CN103126985B - 双乳化核壳纳米结构及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种双乳化核壳纳米结构及其制备方法。双乳化核壳纳米结构是由油相壳包覆水相核而成。可藉由使用单一混合搅拌步骤来乳化水溶性高分子的水溶液与疏水性顺磁纳米粒子的有机溶液，而可制得双乳化核壳纳米结构。
Description
技术领域
本发明是有关于一种纳米结构与其制备方法，且特别是有关于一种双乳化核壳纳米结构及其制备方法。
背景技术
目前已有一些由有机材料所制得的核壳纳米结构被应用来携带药物，作为药物的载体。这些有机的核壳纳米结构，例如有由双脂肪层所构成的微脂体(liposome)或由两性高分子所构成的微胞(micelle)，但是这些有机的核壳纳米结构通常有结构不稳定，或制程繁杂及不易控制等问题。
发明内容
因此，本发明的一方面是在提供一种双乳化核壳纳米结构，只需要使用单一混合搅拌的简单乳化法即可制得。
上述的双乳化核壳纳米结构由油相壳包围水相核而组成，其中油相壳的组成包含水溶性高分子与疏水性顺磁纳米粒子。水相核可以容纳亲水性药物，油相壳可以容纳疏水性药物。
依据本发明一实施例，上述的水溶性高分子可为分子量3,000-130,000的聚乙烯醇或分子量400,000-2,800,000的聚乙烯吡咯烷酮。
依据本发明另一实施例，上述的疏水性顺磁纳米粒子可为Fe2O3、Fe3O4、CoFe2O4或MnFe2O4。
本发明的另一方面是在提供上述双乳化核壳纳米结构的制备方法。
依照本发明的一实施方式，双乳化核壳纳米结构的单乳化制备方法包含下面步骤。首先，分别制备水溶液与有机溶液，水溶液含有水溶性高分子，有机溶液含有疏水性顺磁纳米粒子。然后混合搅拌水溶液与有机溶液，形成乳液，并于乳液中形成上述的双乳化核壳纳米结构。
依据本发明一实施例，还可分别在上述单乳化法的水溶液与有机溶液中选择性地加入亲水性药物与疏水性药物，让双乳化核壳纳米结构成为亲水性药物、疏水性药物或其组合的载体。
依照本发明的另一实施方式，双乳化核壳纳米结构的双乳化制备方法包含下面步骤。首先，分别制备第一水溶液与有机溶液，第一水溶液含有亲水性药物与第一水溶性高分子，有机溶液含有疏水性顺磁纳米粒子。混合搅拌水溶液与有机溶液，形成油包水乳液。再制备第二水溶液，其含有第二水溶性高分子。混合搅拌上述油包水乳液与第二水溶液，以形成水包油乳液，并于水包油乳液中形成上述的双乳化核壳纳米结构。
依据本发明一实施例，还可在上述双乳化法的有机溶液中加入疏水性药物，形成同时携带有亲水性药物与疏水性药物的双乳化核壳纳米结构。
依据本发明另一实施例，在上述单乳化法或双乳化法的制备方法中，疏水性顺磁纳米粒子可为表面有疏水性官能团修饰的Fe2O3、Fe3O4、CoFe2O4或MnFe2O4微粒。
依据本发明又一实施例，在上述单乳化法或双乳化法的制备方法中，混合搅拌的方法可为超音波震荡。
依据本发明再一实施例，在上述单乳化法或双乳化法的制备方法中，在得到所需的双乳化核壳纳米结构之后，还可以再进行去除有机溶剂的步骤，使所得的双乳化核壳纳米结构适于应用在生物体内。
依据上述可知，不需要加入任何的表面活性剂，只需要简单的混合搅拌步骤即可制得可作为药物载体的双乳化核壳纳米结构。
上述发明内容旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明内容并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。在参阅下文实施方式后，本领域技术人员当可轻易了解本发明的基本精神及其它发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施方式。
附图说明
图1A是显示依照本发明一方式的一种双乳化核壳纳米结构剖面结构示意图。
图1B是显示利用双乳化核壳纳米结构来同时作为亲水性药物以及疏水性药物载体的剖面结构示意图。
图2A是显示单乳化法的流程示意图。
图2B是显示双乳化法的流程示意图。
图3A-3B分别为所得的双乳化核壳纳米结构的扫描式电子显微镜影像与穿透式电子显微镜影像。
图4A-4D为利用动态光散射仪器分析双乳化核壳纳米结构所得的粒径分布结果。
图5为利用超导量子干涉仪来分析IO-OA纳米粒子本身以及所得的双乳化核壳纳米结构的结果。
图6为利用核磁共振影像分析所得的双乳化核壳纳米结构的T1及T2。
图7A-7B为含有疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构的紫杉醇自然释放曲线与控制释放曲线图。
图8为含有亲水性纳米金棒的双乳化核壳纳米结构的穿透式电子显微镜影像。
图9为包覆亲水性维他命B12的双乳化核壳纳米结构在外加交流磁场下的控制释放曲线图。
图10为含有亲水性小红莓的双乳化核壳纳米结构的小红莓自然释放曲线。
图11为同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构(单乳化法)的小红莓与紫杉醇的自然释放曲线图。
图12A-12B分别为同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构(单乳化法)的小红莓与紫杉醇的控制释放曲线图。
图13A-13B为分别为同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构(双乳化法)的小红莓与紫杉醇的自然释放曲线图。
图14A-14B为分别为同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构(双乳化法)的小红莓与紫杉醇的控制释放曲线图。
图15A-15B分别为所得的双乳化核壳纳米结构的扫描式电子显微镜影像与穿透式电子显微镜影像。
【主要组件符号说明】
100：双乳化核壳纳米结构
110：油相壳
115：水溶性高分子
120：疏水性顺磁纳米粒子
125：水相核
130：亲水性药物
135：疏水性药物
210a、210b、212a、212b、214a、214b：步骤
220、222、224：步骤
230、232a、232b、234a、234b、234c：步骤
242、244：步骤
252、254：步骤
260、262、264：步骤
270、272、274：步骤
具体实施方式
为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对本发明的实施方式与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其它具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
双乳化核壳纳米结构
请参照图1A，其显示依照本发明一方式的一种双乳化核壳纳米结构剖面结构示意图。在图1A中，双乳化核壳纳米结构100是由油相壳110包围水相核125而成，而油相壳110的组成包含水溶性高分子115与疏水性顺磁纳米粒子120。
上述的水溶性高分子115例如可为聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone；PVP)。由于水溶性高分子的亲水性高低与其分子量大小(意即分子链长度)有关，所以若水溶性高分子的分子量太低，在水中溶解度太好，将使其无法形成双乳化核壳纳米结构100。但是，若水溶性高分子的分子量太高，其亲水性太差，则只能形成实心的高分子球体。因此，依据一实施例，上述的聚乙烯醇的分子量为3,000-130,000，较佳为3,000-78000，而上述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为400,000-2,800,000，较佳为560,000-1,300,000。
一般表面活性剂的化学结构通常是分子链的一端为亲水性，一端为疏水性，因此通常只能稳定一个油水界面，不易形成具有核壳结构的微粒。除非形成脂肪双层(lipid bilayer)的结构，表面活性剂才有机会形成具有核壳结构的微脂体(liposome)。
但是，水溶性高分子与表面活性剂不同。以聚乙烯醇为例，其具有多个亲水性的氢氧基(-OH)。由于聚乙烯醇的分子链可以旋转，因此可以将其氢氧基朝向水相核125内以及油相壳110外的水溶液，而能同时稳定两个油水界面，形成双乳化核壳纳米结构100。
上述的疏水性顺磁纳米粒子120的材料例如可为表面有疏水性官能团修饰的Fe2O3、Fe3O4、CoFe2O4或MnFe2O4纳米粒子，上述的疏水性官能团例如可为长链烷基或长链烯基，例如可为油酸或油胺之类的分子。疏水性顺磁纳米粒子120具有稳定油相壳110结构的功能，使其不易坍塌。此外，除了可作为核磁共振显影(magnetic resonance imaging；MRI)的显影剂之外，还可在外加交流磁场(alternative magnetic field；AMF)下，利用磁流体过热(magnetic fluid hyperthermia；MFH)现象来进行局部加热，破坏油相壳110的结构。
由于具有油相壳110与水相核125的结构，两者可以用来分别容纳疏水性药物与亲水性药物。因此，上述双乳化核壳纳米结构100可应用来作为疏水性药物、亲水性药物或其任意组合的载体，并利用控制外加交流磁场的强度与开关来控制活性药物的释放速率。
请参考图1B，其是显示利用双乳化核壳纳米结构来同时作为亲水性药物以及疏水性药物载体的剖面结构示意图。在图1B中，亲水性药物130容纳在双乳化核壳纳米结构100的水相核125中，疏水性药物135容纳在双乳化核壳纳米结构100的油相壳110中。
双乳化核壳纳米结构的制备方法
双乳化核壳纳米结构的制备方法，可简单分为单乳化法以及双乳化法。
图2A是显示单乳化法的流程示意图，较适合应用来制备只含有亲水性药物或疏水性药物的双乳化核壳纳米结构，但不限于此。在图2A中，先分别制备水溶液(步骤210a)与有机溶液(步骤210b)，将两者混合搅拌后(步骤220)，形成含有双乳化核壳纳米结构的乳液(步骤230)。接着，去除乳液中的有机溶剂(步骤260)，得到适于应用在生物体中的双乳化核壳纳米结构(步骤270)。
上述步骤210a的水溶液含有水溶性高分子以及水，并可选择性地含有至少一种亲水性药物。上述步骤210b的有机溶液含有疏水性顺磁纳米粒子与有机溶剂，并可选择性地含有至少一种疏水性药物。当有机溶液只含有疏水性顺磁纳米粒子时，有机溶剂较佳为符合下述特性者：可有效地溶解或分散疏水性顺磁纳米粒子、与水不互溶及沸点较低。当有机溶液也含有疏水性药物时，除了上述特性外，有机溶剂较佳为还可同时有效地溶解或分散疏水性药物。选用沸点较低的有机溶剂之因为可在不需加热的情况下，轻易地去除有机溶剂，以免对双乳化核壳纳米结构的外形造成不可控制的不良影响。例如可选择沸点在90℃以下的有机溶剂，如三氯甲烷、二氯甲烷、三氯乙烷或乙腈。
上述步骤220的混合搅拌方法，例如可为超音波震荡法。而步骤260的去除有机溶剂的方法，例如可为挥发法或减压蒸馏法，而去除有机溶剂时的温度较佳为低于90℃。
图2B是显示双乳化法的流程示意图，其可提高双乳化核壳纳米结构对于亲水性药物的包覆率(encapsulation efficiency)，但不限于此。由于在图2A的单乳化法中，只使用一次乳化步骤就形成水包油的乳液。因此，除了双乳化核壳纳米结构的水相核之外，亲水性药物亦可分布于双乳化核壳纳米结构外的水相中，而使得亲水性药物的包覆率较低。所以，可以使用双乳化法来增加亲水性药物的包覆率。
在图2B中，先分别制备第一水溶液(步骤212a)与有机溶液(步骤212b)。取少量的第一水溶液与多量的有机溶液，让两者进行第一次混合搅拌后(步骤220)，形成油包水的乳液(步骤232a)。此为第一阶段的乳化步骤。
上述步骤212a的第一水溶液含有亲水性药物、水溶性高分子以及水，以利在第一阶段的乳化步骤中让亲水性药物就可以全部被包覆在油包水乳液的水滴中。上述步骤212b的有机溶液含有疏水性顺磁纳米粒子与有机溶剂，并可选择性地含有至少一种疏水性药物。有机溶剂的选择如上述图2A步骤210b所述，在此不再赘述之。
接着，制备第二水溶液(步骤232b)。让油包水乳液与第二水溶液进行第二次混合搅拌后(步骤242)，再度形成含有双乳化核壳纳米结构的水包油的乳液(步骤252)。此为第二阶段的乳化步骤。由于在第二阶段的乳化步骤中要形成双乳化核壳纳米结构，上述第二水溶液较佳为只含有水溶性高分子以及水，以利双乳化核壳纳米结构可以有效地完整包覆亲水性药物。上述步骤222的第一混合搅拌方法与步骤242的第二混合搅拌方法，例如可为超音波震荡法。
最后，去除乳液中的有机溶剂(步骤262)，得到适于应用在生物体中的双乳化核壳纳米结构(步骤272)。上述步骤262的去除有机溶剂的方法，例如可为室温挥发法或减压蒸馏法。
实施例一：包覆疏水性紫杉醇(Paclitaxel；PTX)
依照图2A的单乳化法，制备含有疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构。先分别制备浓度为0.02g/ml的聚乙烯醇水溶液与有机溶液。上述聚乙烯醇水溶液所用的聚乙烯醇分子量分别为16,000、47,000及61,000。上述的有机溶液所用的溶剂为三氯甲烷，有机溶液中含有浓度为0.03g/ml的紫杉醇与浓度为0.02g/ml的表面包覆有油酸(Oleicacid)的Fe3O4纳米微粒(粒径约5nm)。表面包覆有油酸的Fe3O4纳米微粒(以下简称为IO-OA纳米微粒)的制备方法，请见Sun，S.H.；Zeng，H.；Robinson，D.B.；Raoux，S.；Rice，P.M.；Wang，S.X.；Li，G.X.Journal of the American Chemical Society，2004，126，(1)，273-279。
让2.5ml水溶液与1ml有机溶液混合后，以20kHz超音波让混合溶液完全乳化，再让三氯甲烷于室温下完全挥发。最后，再以去离子水清洗及使用8500rpm的离心转速分离出双乳化核壳纳米结构的产物，再让其重新分散于去离子水中。
图3A-3B分别为所得的双乳化核壳纳米结构的扫描式电子显微镜影像与穿透式电子显微镜影像。由于图3A的双乳化核壳纳米结构经过真空干燥处理，而且聚乙烯醇的分子链为软链，因此其油相壳呈现碗状或向内塌陷的情况。而在图3B中，可以看到双乳化核壳纳米结构为一中空球体结构，并可看到IO-OA纳米微粒(颜色较深者)分散于油性壳中。
图4为利用动态光散射仪器分析双乳化核壳纳米结构所得的粒径分布结果。由图4可知，不论是使用分子量为16,000(第4A图)、47,000(第4B图)及61,000(第4C图)的聚乙烯醇。其粒径分布都相当集中。而且从图4D可知，聚乙烯醇的分子量越大，粒径也越大。
请参考表一，在表一中列出使用具有不同分子量的聚乙烯醇来制备含有疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构所得的一些相关测试数据。在表一中将双乳化核壳纳米结构简称为载体，水相核简称为内核。
表一：使用具有不同分子量的聚乙烯醇来制备含有疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构
*包覆率(％)＝PTX负载总量/PTX总量×100％
由表一可知，聚乙烯醇的分子量越大时，亲水性越差，而让双乳化核壳纳米结构内部的水相核体积越小，油相壳越厚。但是，疏水性紫杉醇的包覆率与负载量并无因此而有太大变化。而且从表一可知，双乳化核壳纳米结构对于疏水性紫杉醇的包覆率相当大，超过95％以上。
接着，测试双乳化核壳纳米结构的磁性相关性质。首先，先使用超导量子干涉仪来分析IO-OA纳米微粒本身以及所得的双乳化核壳纳米结构是否具有超顺磁性，所得结果显示在图5中。在图5中，由于不论IO-OA纳米微粒本身或所得的双乳化核壳纳米结构均没有发生磁滞回路的现象，因此可得知两者皆具有超顺磁性。
然后，使用核磁共振影像(magnetic resonance image；MRI)分析所得的双乳化核壳纳米结构的自旋-晶格迟缓时间T1(spin-latticerelaxation time)及自旋-自旋迟缓时间T2(spin-spin relaxationtime)，所得结果显示在图6中。在图6中可以看到双乳化核壳纳米结构具有相当快的自旋-自旋迟缓速率R2(＝1/T2)，可达到200，且为自旋-晶格迟缓速率R1(＝1/T1)的50倍左右。由此可知双乳化核壳纳米结构适于应用为核磁共振影像的显影剂。
图7A-7B为含有疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构的紫杉醇自然释放曲线与控制释放曲线图。由图7A可知，当聚乙烯醇的分子量越大，油相壳越厚时，亦表示油相壳中的聚乙烯醇的排列结构也越稳固。因此，使得在油相壳中的紫杉醇要释放至外界的自然释放速率越慢。由图7B可知，当在5、12、17、23分钟打开强度为200 Oe的外加交流磁场1分钟后，再关掉，可让紫杉醇的浓度在外加交流磁场开启时的对应时间内快速增加直至外加交流磁场关闭时。由此可知，外加交流磁场可让双乳化核壳纳米结构中的IO-OA纳米粒子振动而进行局部加热，导致作为油相壳的聚乙烯醇溶解而释放出紫杉醇。而且阶段性的加热，并不会破坏双乳化核壳纳米结构。
实施例二：包覆亲水性纳米金棒
依照图2A的单乳化法，制备含有亲水性纳米金棒的双乳化核壳纳米结构。先分别制备水溶液与有机溶液。上述水溶液含有浓度为0.02g/ml的聚乙烯醇(分子量为16,000)及过量的纳米金棒，纳米金棒的长度需小于载体粒径。亲水性纳米金棒的制备方法请见Mitamura，K.，Imae，T.，Saito，N.，and Takai，O.，The Journal of PhysicalChemistry B 111(30)，8891(2007)。上述的有机溶液所用的溶剂为三氯甲烷，有机溶液中含有浓度为0.02g/ml的IO-OA纳米微粒(粒径约5nm)。
让0.5ml水溶液与0.2ml有机溶液混合后，以20kHz超音波让混合溶液完全乳化，再让三氯甲烷于室温下完全挥发。最后，再以去离子水清洗及使用8500rpm的离心转速分离出双乳化核壳纳米结构的产物，再让其重新分散于去离子水中。
图8为含有亲水性纳米金棒的双乳化核壳纳米结构的穿透式电子显微镜影像。由图8可以看到亲水性纳米金棒(即棒状阴影处)位于双乳化核壳纳米结构的水相核中，因此可知依据图2A的制备流程可以让亲水性物质包覆在双乳化核壳纳米结构的水相核中。
实施例三：包覆亲水性维他命B12
依照图2B的双乳化法，制备含有亲水性维他命B12的双乳化核壳纳米结构。在第一阶段乳化步骤中，先制备第一水溶液与有机溶液。上述的第一水溶液含有0.02g/ml的聚乙烯醇(分子量为10,000-25,000)及浓度为0.001g/ml的维他命B12。上述的有机溶液所用的溶剂为三氯甲烷，有机溶液中含有浓度为0.02g/ml的IO-OA纳米微粒(粒径约5nm)。取0.2ml的第一水溶液与0.5ml的有机溶液混合后，以20kHz超音波让混合溶液完全乳化，形成油包水的乳液。
接着，进行第二阶段乳化步骤。制备第二水溶液，其含有0.02g/ml的聚乙烯醇(分子量为16,000)。让前述的油包水乳液与1.75ml的第二水溶液混合后，再次以20kHz超音波让混合溶液完全乳化，形成水包油的乳液。待三氯甲烷于室温下完全挥发后，再以去离子水清洗及使用8500rpm的离心转速分离出双乳化核壳纳米结构的产物，然后让其重新分散于去离子水中。
图9为包覆亲水性维他命B12的双乳化核壳纳米结构在外加交流磁场下的控制释放曲线图。在图9中，分别于第10分钟以及第20分钟打开强度为200 Oe的交流磁场1分钟，可以看到维他命B12有短暂的两个浓度快速增加期。而在磁场关闭期间，仅有少量的维他命B12会被释放出来。
实施例四：包覆亲水性小红莓(Doxorubicin；DOXO)
依照图2A的单乳化法，制备含有亲水性小红莓的双乳化核壳纳米结构。先分别制备水溶液与有机溶液。上述水溶液含有浓度为0.02g/ml的聚乙烯醇(分子量为16,000、47,000及61,000)及浓度为0.002g/ml的小红莓。上述的有机溶液所用的溶剂为三氯甲烷，有机溶液中含有浓度为0.02g/ml的IO-OA纳米微粒(粒径约5nm)。
让0.2ml水溶液与0.5ml有机溶液混合后，以20kHz超音波让混合溶液完全乳化，再让三氯甲烷于室温下完全挥发。最后，再以去离子水清洗及使用8500rpm的离心转速分离出双乳化核壳纳米结构的产物，再让其重新分散于去离子水中。
最后制得的含有亲水性小红莓的双乳化核壳纳米结构的相关数据列于下面表二中。在表二中，将双乳化核壳纳米结构简称为载体，水相核简称为内核。由表二可知，聚乙烯醇的分子量越大时，亲水性越差，而让双乳化核壳纳米结构内部的水相核体积越小，油相壳越厚。因此，导致亲水性药物小红莓的包覆率与负载量也跟着减少。
表二：使用具有不同分子量的聚乙烯醇来制备含有亲水性小红莓的双乳化核壳纳米结构
*包覆率(％)＝Doxo负载总量/Doxo总量×100％
图10为含有亲水性小红莓的双乳化核壳纳米结构的小红莓自然释放曲线。由图6可知，当聚乙烯醇的分子量越大，油相壳越厚时，在水相核中的小红莓要透过油相壳释放至外界，使其自然释放速率越慢。
实施例五：以单乳化法同时包覆小红莓与紫杉醇
依照图2A的单乳化法，使用不同分子量的聚乙烯醇来分别制备同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构。先制备水溶液与有机溶液。水溶液中含有0.02g/ml的聚乙烯醇(分子量分别为16,000、47,000、61,000)及浓度为0.002g/ml的小红莓。有机溶液所用的溶剂为三氯甲烷，有机溶液中含有浓度为0.02g/ml的紫杉醇与浓度为0.02g/ml的IO-OA纳米微粒。
让0.2ml水溶液与0.5ml有机溶液混合后，以20kHz超音波让混合溶液完全乳化，再让三氯甲烷于室温下完全挥发。最后，再以去离子水清洗及使用8500rpm的离心转速分离出双乳化核壳纳米结构的产物，再让其重新分散于去离子水中。
图11为同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构的小红莓与紫杉醇的自然释放曲线图，所使用的聚乙烯醇的分子量为16,000。由图11可知，同时含有小红莓与紫杉醇的双乳化核壳纳米结构的小红莓释放曲线与只含有小红莓的双乳化核壳纳米结构的小红莓释放曲线近似。同样地，同时含有小红莓与紫杉醇的双乳化核壳纳米结构的紫杉醇释放曲线与只含有紫杉醇的双乳化核壳纳米结构的紫杉醇释放曲线近似。由此可知，同时含有亲水性药物与疏水性药物，并不会明显地影响双乳化核壳纳米结构的药物释放行为。
图12A-12B分别为同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构的小红莓与紫杉醇的控制释放曲线图。在图12A-12B中，外加交流磁场在0分钟时打开，在第600分钟时关闭(标示MF-OFF处)。由图12A-12B可知，组成油相壳的聚乙烯醇的分子量越大，小红莓与紫杉醇的释放速率越慢。但是与图11的自然释放速率相较下，小红莓与紫杉醇的控制释放速率还是要快许多。
实施例六：以双乳化法同时包覆小红莓与紫杉醇
依照图2B的双乳化法，制备同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构。在第一阶段乳化步骤中，先制备第一水溶液与有机溶液。上述第一水溶液含有0.02g/ml的聚乙烯醇(分子量为16,000)及浓度为0.002g/ml的小红莓。上述的有机溶液所用的溶剂为三氯甲烷，有机溶液中含有浓度为0.02g/ml的紫杉醇与浓度为0.02g/ml的IO-OA纳米微粒。让0.2ml的第一水溶液与0.5ml的有机溶液混合在一起后，以20kHz超音波让混合溶液完全乳化，形成第一乳液。
接着，进行第二阶段乳化步骤。制备第二水溶液。第二水溶液含有0.02g/ml的聚乙烯醇(分子量分别为16,000、47,000、61,000)。让前述的0.7ml第一乳液与1.75ml第二水溶液混合后，再次以20kHz超音波让混合溶液完全乳化，形成第二乳液。待三氯甲烷于室温下完全挥发后，再以去离子水清洗及使用8500rpm的离心转速分离出双乳化核壳纳米结构的产物，然后让其重新分散于去离子水中。
所得的双乳化核壳纳米结构的相关数据列于下面表三中。从表三可知，在第二阶段的乳化步骤中所使用的聚乙烯醇分子量越大，让双乳化核壳纳米结构内部的水相核体积越小，油相壳越厚。因此，导致亲水性药物小红莓的包覆率与负载量也跟着减少。但是，与前面表二之单乳化法的结果相较下，双乳化法可明显地增加小红莓的包覆率与负载量。
但是，在第二阶段的乳化步骤中所使用的聚乙烯醇分子量大小，对于紫杉醇的包覆率与负载量并没有太大影响。而且与前面表一的单乳化法的结果相较下，紫杉醇的包覆率与负载量也相差不大。
表三：在第二阶段的乳化步骤中使用具有不同分子量的聚乙烯醇来制备同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构
图13A-13B为分别为同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构的小红莓与紫杉醇的自然释放曲线图。从图13A-13B可知，随着第二阶段的乳化步骤中所使用的聚乙烯醇分子量增加，小红莓与紫杉醇的自然释放速率跟着减少，其因为油相壳的厚度增加之故。
图14A-14B为分别为同时含有亲水性小红莓与疏水性紫杉醇的双乳化核壳纳米结构的小红莓与紫杉醇的控制释放曲线图。从图14A-14B可知，外加交流磁场可以大幅增加小红莓与紫杉醇的释放速率。而且同样地，随着第二阶段的乳化步骤中所使用的聚乙烯醇分子量增加，小红莓与紫杉醇的释放速率跟着减少。
实施例七：以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
制备双乳化核壳纳米结构
依照图2A的单乳化法，以聚乙烯吡咯烷酮制备双乳化核壳纳米结构。先制备浓度为0.8g/ml的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，其分子量为800,000。再制备含有浓度为0.02g/ml的IO-OA纳米微粒的有机溶液，所用的有机溶剂为三氯甲烷。
让上述的1ml水溶液与0.4ml有机溶液混合后，以20kHz超音波让混合溶液完全乳化，再让三氯甲烷于室温下完全挥发。最后，再以去离子水清洗及使用8500rpm的离心转速分离出双乳化核壳纳米结构的产物，再让其重新分散于去离子水中。
图15A-15B分别为所得的双乳化核壳纳米结构的扫描式电子显微镜影像与穿透式电子显微镜影像。与实施例一类似，由于图15A的双乳化核壳纳米结构经过真空干燥处理，而且聚乙烯吡咯烷酮的分子链为软链，因此其油相壳呈现碗状或向内塌陷的情况。而在图15B中，可以看到双乳化核壳纳米结构为一中空球体结构，并可看到IO-OA纳米微粒(颜色较深者)分散于油性壳中。
实施例八：细胞兼容性测试
因为上述的各种双乳化核壳纳米结构可作为一种纳米药物载体，而能增加药物的运输效率和吸收率，以减少药物的整体使用量。因此以一些官能团(例如羧基、醛基、胺基、羟基、酰胺基或磺酸基)来修饰上述双乳化核壳纳米结构的表面，让其可与各种细胞上的各种抗体或肽(peptide)分子连结，而被特定细胞吞噬进去，以发挥标靶药物的作用。
细胞兼容性测试的方法如下所述。先制备有表面修饰与没有表面修饰的双乳化核壳纳米结构，让双乳化核壳纳米结构含有红光量子点。然后让有表面修饰与没有表面修饰的双乳化核壳纳米结构分别与乳癌细胞MCF-7接触一段时间后，再以荧光显微镜观测之。上述表面修饰的官能团为羧基(-COOH)。结果发现没有进行表面修饰的双乳化核壳纳米结构不容易被乳癌细胞MCF-7所吞噬。表面具有羧基修饰的双乳化核壳纳米结构可轻易地被乳癌细胞MCF-7所吞噬。
由上述揭示内容可知，可以使用不同分子量的水溶性高分子，以单乳化法或双乳化法来简单制备具有水相核与油相壳结构的双乳化核壳纳米结构。所得的双乳化核壳纳米结构可以用来包覆亲水性与疏水性药物，作为药物载体。若让双乳化核壳纳米结构进行适当的表面修饰后，还可以作为标靶药物治疗的载体。而且可利用顺磁纳米粒子以及外加交流磁场来进行局部加热，以利药物的控制释放。
虽然本发明已以实施方式揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视所附之权利要求书所界定者为准。
Claims (12)
1.一种双乳化核壳纳米结构，其包含：
一水相核；以及
一油相壳，包围该水相核，该油相壳的组成包含一水溶性高分子与复数个疏水性顺磁纳米粒子，但不包含表面活性剂,其中该水溶性高分子为分子量3,000–130,000的聚乙烯醇或分子量400,000–2,800,000的聚乙烯吡咯烷酮,且该些疏水性顺磁纳米粒子为表面有疏水性官能团修饰的Fe2O3、Fe3O4、CoFe2O4或MnFe2O4微粒。
2.如权利要求1所述的双乳化核壳纳米结构，其中该油相壳包含一疏水性药物。
3.如权利要求1所述的双乳化核壳纳米结构，其中该水相核包含一亲水性药物。
4.一种双乳化核壳纳米结构的单乳化制备方法，该制备方法包含：
制备一水溶液，其包含一水溶性高分子，该水溶性高分子为分子量3,000–130,000的聚乙烯醇或分子量400,000–2,800,000的聚乙烯吡咯烷酮；
制备一有机溶液，其包含复数个疏水性顺磁纳米粒子，该些疏水性顺磁纳米粒子为表面有疏水性官能团修饰的Fe2O3、Fe3O4、CoFe2O4或MnFe2O4微粒；以及
混合搅拌该水溶液与该有机溶液，以形成一乳液，并于该乳液中形成复数个双乳化核壳纳米结构，
其中每一双乳化核壳纳米结构包含一水相核与包围该水相核的一油相壳，该油相壳包含该水溶性高分子与该些疏水性顺磁纳米粒子。
5.如权利要求4所述的单乳化制备方法，更包含加入一疏水性药物至该有机溶液中。
6.如权利要求4所述的单乳化制备方法，更包含加入一亲水性药物至该水溶液中。
7.如权利要求4所述的单乳化制备方法，更包含去除该乳液中的有机溶剂。
8.一种双乳化核壳纳米结构的双乳化制备方法，该制备方法包含：
制备一第一水溶液，其包含一亲水性药物与一第一水溶性高分子，该第一水溶性高分子为分子量3,000–130,000的聚乙烯醇或分子量400,000–2,800,000的聚乙烯吡咯烷酮；
制备一有机溶液，其包含有复数个疏水性顺磁纳米粒子，该疏水性顺磁纳米粒子为表面有疏水性官能团修饰的Fe2O3、Fe3O4、CoFe2O4或MnFe2O4微粒；
混合搅拌该第一水溶液与该有机溶液，以形成一油包水乳液；
制备一第二水溶液，其包含一第二水溶性高分子，该第二水溶性高分子为分子量3,000–130,000的聚乙烯醇或分子量400,000–2,800,000的聚乙烯吡咯烷酮；以及
混合搅拌该油包水乳液与该第二水溶液，以形成一水包油乳液，并于该水包油乳液中形成复数个双乳化核壳纳米结构，
其中每一双乳化核壳纳米结构包含一水相核与包围该水相核的一油相壳，该水相核包含该亲水性药物，该油相壳包含该第一与第二水溶性高分子与该些疏水性顺磁纳米粒子。
9.如权利要求8所述的双乳化制备方法，更包含加入一疏水性药物至该有机溶液中。
10.如权利要求8所述的双乳化制备方法，其中该第一水溶性高分子与该第二水溶性高分子的种类与分子量不同。
11.如权利要求8所述的双乳化制备方法，更包含去除该水包油乳液中的有机溶剂。
12.如权利要求4或8所述的双乳化制备方法，其中该混合搅拌的方法包含超音波震荡。
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