUVEC–聚合物缀合物
。
实施例52.A549/HUVEC选择性
HUVEC IC50/A549 IC50之比显示在下面表10中。与氨甲酰基烟曲霉醇和TNP-470相比，所述聚合物缀合物对肿瘤细胞A549的活性高于对正常的HUVEC细胞的活性。
实施例53.A549代谢物
象在实施例51中一样处理细胞，但是在暴露于试验试剂72小时结束时，冷冻(-70℃)细胞，并保存用于随后的LC/MS评价。从用聚[HPMA-共聚-MA-GFLG-N-(6-氨基己基)氨甲酰基烟曲霉醇]处理过的细胞鉴别出的代谢物包括：N-(6-氨基己基)氨甲酰基烟曲霉醇、{6-[(氨基乙酰基)氨基]己基}氨基甲酸-烟曲霉-6-酯、和环氧化物水解产物(3S,7aR)-7a-(羟甲基)-4-甲氧基-3-甲基-2-(3-甲基丁-2-烯-1-基)八氢-1-苯并呋喃-3-醇-5-基6-氨基己基氨基甲酸酯。
实施例54. 在体内试验B16-F10鼠黑素瘤
给C57Bl6雌性小鼠(N=8) 注射(尾静脉) 1 x 105 B16-F10肿瘤细胞。1天以后，用聚合物缀合物在盐水中的溶液治疗小鼠(静脉内给药，每4天1次，4剂，但是在一组中，在第1天施用O-7175作为单次剂量)。使用TNP-470作为阳性对照，使用盐水作为阴性对照。在15天以后，处死小鼠。通过计数肺转移灶，评估治疗结果。
表11. 转移灶计数
*所有组，N = 8。静脉内给药，每4天1次，第1、5、9和13天
例外是，TNP-470 (隔日1次)和O-7175，在1000 mg/kg(在第1天单次剂量)。
实施例55.在体内试验C57Bl6小鼠--体重变化
给C57Bl6雌性小鼠(N=8) 注射(尾静脉) 1 x 105 B16-F10肿瘤细胞。1天以后，用聚合物缀合物在盐水中的溶液治疗小鼠(静脉内给药，每4天1次，4剂)。在图1中显示了3种聚合物相对于盐水媒介物对照和TNP-470的体重变化。体重变化是参照在时间零点时的组体重。所有聚合物的剂量为100 mg/kg。在第1、5和9天，施用聚合物剂量和盐水媒介物。100mg/kg聚合物剂量和TNP-470表现出与盐水对照相比转移灶从44-63%的减少。
实施例56.在体内试验C57Bl6小鼠--体重变化
给C57Bl6雌性小鼠(N=8) 注射(尾静脉) 1 x 105 B16-F10肿瘤细胞。1天以后，用聚合物缀合物在盐水中的溶液治疗小鼠(静脉内给药，每4天1次，4剂)。在图2中显示了在3种不同剂量的1种聚合物相对于对照的体重变化。体重变化是参照在时间零点时的组体重。所述聚合物剂量为50 mg/kg或100 mg/kg。在第1、5和9天，施用聚合物剂量。25、50和100mg/kg聚合物剂量和TNP-470表现出与盐水对照相比转移灶从45-61%的减少。
实施例57.在体内试验nu/nu小鼠–A549异种移植物
给Nu/nu雌性小鼠(N=8)注射(右腹皮下) 5 x 106 A549肿瘤细胞(接种媒介物50%介质/基质胶，右腹皮下)。在肿瘤达到116 mg的大小以后，用聚合物缀合物在盐水中的溶液(20 mg/kg，静脉内给药，每4天1次，6剂)，或用没有MetAP2抑制部分的对照聚合物(100 mg/kg，每4天1次)，或用TNP-470 (30 mg/kg，隔日1次，9剂)，治疗小鼠。通过以几天间隔用测径器在2个方向测量肿瘤尺寸，确定肿瘤生长。肿瘤尺寸相对于时间的关系显示在图3中。使用的剂量总结在下表中。
表12.
。
A549异种移植物实验的体重相对于时间的变化显示在图4中。活性聚合物治疗的组中的小鼠表现出与TNP-470组和对照组类似的体重变化。
通过引用并入
在本文中引用的所有美国专利和美国专利申请公开特此通过引用并入。
等效方案
本领域技术人员会认识到或仅仅使用例行实验就能够确定本文所述发明的具体实施方案的许多等效方案。这样的等效方案意图包括在下述权利要求中。

Claims (8)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，在每次出现时独立地，
R4是H或C1-C6烷基；
R5是H或C1-C6烷基；
R6是C2-C6羟烷基；
Z是–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；
AA1是甘氨酸、丙氨酸或H2N(CH2)mCO2H；
AA2、AA3和AA4各自独立地选自键或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸；
AA5是键或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或天冬酰胺；
AA6是键或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)mCO2H；
Q-X-Y-是
其中p表示与聚合物部分的连接点，并且w表示与W部分的连接点；和
W是
x是1至450的整数；
y是1至30的整数；
m是2、3、4或5；
n是1至50的整数；和
所述化合物具有小于60kDa的平均分子量。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
5.式II的化合物或其药学上可接受的盐
Z-Q-X-Y-C(O)-W (II)
其中，在每次出现时独立地，
Z是H2N-CH2-C(O)-或H；
其中Q-X-Y-是
其中w表示与W部分的连接点；和
W是
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物为
7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物为
8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物为：
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