CN103127088A - Eryngiolide A在治疗缺血性脑损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了Eryngiolide A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用。本发明涉及的Eryngiolide A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于缺血性脑损伤的作用强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于治疗缺血性脑损伤显然具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明涉及Eryngiolide A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用。
背景技术
本发明人通过大量的实验发现,Eryngiolide A有抗缺血性脑损伤、抗脑缺血/再灌注损伤的药理作用,具有预防或者治疗缺血性脑损伤的医药用途。
本发明涉及的化合物Eryngiolide A是一个2012年发表(Wang, S.J. et al., 2012. Eryngiolide A, a Cytotoxic Macrocyclic Diterpenoid with an Unusual Cyclododecane Core Skeleton Produced by the Edible Mushroom Pleurotus eryngii. Organic Letters 14 (14), 3672–3675.)的新骨架化合物,该化合物拥有全新的骨架类型,目前的用途仅仅涉及癌细胞的细胞毒活性(Wang, S. J. et al., 2012. Eryngiolide A, aCytotoxic Macrocyclic Diterpenoid with an Unusual Cyclododecane Core Skeleton Produced by the Edible Mushroom Pleurotus eryngii. Organic Letters 14 (14), 3672–3675.),对于本发明涉及的Eryngiolide A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于缺血性脑损伤的作用强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于治疗缺血性脑损伤显然具有显著的进步。
发明内容
本发明提供了Eryngiolide A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用。
所述化合物Eryngiolide A结构如式(Ⅰ)所示:
本发明涉及的Eryngiolide A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于缺血性脑损伤的作用强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于治疗缺血性脑损伤显然具有显著的进步。
本发明人通过具体实施方式中的实验证明了Eryngiolide A具有治疗或预防缺血性脑损伤的作用。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Eryngiolide A的制备方法参见文献(Wang, S. J. et al., 2012. Eryngiolide A, a Cytotoxic Macrocyclic Diterpenoid with an Unusual Cyclododecane CoreSkeleton Produced by the Edible Mushroom Pleurotus eryngii. Organic Letters 14 (14), 3672–3675.)。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明,但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制,而是由权利要求加以限定。
实施例1:本发明所涉及化合物Eryngiolide A片剂的制备:
取20克化合物Eryngiolide A,加入制备片剂的常规辅料180克,混匀,常规压片机制成1000片。
实施例2:本发明所涉及化合物Eryngiolide A胶囊剂的制备:
取20克化合物Eryngiolide A,加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克,混匀,装胶囊制成1000片。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例1:Eryngiolide A对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)实施材料:SD大鼠,雌雄兼用,体重190~210g。 阳性对照药:天保宁,康恩贝集团制药有限公司生产,每片含银杏叶精提取物40mg。
(2)方法与结果
1)Eryngiolide A对大鼠中动脉血栓(MCAO)模型试验
将60只大鼠随机分为六组,即假手术对照组、MCAT模型组、给药组3组,天保宁组(24mg/kg)。造模前灌胃给药,一日一次,共给药七次,假手术对照组、MCAT模型组、给予等量的饮用水(1ml/100g),造模后灌胃给药一次。大鼠腹腔注射12%水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉,大鼠右侧卧位固定,在眼外眦和外耳道连线中点作一弧形切口,长约115cm,夹断颞骨,用牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处靠近口侧1mm处做一直径215mm骨窗,清理残渣,暴露大脑中动脉(位于嗅束及大脑下静脉之间)。将吸有50%氯化铁溶液10ul的小片定量滤纸敷在此段大脑中动脉上30min后,取下滤纸,用生理盐水冲洗局部组织,逐层缝合,回笼饲养。假手术组除不滴加氯化铁溶液外,其余手术步骤同模型组。
MCAT大鼠神经症状和梗塞范围的评定:在手术不同时间(6h,24h),按Bederson等方法并加以改进,对动物进行行为评分。1.提鼠尾离开地面约一尺,观察前肢屈曲情况。如双前肢对称伸向地面,记为0分;如手术对侧前肢出现肩屈曲、时屈曲、肩内旋或既有腕时的屈曲又有内旋者,记为1分。2.将动物置于平滑地面上,分别推双肩向对侧移动,检测阻力。如双侧阻力对等且有力者记为0分;如向手术对侧推动时阻力下降者,记为1分。3.将动物两前肢置一金属网上,观察两前肢的肌张力。双侧肌张力对等且有力者为0分;手术对侧前肢肌张力下降记为1分。4.提鼠尾离开地面约一尺,动物有不停地向手术对侧旋转着,记为1分;否则记为0分。根据以上标准评分,满分为4分,分数越高动物的行为障碍越严重。对行为检测打分值进行组间比较,t检验。结果见表1。动物经末次行为评分后,断头取脑。去掉嗅球、小脑和低位脑干,剩余部分在4℃下冠状切成5片。迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4%TTC1.5ml,1M K2HPO40.1ml),37℃避光温孵30min,再取出置于10%甲醛液中避光保存。经染色后非缺血区为玫瑰红色,梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重,以梗塞组织重量占右侧半脑重量的百分比作为脑梗塞范围。结果进行组间比较,t检验,结果见表2。
表1 Eryngiolide A对MCAT大鼠脑梗塞范围及神经症状的影响(n=10)
注:与模型组相比*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
表2 Eryngiolide A对光化学诱导脑血栓形成大鼠脑梗塞的影响(n=10)
注:与模型组相比*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
结果显示,除假手术未见行为异常改变,MCAT模型组大鼠在术后6h、24h均出现偏瘫样症状。给药组与天保宁组的大鼠在术后6h、24h其神经症状均有不同程度的改善(P<0.01,P<0.05)。术后24h,除假手术组未见脑组织异常改变外,模型组相比具有显著差异(P<0.01,P<0.05)。Eryngiolide A可减轻梗塞灶,结果显示出一定的量效关系。
实验例2:Eryngiolide A对大鼠局部脑缺血/再灌注损伤的影响
(1)实验材料:SD大鼠,雌雄兼用,体重190~210g。MDA,SOD,蛋白定量(考马斯亮蓝)试剂盒(南京建成生物工程研究所)。
(2)方法与结果
1)实验方法:120只大鼠随机分为5组,即假手术组、模型组、3个给药组,每组25只。除假手术组不插线外,其余4组造模(MCAO)。给药组各剂量组ig每天1次,连续13d。术前1h ig 再给药1次。6%水合氯醛(350mg/kg)腹腔麻醉,颈部正中切开,分离右侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)、颈内动脉(ICA)。结扎颈总动脉近心端、颈外动脉起始端后,在颈总动脉处剪一“V”形小口,沿颈总动脉插入线栓(线栓采用直径为0.235mm的鱼线,头端烧成球状,并于距线球18.5mm处作标记)经颈内动脉向颅内插至大脑中动脉分支叉处,插入深度为18~20mm,将线与颈内动脉一起结扎。术中维持体温(37±015)℃。在灌注时外拉线使球端回至ECA,拔除插线,结扎ECA即可。假手术组除不插线外,其余步骤同上。大脑中动脉栓塞后2h恢复血供,神经行为学评分参照ZeaLonga5分制标准,术后出现左前肢屈曲,行走时向左侧转圈即视为造模成功,然后保温常规饲养,至24h断头处死取材。实验过程中,因麻醉意外、MCAO手术失败、造模不成功及24h内死亡的均弃去不用。
脑组织含水量的测定:大鼠造模24h后断头取脑,称量两侧半脑湿重。再置于烘箱中,100℃烘烤24h至恒重,精确称量干重,计算含水量。脑组织含水量=(湿重-干重)/湿重×100%。
脑梗塞体积测定:断头取脑,将大脑作连续2mm冠状切片,共5片,然后将脑片放入2%TTC磷酸盐缓冲液中37℃恒温孵育30min,正常脑组织染为红色,梗死灶呈白死。滤纸吸去表面液体后用刀片小心刻取未着色部分的质量百分比,以此反应梗死体积比。
脑组织匀浆SOD活力、MDA含量的检测:右侧半脑称重后按1:10加入冰生理盐水制成匀浆,参照SOD、MDA试剂盒说明书,检测脑组织中SOD、MDA含量。
应用SPSS 13.0 for windows 软件对数据进行处理;计量数据以x±s表示,各组间比较采用单因素方差分析。
2)结果
脑组织含水量:左脑组织含水量各组间相比无统计学意义,模型组右脑组织含水量明显高于各组(P<0.05),高于假手术组(P<0.05),给药组各剂量组可降低模型脑组织含水量(P<0.05)(表3)。
表3 Eryngiolide A对脑组织含水量、梗死体积、SOD、MDA含量的影响(n=8)
与模型组相比*p<0.05
脑梗塞体积:模型组脑组织脑梗塞体积高于各组(P<0.05),给药组各剂量组可降低模型脑组织梗死体积(P<0.05)。
结论: Eryngiolide A可减少脑缺血后脑组织水肿,缩小梗死体积,提高SOD活性,降低MDA含量,减轻自由基反应对脑组织的损害,对缺血脑组织具有明显的保护作用。Eryngiolide A可以用于制备治疗缺血性脑损伤药物。
Claims (1)
1.Eryngiolide A在治疗缺血性脑损伤药物中的应用,所述化合物Eryngiolide A结构如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)。
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CN105267213A (zh) * | 2015-11-04 | 2016-01-27 | 淄博齐鼎立专利信息咨询有限公司 | Lycojaponicumins B在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用 |
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Non-Patent Citations (2)
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WANG, S. J. ET AL: "Eryngiolide A, a Cytotoxic Macrocyclic Diterpenoid with an Unusual Cyclododecane Core Skeleton Produced by the Edible Mushroom Pleurotus eryngii", 《ORGANIC LETTERS》 * |
匡海学: "《中药化学》", 31 January 2003 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105267213A (zh) * | 2015-11-04 | 2016-01-27 | 淄博齐鼎立专利信息咨询有限公司 | Lycojaponicumins B在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用 |
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