CN103356644B - Chukrasone A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了Chukrasone A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用。本发明涉及的Chukrasone A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于缺血性脑损伤的作用强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于治疗缺血性脑损伤显然具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明涉及Chukrasone A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用。
背景技术
本发明人通过大量的实验发现，Chukrasone A有抗缺血性脑损伤、抗脑缺血/再灌注损伤的药理作用，具有预防或者治疗缺血性脑损伤的医药用途。
本发明涉及的化合物Chukrasone A是一个2012年发表(Liu,H.B.et al.,2012.Chukrasones A and B:Potential Kv1.2Potassium Channel Blockers withNew Skeletons from Chukrasia tabularis.Organic Letters 14(17),4438–4441.)的新骨架化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，目前的用途仅仅涉及钾离子通道抑制活性(Liu,H.B.et al.,2012.Chukrasones A and B:Potential Kv1.2Potassium Channel Blockers with New Skeletons fromChukrasia tabularis.Organic Letters 14(17),4438–4441.)，对于本发明涉及的Chukrasone A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于缺血性脑损伤的作用强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于治疗缺血性脑损伤显然具有显著的进步。
发明内容
本发明提供了Chukrasone A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用。
所述化合物Chukrasone A结构如式(Ⅰ)所示：
本发明涉及的Chukrasone A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于缺血性脑损伤的作用强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于治疗缺血性脑损伤显然具有显著的进步。
本发明人通过具体实施方式中的实验证明了Chukrasone A具有治疗或预防缺血性脑损伤的作用。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Chukrasone A的制备方法参见文献(Liu,H.B.et al.,2012.Chukrasones A and B:Potential Kv1.2Potassium Channel Blockers with NewSkeletons from Chukrasia tabularis.Organic Letters 14(17),4438–4441.)。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物Chukrasone A片剂的制备：
取20克化合物Chukrasone A，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例2：本发明所涉及化合物Chukrasone A胶囊剂的制备：
取20克化合物Chukrasone A，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000片。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例1：Chukrasone A对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)实施材料：SD大鼠，雌雄兼用，体重190～210g。阳性对照药：天保宁，康恩贝集团制药有限公司生产，每片含银杏叶精提取物40mg。
(2)方法与结果
1)Chukrasone A对大鼠中动脉血栓(MCAO)模型试验
将60只大鼠随机分为六组，即假手术对照组、MCAT模型组、给药组3组，天保宁组(24mg/kg)。造模前灌胃给药，一日一次，共给药七次，假手术对照组、MCAT模型组、给予等量的饮用水(1ml/100g)，造模后灌胃给药一次。大鼠腹腔注射12％水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉，大鼠右侧卧位固定，在眼外眦和外耳道连线中点作一弧形切口，长约115cm，夹断颞骨，用牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处靠近口侧1mm处做一直径215mm骨窗，清理残渣，暴露大脑中动脉(位于嗅束及大脑下静脉之间)。将吸有50％氯化铁溶液10ul的小片定量滤纸敷在此段大脑中动脉上30min后，取下滤纸，用生理盐水冲洗局部组织，逐层缝合，回笼饲养。假手术组除不滴加氯化铁溶液外，其余手术步骤同模型组。
MCAT大鼠神经症状和梗塞范围的评定：在手术不同时间(6h，24h)，按Bederson等方法并加以改进，对动物进行行为评分。1.提鼠尾离开地面约一尺，观察前肢屈曲情况。如双前肢对称伸向地面，记为0分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、时屈曲、肩内旋或既有腕时的屈曲又有内旋者，记为1分。2.将动物置于平滑地面上，分别推双肩向对侧移动，检测阻力。如双侧阻力对等且有力者记为0分；如向手术对侧推动时阻力下降者，记为1分。3.将动物两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力。双侧肌张力对等且有力者为0分；手术对侧前肢肌张力下降记为1分。4.提鼠尾离开地面约一尺，动物有不停地向手术对侧旋转着，记为1分；否则记为0分。根据以上标准评分，满分为4分，分数越高动物的行为障碍越严重。对行为检测打分值进行组间比较，t检验。结果见表1。动物经末次行为评分后，断头取脑。去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在4℃下冠状切成5片。迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC1.5ml，1MK2HPO40.1ml)，37℃避光温孵30min，再取出置于10％甲醛液中避光保存。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占右侧半脑重量的百分比作为脑梗塞范围。结果进行组间比较，t检验，结果见表2。
表1 Chukrasone A对MCAT大鼠脑梗塞范围及神经症状的影响(n＝10)
注：与模型组相比*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
表2 Chukrasone A对光化学诱导脑血栓形成大鼠脑梗塞的影响(n＝10)
注：与模型组相比*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
结果显示，除假手术未见行为异常改变，MCAT模型组大鼠在术后6h、24h均出现偏瘫样症状。给药组与天保宁组的大鼠在术后6h、24h其神经症状均有不同程度的改善(P<0.01，P<0.05)。术后24h，除假手术组未见脑组织异常改变外，模型组相比具有显著差异(P<0.01，P<0.05)。Chukrasone A可减轻梗塞灶，结果显示出一定的量效关系。
实验例2：Chukrasone A对大鼠局部脑缺血/再灌注损伤的影响
(1)实验材料：SD大鼠，雌雄兼用，体重190～210g。MDA，SOD，蛋白定量(考马斯亮蓝)试剂盒(南京建成生物工程研究所)。
(2)方法与结果
1)实验方法：120只大鼠随机分为5组，即假手术组、模型组、3个给药组，每组25只。除假手术组不插线外，其余4组造模(MCAO)。给药组各剂量组ig每天1次，连续13d。术前1h ig再给药1次。6％水合氯醛(350mg/kg)腹腔麻醉，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)、颈内动脉(ICA)。结扎颈总动脉近心端、颈外动脉起始端后，在颈总动脉处剪一“V”形小口，沿颈总动脉插入线栓(线栓采用直径为0.235mm的鱼线，头端烧成球状，并于距线球18.5mm处作标记)经颈内动脉向颅内插至大脑中动脉分支叉处，插入深度为18～20mm，将线与颈内动脉一起结扎。术中维持体温(37±015)℃。在灌注时外拉线使球端回至ECA，拔除插线，结扎ECA即可。假手术组除不插线外，其余步骤同上。大脑中动脉栓塞后2h恢复血供，神经行为学评分参照ZeaLonga5分制标准，术后出现左前肢屈曲，行走时向左侧转圈即视为造模成功，然后保温常规饲养，至24h断头处死取材。实验过程中，因麻醉意外、MCAO手术失败、造模不成功及24h内死亡的均弃去不用。
脑组织含水量的测定：大鼠造模24h后断头取脑，称量两侧半脑湿重。再置于烘箱中，100℃烘烤24h至恒重，精确称量干重，计算含水量。脑组织含水量＝(湿重-干重)/湿重×100％。
脑梗塞体积测定：断头取脑，将大脑作连续2mm冠状切片，共5片，然后将脑片放入2％TTC磷酸盐缓冲液中37℃恒温孵育30min，正常脑组织染为红色，梗死灶呈白死。滤纸吸去表面液体后用刀片小心刻取未着色部分的质量百分比，以此反应梗死体积比。
脑组织匀浆SOD活力、MDA含量的检测：右侧半脑称重后按1：10加入冰生理盐水制成匀浆，参照SOD、MDA试剂盒说明书，检测脑组织中SOD、MDA含量。
应用SPSS 13.0for windows软件对数据进行处理；计量数据以x±s表示，各组间比较采用单因素方差分析。
2)结果
脑组织含水量：左脑组织含水量各组间相比无统计学意义，模型组右脑组织含水量明显高于各组(P<0.05)，高于假手术组(P<0.05)，给药组各剂量组可降低模型脑组织含水量(P<0.05)(表3)。
表3 Chukrasone A对脑组织含水量、梗死体积、SOD、MDA含量的影响(n＝8)
与模型组相比*p<0.05
脑梗塞体积：模型组脑组织脑梗塞体积高于各组(P<0.05)，给药组各剂量组可降低模型脑组织梗死体积(P<0.05)。
结论：Chukrasone A可减少脑缺血后脑组织水肿，缩小梗死体积，提高SOD活性，降低MDA含量，减轻自由基反应对脑组织的损害，对缺血脑组织具有明显的保护作用。Chukrasone A可以用于制备治疗缺血性脑损伤药物。
Claims (1)
1.Chukrasone A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用，所述化合物Chukrasone A结构如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 《Chukrasones A and B: Potential Kv1.2Potassium Channel Blockers with NewSkeletons from Chukrasia tabularis》;hong-bing liu et al;《ORGANIC LETTERS》;20121008;第14卷(第17期);4438-41页 * |
Also Published As
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