CN103140250A - 用于递送混悬液和其它微粒组合物的系统及方法 - Google Patents

Abstract

本文所公开的是适用于递送混悬液和其它微粒组合物的系统及方法，并且具体来说是适用于以所需给药水平递送微粒并消除装有微粒混悬液的递送设备内的堵塞的系统及方法。

Description

用于递送混悬液和其它微粒组合物的系统及方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年3月31日提交的美国临时专利申请序列号61/319,762，和2010年12月23日提交的美国临时专利申请序列号61/426,775的优先权权益，所述临时专利申请的全部公开内容出于所有目的以引用的方式并入本文。

领域

本文所公开的是用于递送混悬液和其它微粒组合物的系统及方法。更具体来说，所公开的系统及方法可用于以所需治疗给药水平向靶组织递送包括混悬液的微粒组合物，并且任选地用于消除装有微粒组合物的递送设备内的堵塞。

背景

用于治疗“眼睛后部”疾病的大多数处于研发中和已被批准的药物是直接被注射至玻璃体液，所述玻璃体液是填充晶状体与视网膜之间的空隙的稠透明凝胶。至今，注射技术的焦点集中在预防感染，并且很少进行关于被注射材料的定位和制剂的研究。当递送微粒制剂时，控制被注射材料的给药水平和被注射材料在眼睛中的的分布的重要性变得特别明显。在不控制注射程序和其它制剂变量的情况下，这些微粒可随时间变化浮现在视野中，或粘附至其它眼睛组织。为解决这些系统的安全和疗效，需要对初始给药水平和分布进行更多控制。注射技术、手术器械以及制剂变量在控制被注射材料在眼睛中的初始定位中都起着作用。本文已改善这些因素来限制被注射材料随时间变化的迁移和分布。

此外，当被注射材料是混悬液时，通常只能使用大口径针，如19号和20号（或更大）针将被注射材料注射至受试者。然而，使用这些大口径针完成的注射可造成比使用较小口径针，如23号（和更小）针所完成的注射更明显的疼痛。例如，为使受试者的疼痛减到最轻，通常使用23号至26号针来进行肌肉内注射。尽管较小口径针有助于减轻受试者经历的疼痛，但这些针通常不能用于注射混悬液。随着针尺寸的减小，在注射混悬液期间出现的针堵塞的可能性会增加。

因此，相关技术领域中需要用于维持邻近病灶的治疗材料的有效水平同时防止不良影响的系统及方法，所述不良影响如阻挡视野和与视网膜和晶状体之间的相互作用以及对视网膜和晶状体的损伤。此外，相关技术领域中需要用于减少与注射治疗混悬液有关的疼痛的系统及方法。更具体来说，相关技术领域中需要用于消除在注射治疗混悬液期间出现的，特别是在使用较小口径针来完成的注射期间出现的堵塞的系统及方法。

概述

本文所公开的是适用于递送如混悬液或其它微粒组合物的所选治疗组合物的系统及方法。为便于理解本发明，本公开的各个部分讨论结合眼睛施药使用的系统及方法。然而，这并不意味着限制，因为预期的是，本文所述的方法及系统可用于其它应用和其它所需组织中，其中需要控制被注射材料的给药水平和分布。

其它优点将部分地阐述于以下描述中，并且将从所述描述中部分地显见，或可通过实践以下描述的各个方面而领会。借助于所附的权利要求中特别指出的要素和组合将实现并且获得以下所述的优点。应了解，前述一般描述和以下详述只是示例性和解释性的并且不是限制性的。

附图简述

被并入且构成本说明书的一部分的附图示出以下描述的一些方面。

图1为用于递送治疗材料的系统的一个实施方案的示意图，示出如本文所述的连接至声波能量产生装置的药筒。

图2为用于递送治疗材料的系统的一个实施方案的示意图，示出套装如本文所述的连接至声波能量产生装置的药筒的外壳。

图3为用于递送治疗材料系统的一个实施方案的示意图，示出连接至第二药筒的第一药筒，并示出操作地连接至所述第二药筒的振动套环与声波能量产生装置。

图4为递送用于治疗材料的系统的一个实施方案的示意图，示出经由连接体连接至第二药筒的第一药筒。

详述

本发明可通过参考以下详述、实施例与权利要求书，以及其先前与以下的描述而更容易理解。然而，在本发明的组合物、物品、设备和/或方法被公开并描述之前，应理解的是，除非另有指定，否则本发明不应限于所公开的特定组合物、物品、系统和/或方法，因为所述组合物、物品、系统和/或方法确实是可变化的。还应理解，本文使用的术语目的仅是描述特定的方面，并不意图作为限制。

本发明的以下描述是作为本发明的可以实现的教义，以本发明的目前已知实施方案形式来提供。鉴于此，相关领域技术人员将认识并了解的是，可对本文所述的本发明的各个方面做许多改变，同时仍然可获得本发明的有益结果。还显而易见的是，本发明的一些所需益处可通过在不利用其它特征的情况下选择本发明的一些特征来获得。因此，本领域技术人员将认识到，对本发明的许多修改与改变是可能的，并且在某些情况下甚至可以是合乎需要的并且是本发明的一部分。因此，以下描述是作为本发明原理的说明来提供，而不是作为本发明的限制。

在本说明书与随后的权利要求书中，将提及许多术语，所述术语应被定义成具有以下含义：

本说明书全篇中，除非上下文另有要求，否则单词“包含(comprise)”，或如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变化形式将理解为表示包括一个所述整数或步骤，或整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。

必须注意，本说明书与所附权利要求书中使用的单数形式的“一（个/种）(a/an)”与“所述(the)”包括复数提及物，除非上下文另有清楚地指示。因此，例如，对“一种药物载体”的提及包括两种或更多种此类载体的混合物等。

“任选的”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包括在所述事件或情形中发生的情况以及在所述事件或情形中并未发生的情况。

范围可在本文中被表达为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。当表达此类范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。同样，当数值通过使用先行词“约”来表达为近似值时，应理解特定数值形成另一方面。应进一步理解，每个范围的端点显著相关于另一端点和显著独立于所述另一端点。

除非明确地陈述相反内容，否则如本文使用的组分的“wt.%”或“重量百分比(weight percent)”或“重量百分比(percent by weight)”是指所述组分的重量与包括所述组分在内的组合物的总重量的比率，该比率用百分比来表示。

如本文使用的“接触”意思是至少一种物质与至少一种其它物质物理地接触。

如本文使用的“足够量”与“足够时间”意思是为了达到所需的结果（例如溶解聚合物的一部分）而需要的量与时间。

如本文一般使用的“混合物”或“掺合物”意思是两种或更多种不同组分的物理组合。就聚合物来说，与共聚物相对，聚合物的混合物或掺合物是两种或更多种不同聚合物的物理掺和或组合，共聚物是由两种或更多种不同单体组成的单一聚合材料。

如本文使用的“分子量”，除非另有指定，通常是指本体聚合物的相对平均分子量。在实践中，分子量可以各种方式进行估算或表征，包括凝胶渗透色谱法(GPC)或毛细管测粘法。GPC分子量是以重均分子量(Mw)或以数均分子量(Mn)来报道。毛细管测粘法是以使用浓度、温度以及溶剂条件的特定设定从稀释聚合物溶液测定的特性粘度(IV)来提供分子量的估算值。除非另有指定，否则是在30°C下，以0.5g/dL的聚合物浓度对在氯仿中制备的溶液进行IV测量。

如本文使用的“控制释放”意思是使用一种材料来调节另一种材料的释放。

本文使用的“赋形剂”包括可含在微粒内或微粒上的任何其它化合物或添加剂，所述赋形剂不是治疗活性化合物或生物活性化合物。同样地，赋形剂应该是药学上或生物学上可接受的或相关的（例如，赋形剂通常应该是对受试者来说无毒的）。“赋形剂”包括单一的此类化合物，并且还意图包括多种赋形剂。

本文使用的“药剂”通常是指含在微粒组合物内或微粒组合物上的化合物。药剂可包括生物活性剂或赋形剂。“药剂”包括单一的此类化合物并且还意图包括多种此类化合物。如本文使用的“可生物相容的”是指通常对接受者来说无毒的，并且对受试者不具有任何显著不良作用的材料，并且进一步来说，所述材料的任何代谢产物或降解产物对所述受试者来说都是无毒的。

“可生物可降解的”在本文中通常是指将侵蚀可溶性物种的材料，或将在生理条件下降解成较小单位或化学物种的材料，所述较小单位或化学物种本身对受试者来说是无毒的（可生物相容的）并且能够由所述受试者代谢、清除或排泄。

一般来说，本文使用的术语“微粒”包括纳米粒子、微球体、纳米球体、微胶囊、纳米胶囊以及粒子。同样地，术语微粒是指具有包括以下基体的多种内部结构与组织的粒子，如：微球体（和纳米球体）或核壳基体（如微胶囊与纳米胶囊）、多孔粒子、多层粒子以及其它。术语“微粒”通常是指尺寸范围为约10纳米（nm）至约2毫米（mm）的粒子。

本文使用的“受试者”是指任何施用目标。受试者可以是脊椎动物，例如，哺乳动物。因此，受试者可以是人。术语不表示特定的年龄或性别。因此，意图涵盖成年与新生受试者，以及胎儿，无论雄性还是雌性。“患者”是指罹患疾病或病症的受试者，且包括人和兽医受试者。

如本文使用的，如本文所述的堵塞的“消除”是指药筒内出现的堵塞或阻塞的任何除去、分散或分解，所述堵塞或阻塞阻碍组合物从药筒内流向与药筒连通的针或其它元件。

公开了可用于所公开系统与方法、可结合所公开系统与方法使用以及可用于制备所公开系统与方法的化合物、组合物以及组分。本文公开了这些材料与其它材料，并且应理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、群组等时，虽然对这些化合物的各种不同的独立和集合组合及变换的具体的提及可能并未详细地公开，但是本文将明确地涵盖并描述了每种情况。例如，如果公开并讨论多种不同的聚合物与药剂，那么将明确地涵盖聚合物与药剂的每一种和所有组合及变换，除非明确地指示相反内容。因此，如果公开了一类分子A、B以及C，还公开了一类分子D、E以及F，并且公开了组合分子A至D的实施例，那么即使并未单独地叙述每种分子，仍都单独地并集合地涵盖每种分子。因此，在这个实施例中，明确地涵盖组合A至E、A至F、B至D、B至E、B至F、C至D、C至E以及C至F中的每一种并且应视为被从A、B以及C；D、E以及F；以及实施例组合A至D的公开内容中公开。同样地，也明确地涵盖并公开这些分子的任何子集或组合。因此，例如，A至E、B至F以及C至E的子集被明确地涵盖并且应视为被从A、B以及C；D、E以及F；以及实施例组合A至D的公开内容中公开。这个概念适用于本公开的所有方面，包括但不限于制备并使用所公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果可进行各种额外步骤，应理解的是，这些额外步骤中的每个步骤可以与所公开方法的任何特定实施方案或实施方案的组合一起进行，并且每种此类组合都被明确地涵盖并且应视为是公开的。

在本发明的一个广泛方面中，并且如图1至图2中所描绘，提供了用于递送所选组合物12（如混悬液）的系统10，所述系统通常包括针60、被配置用于液密连接至所述针并且具有容纳预定量的所选组合物的内腔22的药筒20、定位于所述药筒的所述内腔内的可轴向移动的柱塞30，以及用于接触所述药筒的一部分的声波能量产生装置40。另一方面，系统10被配置来允许声波能量产生装置40在移动可轴向移动的柱塞30期间选择性地启动。在这个方面，涵盖的是声波能量产生装置40可被配置来消除药筒20的内腔22内的堵塞。进一步涵盖的是，声波能量产生装置40可被选择性地启动，以便使执业医师能够使用比传统上使用的将所选组合物注射至受试者体内的针更小的针，从而降低受试者所经历的疼痛水平。在示例性非限制性方面中，所选组合物12可以是治疗组合物。例如，一方面，所选组合物12可以是包含微粒的混悬液。然而，涵盖的是所选组合物12可以是用于特定应用和用于受试者的特定注射部位的具有所需性质的治疗组合物。

一方面，针60可以具有用于插入受试者的所选组织的所需尺寸。涵盖的是针60的口径可以降低至合适尺寸，以便在向受试者的所选组织注射所选组合物12之后减轻所述受试者的疼痛。进一步涵盖的是使用具有直径减小的主体构件横截面的针或其它设备可以限制在完成注射或其它程序之后需要用以封闭受试者的组织的缝合次数。例如，涵盖的是在使用具有最小直径的针向受试者的眼睛植入一种或多种组合物之后，需要很少的缝合或不需要缝合就能完成受试者眼睛的巩膜的封闭。在一个非限制性实施例中，针60的口径范围可为24G至30G，包括24G、25G、26G、27G、28G、29G以及30G。然而，涵盖的是针60可以具有适于向受试者进行特定注射的任何口径。

另一方面并且参考图1，预定量的所选组合物12可密封在药筒20的内腔22内。在其它方面，药筒20可具有外部表面24和远端26。一方面，药筒20的远端26可被配置来液密连接至针60。在这个方面，药筒20的远端26可具有鲁尔锁构造(luer-lock configuration)28。在示例性非限制性方面，可轴向移动的柱塞30可以摩擦配合的方式定位于药筒20的内腔22内。

另一方面，声波能量产生装置40可被配置来接触药筒20的外部表面24的一部分。在一个示例性非限制性方面，声波能量产生装置40可被配置来接触药筒20的远端26。例如，在这个方面，声波能量产生装置40可被配置来接触药筒20的鲁尔锁构造28的一部分，举例来说且在没有限制的情况下，如接触鲁尔锁构造的针座(hub)。涵盖的是声波能量产生装置40可被配置来消除接近药筒20与针60之间的界面存在的任何堵塞，从而促进所选组合物从所述药筒流入所述针中。又一方面，声波能量产生装置40可以被安装至药筒20的外部表面24。在这个方面，如图1所示，声波能量产生装置40可包括环绕药筒20的一部分定位的套环元件。另一方面，声波能量产生装置40可包括声波能量探针，举例来说且在没有限制的情况下，如：由Branson声波降解器制造的数字探针S-150型、250型以及450型；由Omni International制造的250瓦Sonic Ruptor探针和400瓦SonicRuptor探针；以及，由Biologics,Inc制造的3000型超声波均质器。

另一方面，声波能量产生装置40可以具有所需功率输出。在这个方面，涵盖的是声波能量产生装置40的所需功率输出的范围可为约1瓦至约140瓦。另一方面，涵盖的是声波能量产生装置40的所需功率输出的范围可为约10瓦至约120瓦。又一方面，涵盖的是声波能量产生装置40的所需功率输出的范围可为约20瓦至约50瓦。因此，在各个方面，涵盖的是声波能量产生装置40的所需功率输出可为1瓦、10瓦、20瓦、30瓦、40瓦、50瓦、60瓦、70瓦、80瓦、90瓦、100瓦、110瓦、120瓦、130瓦或140瓦。进一步涵盖的是，声波能量产生装置40的所需功率输出可落在由以上所列数值的任何两个数值得出的范围内。同样，涵盖的是声波能量产生装置40的所需功率输出可为落在以上所列数值的任何两个数值之间的任何功率输出。

另一方面，声波能量产生装置40可以与电源操作地连通。在一个示例性方面，电源可以是可再充电电池。然而，涵盖的是任何其它传统电源都可用于启动声波能量产生装置40。

另一方面，参考图2，系统10可包括外壳50。在这个方面，涵盖的是针60、药筒20以及可轴向移动的柱塞30可被固定在外壳50的至少一部分中。另一方面，声波能量产生装置40可并入外壳50中，使得声波能量产生装置接近药筒20的远端26定位。或者，声波能量产生装置40可被固定在外壳50中，使得声波能量产生装置接近药筒20的远端26定位。一方面，外壳50可被配置来收纳声波能量产生装置40的电源。另一方面，声波能量产生装置40的电源可定位于外壳50之外。在这个方面，涵盖的是电源可安装在外壳50的外部。另一方面，声波能量产生装置40的电源可并入外壳50中。

涵盖的是可轴向移动的柱塞30的移动和声波能量产生装置40的启动可由使用者从外壳50的外部选择性控制。例如，一方面，系统10可包括控制器，所述控制器包括通断机构(on-off mechanism)，举例来说且在没有限制的情况下，如通断开关和通断按钮，所述通断机构可在接通位置与断开位置之间进行选择性地移动，其中所述接通位置对应于声波能量产生装置40的启动。在这个方面，涵盖的是控制器可定位于外壳50上。进一步涵盖的是控制器可包括用于可调节地控制声波能量产生装置40的功率输出的装置。另一方面，进一步涵盖的是可轴向移动的柱塞30的近端部分可由使用者从外壳50的外部接近。

在另一示例性方面，外壳50可被成型成符合使用者手部的形状。举例来说且在没有限制的情况下，涵盖的是外壳50可为大致上圆柱形。进一步涵盖的是外壳50可具有大致上类似笔的形状。一方面，外壳50可包含可注射可模塑的塑料和不锈钢中的至少一种。涵盖的是外壳50可包括用传统清洁材料可轻易清洁的内表面和外表面。

操作中，涵盖的是可由以下方式将所选组合物递送至受试者体内：将预定量的所选组合物密封在本文所述的药筒的内腔中；选择性地轴向移动以摩擦配合的方式定位于药筒的内腔中的柱塞；使药筒的外部表面的至少一部分与声波能量产生装置接触；以及，选择性地启动声波能量产生装置以消除药筒的内腔中的堵塞。一方面，使药筒的外部表面的至少一部分与声波能量产生装置接触的步骤可包括使药筒的远端与声波能量产生装置接触。另一方面，涵盖的是选择性地启动声波能量产生装置的步骤可包括选择性地产生功率输出范围为约1瓦至约140瓦的声波能量。另一方面，涵盖的是选择性地启动声波能量产生装置的步骤可包括选择性地产生功率输出范围为约10瓦至约120瓦的声波能量。另一方面，涵盖的是选择性地启动声波能量产生装置的步骤可包括选择性地产生功率输出范围为约20瓦至约50瓦的声波能量。

在其它示例性方面且如图3至图4所示，公开了用于递送微粒组合物的系统100。在这些方面，系统100可包括：第一药筒110，其具有内腔112，所述内腔中含有预定量的混悬媒介物102；第二药筒120，其具有内腔122，所述内腔中含有预定量的微粒104；以及，连接体130，其被配置成选择性地使第一药筒和第二药筒的各自内腔互相操作地连通。另一方面，系统100被配置成允许将来自第一药筒110的混悬媒介物102选择性引入穿过连接体130并进入第二药筒120的内腔122中。另一方面，系统100可包括：声波能量产生装置140，其被配置来接触第一药筒110、第二药筒120以及连接体130中的一个或多个的至少一部分。在这个方面，可选择性地启动声波能量产生装置140以便消除第一药筒110和第二药筒120中的一个或多个的内腔中的堵塞。进一步涵盖的是可选择性地启动声波能量产生装置140以便消除连接体130中的堵塞。另一方面，系统100可被配置成提供预定量的微粒104与预定量的混悬媒介物102的混合以便形成异质混合物，其中所述微粒大致上均匀地分布在混悬媒介物中。在这个方面，所形成的异质混合物可提供预定给药水平的微粒。

另一方面且参考图4，连接体130可具有在第一端134与第二端136之间延伸的内膛132。在这个方面，连接体130可被配置来选择性地连接至第一药筒110的远端114并且与第一药筒的内腔112连通，和选择性地连接至第二药筒120的远端124并且与第二药筒的内腔122连通。另一方面，涵盖的是连接体130的内膛132可具有最小容积死腔(dead space)。在各个方面，连接体130的内膛132的容积死腔可为第一容器和第二容器的各自内腔的容积的≤10%、≤9%、≤8%、≤7%、6%、≤5%、≤4%、≤3%、≤2%、≤1%、≤0.9%、≤0.8%、≤0.7%、≤0.6%、≤0.5%、≤0.4%、≤0.3%、≤0.2%、≤0.1%、%、≤0.09%、≤0.08%、≤0.07%、≤0.06%、≤0.05%、≤0.04%、≤0.03%、≤0.02%、≤0.01%。

另一方面，涵盖的是连接体130的内膛132的至少一部分可具有减小的横截面面积。因此，在这个方面，涵盖的是连接体130的内膛132的至少一部分可具有文丘里管(venturi)形状，以便促进微粒104与混悬媒介物102的混合。因此，在这个方面，也涵盖的是连接体130的内膛132的至少一部分可具有静态混合几何形状，以便促进微粒104与混悬媒介物102的混合。

任选地，连接体130可与药筒110、120之一一体成型且可被配置来选择性地连接至其它药筒。例如，连接体130可一体成型为第一药筒110的远端114的一部分。在这个实施例中，涵盖的是形成在第一药筒110的远端114中的连接体130的外部表面的至少一部分可被配置成用于液密连接，举例来说且在没有限制的情况下，如鲁尔锁连接。在这个方面，涵盖的是第二药筒120的远端124的一部分可互补地成型以便选择性地形成与连接体130的外部表面的一部分的液密密封。当然，任选涵盖的是连接体130可一体成型为第二药筒120的远端124的一部分。在这个方面，涵盖的是形成在第二药筒120的远端124中的连接体130的外部表面的至少一部分可被配置成用于液密连接，举例来说且在没有限制的情况下，如鲁尔锁连接。进一步涵盖的是第二药筒120的远端124的一部分可互补地成型以便选择性地形成与连接体130的外部表面的一部分液密密封。

一方面，涵盖的是当药筒内部放入各自预定量的混悬媒介物102和预定量的微粒104时，第一药筒110和第二药筒120可被单独密封。在这个方面，单独密封的药筒可在船运和存放期间保持分开。涵盖的是第一药筒110和第二药筒120可在开始本发明的方法之前立即启封。

一方面，第一药筒110可包括以摩擦配合的方式定位于第一药筒的内腔112中的传统可轴向移动的柱塞116。任选地，如图4所示，第二药筒120可类似地包括以摩擦配合的方式定位于第二药筒的内腔122中的可轴向移动的柱塞126。另一方面，第一药筒110和第二药筒120中至少一个的远端114、124可被配置成用于液密连接至针160，举例来说且在没有限制的情况下，所述液密连接如鲁尔锁连接128。在一个示例性方面且在没有限制的情况下，涵盖的是相应的第一药筒110和第二药筒120中至少一个可包括传统注射器。任选地，如图3所示，第一药筒110和第二药筒120中至少一个的近端115、125可被配置成用于液密连接至针160，举例来说且在没有限制的情况下，所述液密连接如鲁尔锁连接128。

另一方面，涵盖的是混悬媒介物102从第一药筒110选择性地引入穿过连接体130并进入第二药筒120的内腔122中可以通过以下来完成：向第一设备110的柱塞116施加外力，如朝第一药筒的远端114轴向启动柱塞，从而引起混悬媒介物102穿过连接体130的强制推进并进入包含微粒104的第二容器120的内腔122中。

另一方面，声波能量产生装置140可被配置来接触第一药筒110和第二药筒120中至少一个的远端114、124。或者，声波能量产生装置140可被配置成接触连接体130的一部分。另一方面，声波能量产生装置140可被安装于第一药筒110、第二药筒120以及连接体130中的一个或多个的外表面。在这个方面且如图3所示，声波能量产生装置140可包括环绕第一药筒110、第二药筒120以及连接体130中一个或多个的一部分定位的套环元件。另一方面，声波能量产生装置140可包括声波能量探针，举例来说且在没有限制的情况下，如：由Branson声波降解器制造的数字探针S-150型、250型以及450型；由Omni International制造的250瓦Sonic Ruptor探针和400瓦SonicRuptor探针；以及，由Biologics,Inc制造的3000型超声波均质器。

另一方面，声波能量产生装置140可以具有所需功率输出。在这个方面，涵盖的是声波能量产生装置140的所需功率输出的范围可为约1瓦至约140瓦。另一方面，涵盖的是声波能量产生装置140的所需功率输出的范围可为约10瓦至约120瓦。又一方面，涵盖的是声波能量产生装置140的所需功率输出的范围可为约20瓦至约50瓦。因此，在各个方面，涵盖的是声波能量产生装置140的所需功率输出可为1瓦、10瓦、20瓦、30瓦、40瓦、50瓦、60瓦、70瓦、80瓦、90瓦、100瓦、110瓦、120瓦、130瓦或140瓦。进一步涵盖的是，声波能量产生装置140的所需功率输出可落在由以上所列数值的任何两个数值得出的范围内。同样，涵盖的是声波能量产生装置140的所需功率输出可为落在以上所列数值的任何两个数值之间的任何功率输出。

另一方面，声波能量产生装置140可以与电源操作地连通。在一个示例性方面，电源可以是可再充电电池。然而，涵盖的是任何其它传统电源都可用于启动声波能量产生装置140。

另一方面，系统可包括外壳，如图2描绘的外壳。在这个方面，涵盖的是第一药筒110、第二药筒120以及连接体130可被固定在外壳的至少一部分中。另一方面，声波能量产生装置140可并入外壳中，使得声波能量产生装置接近第一药筒110的远端114、第二药筒120的远端124、第二药筒的近端125以及连接体130中的一个或多个定位。或者，声波能量产生装置140可被固定在外壳中，使得声波能量产生装置接近第一药筒110的远端114、第二药筒120的远端124、第二药筒的近端125以及连接体130中的一个或多个定位。一方面，外壳50可被配置来收纳声波能量产生装置140的电源。另一方面，声波能量产生装置140的电源可定位于外壳之外。在这个方面，涵盖的是电源可安装在外壳的外部。另一方面，声波能量产生装置140的电源可并入外壳中。

涵盖的是相应的药筒110、120的可轴向移动的柱塞116、126的移动和声波能量产生装置140的启动可由使用者从外壳的外部选择性控制。例如，一方面，系统可包括控制器，所述控制器具有通断机构，举例来说且在没有限制的情况下，如通断开关和通断按钮，所述通断机构可在接通位置与断开位置之间进行选择性地移动，其中所述接通位置对应于声波能量产生装置140的启动。在这个方面，控制器可定位于外壳上。另一方面，控制器可包括用于可调节地控制声波能量产生装置140的功率输出的装置。另一方面，涵盖的是相应的药筒110、120的可轴向移动的柱塞116、126的近端部分可由使用者从外壳的外部接近。

在另一示例性方面，外壳可被成型成符合使用者手部的形状。举例来说且在没有限制的情况下，涵盖的是外壳可为大致上圆柱形。进一步涵盖的是外壳可具有大致上类似笔的形状。一方面，外壳可包含可注射可模塑的塑料和不锈钢中的至少一种。涵盖的是外壳可包括用传统清洁材料可轻易清洁的内表面和外表面。

操作中，涵盖的是可由以下方式将预定剂量的微粒递送至受试者体内：提供第一药筒，所述第一药筒的内腔中密封有预定量的混悬媒介物；提供第二药筒，所述第二药筒的内腔中密封有预定量的微粒；使第一药筒的内腔与第二药筒的内腔连通；使混悬媒介物从第一药筒引入第二药筒的内腔中以形成包含微粒的组合物；使第一药筒和第二药筒中一个或多个的至少一部分与声波能量产生装置接触；以及，选择性地启动声波能量产生装置以消除第一药筒和第二药筒中一个或多个的内腔中的堵塞。一方面，涵盖的是可将预定量的微粒与预定量的混悬媒介物混合在一起直到形成异质混合物，所述异质混合物中的所述微粒大致上均匀地分布在混悬媒介物中。在这个方面，所形成的异质混合物可具有预定给药水平的微粒。

一方面，使第一药筒和第二药筒中一个或多个的至少一部分与声波能量产生装置接触的步骤可包括：使第一药筒和第二药筒中一个或多个的远端与声波能量产生装置接触。另一方面，涵盖的是选择性地启动声波能量产生装置的步骤可包括选择性地产生功率输出范围为约1瓦至约140瓦的声波能量。另一方面，涵盖的是选择性地启动声波能量产生装置的步骤可包括选择性地产生功率输出范围为约10瓦至约120瓦的声波能量。另一方面，涵盖的是选择性地启动声波能量产生装置的步骤可包括选择性地产生功率输出范围为约20瓦至约50瓦的声波能量。因此，在各个方面，涵盖的是选择性地启动声波能量产生装置的步骤可包括选择性地产生功率输出为1瓦、10瓦、20瓦、30瓦、40瓦、50瓦、60瓦、70瓦、80瓦、90瓦、100瓦、110瓦、120瓦、130瓦或140瓦的声波能量。在这些方面，进一步涵盖的是声波能量产生装置的所需功率输出可落在由以上所列数值的任何两个数值得出的范围内。同样，涵盖的是声波能量产生装置的所需功率输出可为落在以上所列数值的任何两个数值之间的任何功率输出。

另一方面，可以提供连接体130来促进第一药筒110和第二药筒120的内腔112、122之间的连通，所述连接体具有在第一端134与第二端136之间延伸的内膛132。在一个示例性方面，连接体130可被选择性地连接至相应的第一药筒110和第二药筒120，以便使连接体130的内膛132与第一药筒和第二药筒的相应的内腔112、122连通。任选地，如上文所述，涵盖的是连接体130的内膛132可相对于第一药筒110和第二药筒120的相应的内腔112、122具有最小容积死腔，以便达到所形成的混悬液的预定给药水平的准确性。还涵盖的是连接体130的内膛132可以具有适于辅助或以其它方式促进微粒104与混悬媒介物102的均匀混合的静态混合几何结构。另一方面，所述方法可包括使连接体的至少一部分与声波能量产生装置接触。

另一方面，最初封装在相应的第一药筒110和第二药筒120中的预定量的微粒104和预定量的混悬媒介物102可以通过振动地振荡第二药筒来均匀地混合直到形成异质混合物。在这个方面，如图3所描绘，涵盖的是系统100可以进一步包括振动套环150，所述振动套环操作地安装至第二药筒120的一部分。另一方面，振动套环150可被配置来以足以确保异质混合物的形成的频率选择性地振荡一段时间，所述异质混合物中的微粒104大致上均匀地分布在混悬媒介物102中。还涵盖的是系统100可包括用于可调节地控制由振动套环150所施加的振动的持续时间和频率的装置。

任选地，最初封装在相应的第一药筒和第二药筒中的预定量的微粒和预定量的混悬媒介物可以通过使混悬液顺序地在第一药筒和第二药筒的相应的内腔之间通过，并且穿过连接体来混合直到形成异质混合物，所述异质混合物中的微粒大致上均匀地分布在混悬液中。因此，在一个示例性方面，将预定量的微粒和预定量的混悬媒介物混合来形成异质混合物可包括连续且重复地轴向致动可操作地连接的第一设备和第二设备的相应的柱塞来使微粒和混悬媒介物的混合物在第一设备和第二设备的相应的内腔之间通过直到形成异质混合物。

另一方面，在形成其中微粒大致上均匀地分布在混悬媒介物中的异质混合物并且完成混合之后，可以将所形成的异质混合物定位在第一药筒和第二药筒中的一个选定药筒中。随后，可以将所形成的异质混合物转移到独立的注射设备以便递送至受试者，或者，任选地，可以将针选择性地连接至含有所形成的混悬液的相应的第一药筒或第二药筒（设备、注射器等）的远端，这样使得微粒大致上均匀地分布在混悬媒介物中的异质混合物可以被选择性地递送至患者。在一个示例性方面，所形成的异质混合物可以通过以下方式来递送至患者：将针的远端插入患者体内所需的位置处并且通过设备的致动来将异质混合物递送至患者体内。涵盖的是声波能量产生装置可以被选择性地启动，以便使执业医师能够使用比传统上使用的将给定组合物注射至受试者体内的针更小的针，从而降低受试者所经历的疼痛水平。

在本发明的一个广泛方面中，针160是常规的并且可以具有近端、近端开口、远端、远端开口以及延伸穿过针的腔管。在一方面，涵盖的是针160的远端可以变尖或呈适于插入所需组织的其它方式。在一个示例性方面，针160可包括可以具有大致上圆形横截面的刚性构件，如金属构件。在另一示例性方面，针160可以被连接至第一药筒110的远端114、第二药筒120的远端124以及第二药筒的近端125中之一的鲁尔锁连接体。在这个方面，如图3所描绘，涵盖的是声波能量产生装置140可被配置来接触鲁尔锁连接件128。进一步涵盖的是声波能量产生装置140可被配置来消除接近药筒与针160之间的界面存在的任何堵塞，从而促进混悬液从所述药筒流入所述针中。

一方面，针160可以具有用于插入受试者的所选组织的所需尺寸。涵盖的是针的口径可以降低至合适尺寸，以便在向受试者的所选组织注射混悬液之后减轻所述受试者的疼痛。在一个非限制性实例中，针160的口径范围可为24G至30G，包括24G、25G、26G、27G、28G、29G以及30G。然而，涵盖的是针160可以具有适于向受试者进行特定注射的任何口径。

另一方面，系统可进一步包括定位子组件，所述定位子组件被配置成相对于受试者的目标区域在多个维度上控制针的路径通路。一方面，涵盖的是所述多个维度包括三维，其中第三维形成界定注射的相对深度的轴。另一方面，系统可以包括针规，所述针规被配置来可操作地测量插入或注射的正确角度和深度，即，用于确保注射离目标组织的正确定位。

操作中，一旦针的远端被定位到目标区域（例如，目标组织）中，就可以压下柱塞以便从远端驱动或推进所形成的异质混合物。在一个示例性步骤中，在设备的柱塞进行前后移动时，所述柱塞推动所需量的混合物进入到目标区域中。任选地，在这个方面，涵盖的是一旦针的那个远端被定位在所需位置上，就可以从近侧将针除去，而同时允许所述异质混合物保留在目标区域中。

在示例性方面，本文公开的系统和方法可以用于治疗或预防年龄相关的黄斑变性和与视网膜水肿、视网膜新生血管形成相关的疾病、疾患或病状，举例来说且在没有限制的情况下，包括增加的或异常的黄斑血管生成。

在一个示例性方面，被注射材料的剂量可以是每3至12个月注射一剂，在各个方面，如约每3、6、9或12个月注射一剂。

在各个方面，本文描述的系统和方法可以被实践或提供来治疗前眼病状和/或后眼病状。举例来说且在没有限制的情况下，系统和方法可以被实践或提供来治疗哺乳动物眼睛后段的病状，如选自由以下各项组成的组的病状：黄斑水肿、干型和湿型黄斑变性、脉络膜新生血管、糖尿病性视网膜病变、急性黄斑神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿以及糖尿病性黄斑水肿、眼色素层炎、视网膜炎、脉络膜炎、急性多灶性鳞状色素上皮病变、白塞氏病(Behcet's disease)、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(birdshotretinochoroidopathy)、梅毒、莱姆病(lyme)、肺结核、弓形体病、中间葡萄膜炎（睫状体扁平部炎）、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(mewds)、眼内肉瘤病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、Vogt-小柳原田综合征(Vogt-Koyanagiand Harada syndrome)；视网膜动脉阻塞疾病、前葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血、视网膜分支静脉阻塞、高血压眼底改变、眼部缺血综合症、视网膜动脉微动脉瘤(retinalarterial microaneurysms)、渗出性视网膜病(Coat's disease)、旁中心凹毛细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞视网膜病变、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变以及伊尔斯氏病(Ealesdisease)；外伤/外科病状如交感性眼炎、眼色素层炎视网膜疾病、视网膜脱离、外伤、光致凝固、手术期间灌注不足、辐射性视网膜病变以及骨髓移植视网膜病变；增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜以及糖尿病增生性视网膜病变；传染病如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼拟组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染相关联的视网膜疾病、与HIV感染相关联的脉络膜疾病、与HIV感染相关联的眼色素层炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外层视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼部梅毒、眼部结核、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎以及蝇蛆病；遗传病如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良相关联的系统疾病、先天性静止性夜盲、椎体营养不良、斯塔加特氏病(Stargardt's disease)以及眼底黄斑、贝斯特病(Best's disease)、视网膜色素上皮细胞的细胞样营养不良、X连锁视网膜劈裂症、Sorsby眼底营养不良、良性同心黄斑病、Bietti结晶样营养不良以及弹性假黄瘤；视网膜裂孔/裂洞如视网膜脱离、黄斑裂洞以及巨大视网膜裂孔；肿瘤如与肿瘤相关联的视网膜疾病、视网膜色素上皮细胞的先天性肺大、后葡萄膜黑素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移瘤、视网膜和视网膜色素上皮细胞的联合错构瘤、成视网膜细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤以及眼内淋巴肿瘤；点状内层脉络膜病变、急性后部多灶性鳞状色素上皮病变、近视性黄斑变性、急性视网膜色素上皮炎、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、年龄相关黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜脱离、视网膜裂孔、葡萄膜炎、巨细胞病毒视网膜炎和青光眼以及涉及眼部变性的病状，如视网膜神经节细胞的神经变性。

在各个方面，用于所公开方法的组合物或异质混合物可以具有约1mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、50mg至200mg、50mg至150mg或约100mg的大致上均匀地混悬在混悬媒介物中的微粒。一方面，所述组合物或异质混合物可以包含约1%至约50%的固体，并且另一方面，包含约10%至40%的固体，并且另一个方面，包含约20%至约30%的固体。在一个实施例中并且在没有限制的情况下，用于所公开方法的组合物或异质混合物可以具有约10mg至约150mg的大致上均匀地混悬在异质混合物中的微粒，其中所述异质混合物包含约20%至约30%的固体。如上文所述，对于一个示例性眼睛程序来说，本文公开的微粒和组合物可以通过使用针（举例来说且在没有限制的情况下，如25-G UTW针）每次注射时玻璃体内注射总体积10μL至150μL的微粒和组合物。

一方面，可用于所公开方法中的微粒的平均粒径范围可为约5μm至约125μm的。另一方面，平均粒径范围可为约20μm至约90μm。另一方面，平均粒径范围可为约50μm至约80μm。另一方面，可以用于所公开方法中的纳米粒子的平均粒径范围可为约<1nm至约1000nm。另一方面，平均粒径范围可为约50μm至约600μm。另一方面，平均粒径范围可为约100μm至约300μm。涵盖的是粒径分布可通过本领域技术人员已知的激光衍射技术来测量。

一方面，药物产品可以用于制备所公开的微粒。在这个方面，在制备微粒期间使用的药物产品可以包含一种或多种水溶性载体或赋形剂。这类载体或赋形剂通常可以包括糖、糖类、多糖、氨基酸、表面活性剂、缓冲盐、膨化剂等。赋形剂的一个非限制性实例是2-(羟基-甲基)-6-[3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢吡喃-2-基]氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇、“海藻糖”。所公开方法的一方面包括在制备微粒期间使用的原料药物产品，所述原料药物产品包含以起始原料药物产品中的药物的重量计约1wt%至约50wt%的海藻糖。另一方面，在制备微粒期间使用的原料药物产品可包含以起始原料药物产品中的药物的重量计约10wt%至约50wt％的海藻糖。在这个方面的一个非限制性实施例中，原料药物产品可包含约25wt%至约35wt%的海藻糖。赋形剂的另一个非限制性实施例是表面活性剂聚山梨醇酯20（或吐温(Tween)20）。所公开方法的一个任选方面包括在制备微粒期间使用的原料药物产品，所述原料药物产品包含以起始原料药物产品中的药物的重量计约0.01wt%至约5wt%的聚山梨醇酯20。另一方面，在制备微粒期间使用的原料药物产品可包含以起始原料药物产品中的药物的重量计约0.05wt%至约0.25wt%的聚山梨醇酯20。在这个方面的一个非限制性实例中，原料药物产品可包含约0.1wt%的聚山梨醇酯20。在其它方面，原料药物产品可含有两种或更多种这类载体或赋形剂。一个非限制性实施例包括原料药物产品，所述原料药物产品包含以起始原料药物产品中的药物的重量计约25wt%至约35wt%的海藻糖和约0.1wt%的聚山梨醇酯20。

用作微粒基体材料的聚合物可以是单一的均聚物（例如，聚(D,L-丙交酯)）或者两种或更多种均聚物和/或共聚物的掺混物。在两种或更多种聚合物包含基体材料时，配制人员可以使用本领域技术人员已知的各种方法中的任何方法。两种聚合物的掺合的一个非限制性实施例包括以下程序：将所需量的聚合物装入含有一定量的一种或多种有机溶剂的合适的容器中；如（例如）通过用塞住容器来密封容器；搅动容器的内含物直到聚合物被完全溶解或分散；并且存放（或直接使用）混合物的分散相以便形成用于所公开方法的一级乳液。

实施例

提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供如何制备和评估本文描述和要求保护的化合物、组合物、物品、系统和/或方法的完整公开内容和描述，并且意图纯粹是示例性的并且不意图限制被发明人视作其发明的范围。

以下实施例是使用包括与针连通的针筒的注射器来实践。针筒含有用于注射的组合物。如以下实施例中所使用，在针筒内发生一次或多次堵塞时，注射“失败”，从而导致组合物从针筒不足地流入并且穿过针。如在以下实施例中所使用，在组合物自由地从针筒流入并且穿过针时，注射“完成”或“成功”。

实施例1

用微球体混悬液进行模拟注射。微球体混悬液是65:35 DL-丙交酯共聚乙交酯(DLG)。在一些模拟注射期间，25号针与Branson声波降解器450微声波探针接触以便递送低水平的声波能量（对应于探针的最低设定：设定1）。模拟注射的结果显示在表1中。如表1所述，在未施加声波能量的情况下进行的注射失败，而在施加声波能量的情况下进行的注射成功。

描述	固体百分比	针口径	声波探针设定	完成/失败
					65:35PLG	20	25g	未设定	失败
65:35PLG	20	25g	设定1-10%脉冲	完成
					65:35PLG	50	25g	未设定	失败
65:35PLG	50	25g	设定1-10%脉冲	完成

表1

实施例2

空白对照（空）微粒制剂是使用基于乳液的方法来制备。65:35DL-乙丙交酯共聚乙交酯(DLG)是从Lakeshore Biomaterials获得。所使用的乙酸乙酯（Fisherbrand Optima,ACS级）是从Fisher Scientific获得并原样使用。超纯级（87.5-89%水解）的聚乙烯醇(PVA)是从Amresco(Solon,OH)购买。所使用的基于乳液的方法是溶液连续方法。通过将30克的聚合物溶于120克的乙酸乙酯中来制备20wt%分散相(DP)。通过将1000克2wt%的PVA浸没在82克的乙酸乙酯中来制备连续相(CP)溶液。为了制备微粒制剂，配置了具有实验室线上混合器(in-line mixer)头和通用分解头(disintegrating head)（定子筛）的Silverson L4R-T混合器。将分散相(DP)溶液和连续相(CP)溶液独立地递送至混合器头的入口组件中。以20g/min和125g/min的流率分别将DP溶液和CP溶液递送至混合器头中。选择了1200rpm的混合器搅拌速度。将来自混合器的流出乳液立即用额外的水（外部相或EP溶液）以大约1∶15的乳液与EP的比率来稀释。将所有所稀释的流出乳液收集在储槽中。将储槽的内容物混合2小时，之后将所述内容物收集到一组125微米和25微米的测试筛上。用水将收集在25微米筛上的材料进行进一步漂洗。经过漂洗的微粒通过冷冻干燥来进行干燥。使干燥的制剂在干燥状态下再一次通过125微米的测试筛来筛分以便除去干燥期间可能形成的任何团聚物。

可注射性(syringability)（可注入性(injectability)）研究中使用的注射媒介物由0.5wt%羧甲基纤维素(CMC)钠和0.1wt%吐温80（聚山梨醇酯80）组成。Becton Dickinson (BD)1-mL的BD luer-lok^TM注射器（BD产品号309628）也用于可注射性的研究。所使用的注射器针是具有标准壁厚的Becton-Dickinson BD精密滑动针。表2中列出了注射器针产品号。

表2

针对可注射性测试制备了微粒制剂的三份样品。基于表3中所列的混悬液浓度（固体百分比）将预定量的微粒制剂称取到注射器中。

表3

使用注射器连接体，将含有预定量的注射媒介物的注射器附接到含有经称量的微粒的注射器。将两个注射器的内含物来回地混合大约30次。

在混合之后，立即将混悬液经由注射器针排出注射器而排入小瓶中。单个注射器（或试验）的可注射性在以下情况下被视为“完成”：注射器的所有内含物被排出而未出现阻止混悬液流出针的任何阻塞或堵塞，或者并未出现中断操作人员持续、稳定地压下柱塞操作的压力的显著变化。对于一组三份的样品，所有单个样品必须完成被视为成功的测试条件。

针对表4中所列的每组条件制备了三份测试样品。在这些样品的任何样品的注射期间不施加声波能量。

表4

设置具有锥形微尖探针（1/8英寸，部件号101-148-062）的Branson声波降解器S-450A型（美国必能信超声波有限公司(BransonUltrasonic’s Corporation)）。该仪器被设定成1(10%)的振幅设定值和10%脉冲的工作周期。在不同的振幅设定值下评估声波降解器的输出，同时使如以上所示的工作周期设定值以及探针类型保持不变。将25号针附接到1mL的空注射器上。使声波降解器探针的针尖接触针的鲁尔针座，并且记录仪器输出读数作为输出值。表5中列出了输出记录值。微尖探针的使用使测量的输出增加了3.5倍。由于声波降解器探针在测量期间并未浸入流体中，输出的测量结果小于参考值，因为提高了振幅设定值。示出了计算的输出范围。

表5

针对表6中所列的每组条件制备三份测试样品。在制备混悬液之后并在压下柱塞来进行模拟注射之前，设置声波降解器并且使尖端接触了针的鲁尔针座。压下柱塞并且进行注射，同时维持施加到针座的声波能量。

表6

与未施加声波能量相比，声波能量的施加显示出增强的可注入性。声波能量的使用未显示出对微粒平均粒径的显著影响。使用Coulter LS粒径分析器来评估来自测试条件1和测试条件2的成功（完成）收集的混悬液的粒径。表7中提供了结果。

表7

也评估了可以用在微粒混悬液上但对粒径不具有显著影响的声波能量的量。如以上所述制备了第二空白对照微粒制剂。对于这种制剂，使用75:25 DLG聚合物代替65:35 DLG。75:25 DLG聚合物是从Lakeshore biomaterials获得。使用测试条件1和测试条件2中所述的条件，使用Coulter LS粒径分析器来评估成功（完成）收集的混悬液的粒径。表8中概述了结果。

表8

混悬在注射媒介物中而未暴露于注射器或针的制剂的平均粒径被测定为66.2微米。在由制造商列出的用于声波降解器尖端的最大设定值—设定值7下，声波能量的使用不会显著影响制剂的粒径。

Claims (62)

1.一种用于递送混悬液的系统，所述系统包括：

针；

药筒，其具有内腔，所述内腔内密封有预定量的所述混悬液，所述药筒具有外表面和远端，所述远端被配置用于液密连接至所述针；

可轴向移动的柱塞，其以摩擦配合的方式定位于所述药筒的所述内腔内；以及

声波能量产生装置，其被配置来接触所述药筒的所述外表面的至少一部分，

其中，在移动所述可轴向移动的柱塞期间，所述声波能量产生装置可选择性地被启动以消除所述药筒的所述内腔内的堵塞。

2.如权利要求1所述的系统，其中所述针的口径范围是24G至30G。

3.如权利要求1所述的系统，其中所述声波能量产生装置被配置来接触所述药筒的所述远端。

4.如权利要求3所述的系统，其中所述药筒的所述远端具有鲁尔锁构造(luer-lock configuration)。

5.如权利要求3所述的系统，其中所述声波能量产生装置可安装至所述药筒的所述外表面。

6.如权利要求1所述的系统，其中所述混悬液包括微粒。

7.如权利要求1所述的系统，其中所述声波能量产生装置包括声波能量探针。

8.如权利要求1所述的系统，其进一步包括：外壳，其中所述针、所述药筒、所述可轴向移动的柱塞以及所述声波能量产生装置被固定在所述外壳内，使得所述声波能量产生装置接近所述药筒的所述远端。

9.如权利要求8所述的系统，其中所述可轴向移动的柱塞的移动和所述声波能量产生装置的启动可由使用者从所述外壳的外部选择性控制。

10.如权利要求1所述的系统，其中所述声波能量产生装置被配置来产生功率输出范围为从约1瓦至约140瓦的声波能量。

11.如权利要求1所述的系统，其中所述声波能量产生装置被配置来产生功率输出范围为从约10瓦至约120瓦的声波能量。

12.如权利要求1所述的系统，其中所述声波能量产生装置被配置来产生功率输出范围为从约20瓦至约50瓦的声波能量。

13.一种用于递送微粒组合物的系统，所述系统包括：

第一药筒，其具有内腔，所述内腔内密封有预定量的混悬媒介物；

第二药筒，其具有内腔，所述内腔内密封有预定量的微粒；

连接体，其具有在第一端与第二端之间延伸的内膛，所述连接体被配置来选择性地连接至所述第一药筒的远端并且与所述第一药筒的所述内腔连通，以及选择性地连接至所述第二药筒的远端并且与所述第二药筒的所述内腔连通；

装置，其用于从所述第一药筒引入所述混悬媒介物穿过所述连接体并且进入所述第二药筒的所述内腔中；以及

装置，其用于大致上均匀地混合所述预定量的微粒和所述预定量的混悬媒介物以形成异质混合物，其中所述异质混合物中的所述微粒大致上均匀地分布在所述混悬媒介物中，其中所述异质混合物具有预定给药水平的微粒。

14.如权利要求13所述的系统，其进一步包括：声波能量产生装置，所述声波能量产生装置被配置来接触所述第一药筒、所述第二药筒以及所述连接体中的一个或多个的至少一部分，其中所述声波能量产生装置可选择性地被启动以消除所述第一药筒的所述内腔、所述第二药筒的所述内腔以及所述连接体中的一个或多个内的堵塞。

15.如权利要求14所述的系统，其中所述第一药筒包括：可轴向移动的柱塞，所述柱塞以摩擦配合的方式定位于所述第一药筒的所述内腔内。

16.如权利要求15所述的系统，其中所述用于将所述混悬媒介物从所述第一药筒引入所述第二药筒的所述内腔中的装置包括：所述第一药筒的所述柱塞朝向所述第一药筒的所述远端的轴向启动。

17.如权利要求16所述的系统，其中所述用于均匀地混合所述预定量的微粒和所述预定量的混悬媒介物以形成所述异质混合物的装置包括：振动套环，所述振动套环被安装至所述第二药筒的一部分上。

18.如权利要求17所述的系统，其中所述振动套环被配置来在一段时间内以足够确保所述异质混合物的形成的频率选择性地振荡。

19.如权利要求14所述的系统，其中所述第二药筒包括：可轴向移动的柱塞，所述柱塞以摩擦配合的方式处于所述第二药筒的所述内腔内。

20.如权利要求19所述的系统，其中所述用于均匀地混合所述预定量的微粒和所述预定量的混悬媒介物以形成所述异质混合物的装置包括：连续并且重复地轴向致动所述第一设备和第二设备的所述相应的柱塞以使微粒和混悬媒介物的所述混合物在所述第一药筒和所述第二药筒的相应的内腔之间通过，直到形成所述异质混合物。

21.如权利要求20所述的系统，其中所述第一药筒和所述第二药筒中的至少一个的所述远端被配置用于液密连接至针。

22.如权利要求21所述的系统，其中所述声波能量产生装置被配置来接触所述第一药筒的所述远端、所述第二药筒的所述远端以及所述第二药筒的近端中的至少一个。

23.如权利要求22所述的系统，其中所述第一药筒的所述远端、所述第二药筒的所述远端以及所述第二药筒的近端中的至少一个具有鲁尔锁构造。

24.如权利要求13所述的系统，其中所述连接体的所述内膛具有最小容积死腔。

25.如权利要求13所述的系统，其中所述连接体的所述内膛的至少一部分界定静态混合几何结构。

26.如权利要求13所述的系统，其中所述连接体的所述内膛的一部分具有减小的横截面面积。

27.如权利要求13所述的系统，其中所述连接体被一体成型为所述第一药筒的所述远端的一部分。

28.如权利要求13所述的系统，其中所述连接体被一体成型为所述第二药筒的所述远端的一部分。

29.如权利要求13所述的系统，其中所述异质混合物具有约10mg至500mg的大致上均匀地混悬在所述混悬媒介物中的微粒。

30.如权利要求13所述的系统，其中所述异质混合物具有约1%至约50%的固体。

31.如权利要求13所述的系统，其中所述微粒的平均粒径为约5μm至约125μm。

32.如权利要求13所述的系统，其中所述混悬媒介物包含一种或多种水溶性载体或赋形剂。

33.如权利要求32所述的系统，其中所述一种或多种水溶性载体或赋形剂包括以下至少一种：糖、糖类、多糖、表面活性剂、缓冲盐以及膨化剂。

34.如权利要求14所述的系统，其中所述声波能量产生装置包括声波能量探针。

35.如权利要求14所述的系统，其中所述声波能量产生装置被配置来产生功率输出范围为约1瓦至约140瓦的声波能量。

36.如权利要求14所述的系统，其中所述声波能量产生装置被配置来产生功率输出范围为约10瓦至约120瓦的声波能量。

37.如权利要求14所述的系统，其中所述声波能量产生装置被配置来产生功率输出范围为约20瓦至约50瓦的声波能量。

38.一种用于递送混悬液的方法，所述方法包括：

提供具有内腔的药筒，所述内腔中密封有预定量的所述混悬液，所述药筒具有外表面和远端，所述远端被配置用于液密连接至针；

选择性地轴向移动柱塞，所述柱塞以摩擦配合的方式定位于所述药筒的所述内腔内；

使所述药筒的所述外表面的至少一部分与声波能量产生装置接触；以及

选择性地启动所述声波能量产生装置以消除所述药筒的所述内腔内的堵塞。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述针的口径范围是24g至30g。

40.如权利要求38所述的方法，其中所述使所述药筒的所述外表面的至少一部分与声波能量产生装置接触的步骤包括：使所述药筒的所述远端与所述声波能量产生装置接触。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述药筒的所述远端具有鲁尔锁构造。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述声波能量产生装置被安装至所述药筒的所述外表面。

43.如权利要求38所述的方法，其中所述混悬液包括微粒。

44.如权利要求38所述的方法，其中所述声波能量产生装置包括声波能量探针。

45.如权利要求38所述的方法，其中所述选择性地启动所述声波能量产生装置的步骤包括：选择性地产生功率输出范围为约1瓦至约140瓦的声波能量。

46.如权利要求38所述的方法，其中所述选择性地启动所述声波能量产生装置的步骤包括：选择性地产生功率输出范围为约10瓦至约120瓦的声波能量。

47.如权利要求38所述的方法，其中所述选择性地启动所述声波能量产生装置的步骤包括：选择性地产生功率输出范围为约20瓦至约50瓦的声波能量。

48.一种用于递送微粒组合物的方法，所述方法包括：

提供具有内腔的第一药筒，所述内腔内密封有预定量的混悬媒介物；

提供具有内腔的第二药筒，所述内腔内密封有预定量的微粒；

提供具有内膛的连接体，所述内膛在第一端与第二端之间延伸；

选择性地将所述连接体连接至所述相应的第一药筒和所述第二药筒，以便使所述连接体的所述内膛与所述第一药筒和所述第二药筒的所述相应的内腔连通；

从所述第一药筒引入所述混悬媒介物穿过所述连接体并且进入所述第二药筒的所述内腔中以形成包含微粒的混合物；以及

均匀地混合所述预定量的微粒和所述预定量的混悬媒介物以形成异质混合物，所述异质混合物具有预定给药水平的微粒，其中在所形成的异质混合物中，所述微粒大致上均匀地分布在所述混悬媒介物中。

49.如权利要求48所述的方法，其中所述均匀地混合的步骤包括：振动地振荡所述第二药筒直到形成所述异质混合物。

50.如权利要求48所述的方法，其中所述均匀地混合的步骤包括：连续地使所述混悬媒介物在所述第一药筒与所述第二药筒的所述相应的内腔之间通过，并且穿过所述连接体，直到形成所述异质混合物。

51.如权利要求48所述的方法，其进一步包括以下步骤：

使所述第一药筒、所述第二药筒以及所述连接体中的一个或多个的至少一部分与声波能量产生装置接触；以及

选择性地启动所述声波能量产生装置以消除所述第一药筒的所述内腔、所述第二药筒的所述内腔以及所述连接体中的一个或多个内的堵塞。

52.如权利要求51所述的方法，其进一步包括：将针连接至所述第一药筒和所述第二药筒中的一个选定药筒的远端或近端。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述第一药筒和所述第二药筒中的所述一个选定药筒包括：具有可轴向移动的柱塞的设备，所述可轴向移动的柱塞以与所述第一药筒和所述第二药筒中的所述一个选定药筒的所述内腔摩擦配合的方式被定位。

54.如权利要求53所述的方法，其进一步包括：

在所需位置将所述针的远端插入患者体内；以及

通过致动所述设备将所需量的所述混合物递送至所述患者体内。

55.如权利要求48所述的方法，其中所述异质混合物具有约1mg至约500mg的大致上均匀地混悬在所述混悬媒介物中的微粒。

56.如权利要求48所述的方法，其中所述异质混合物具有约1%至约50%的固体。

57.如权利要求48所述的方法，其中所述微粒的平均粒径为约5μm至约125μm。

58.如权利要求48所述的方法，其中所述混悬媒介物包含一种或多种水溶性载体或赋形剂。

59.如权利要求48所述的方法，其中所述一种或多种水溶性载体或赋形剂包括以下至少一种：糖、糖类、多糖、表面活性剂、缓冲盐以及膨化剂。

60.如权利要求48所述的方法，其中所述选择性地启动所述声波能量产生装置的步骤包括：选择性地产生功率输出范围为约1瓦至约140瓦的声波能量。

61.如权利要求48所述的方法，其中所述选择性地启动所述声波能量产生装置的步骤包括：选择性地产生功率输出范围为约10瓦至约120瓦的声波能量。

62.如权利要求48所述的方法，其中所述选择性地启动所述声波能量产生装置的步骤包括：选择性地产生功率输出范围为约20瓦至约50瓦的声波能量。

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