CN103122004A - 具有抗肿瘤活性的萘醌类化合物 - Google Patents

Abstract

本申请涉及具有抗肿瘤活性的新型1，4-萘醌类化合物以及包含该化合物的药物组合物，以及该化合物和药物组合物用于治疗和/或预防肿瘤的用途。

Description

具有抗肿瘤活性的萘醌类化合物

技术领域

本发明涉及萘醌类化合物，尤其是具有抗肿瘤活性的新型1，4-萘醌类化合物，包含该化合物的药物组合物，以及该化合物和药物组合物用于治疗和/或预防肿瘤的用途。

背景技术

癌症是全世界人类的一个主要死亡原因。而且全世界癌症死亡预计还将继续增加。因此，发现和开发新的抗肿瘤药物十分紧迫。

萘醌类化合物是一类天然生物活性分子，具有多种生物活性。随着对该类化合物的生物活性及其作用机制的深入研究和逐步阐明，人们合成了许多具有1，4-萘醌类化合物。

例如，Chem.Pharm.Bull.，44(6)，1181-1187(1996)；Bioorg.Med.Chem.，14(17)，6120-6126(2006)；Eur.J.Med.Chem.，44(8)，3130-3137(2009)；J.Med.Chem.，39(7)，1447-1451(1996)；Pharm.Chem.J.，32(6)，295-297(1998)；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，112(2)，174-185(1993)；Boll.Chim.Farm.，141(4)，304-310(2002)；US2003/232801；US2008/300274以及US2005/032794中公开了多种具有以下通式A的1，4-萘醌类化合物。

通式A

又如，J.Med.Chem.，39(7)，1447-1451(1996)；Pharm.Chem.J.，32(6)，295-297(1998)；Khim.-Farm.Zh.，32(6)，10-11(1998)以及CN1400969A中还公开了一系列具有抗肿瘤活性的具有通式B的4，9-二氧代萘并[2，3-d]咪唑鎓衍生物及作为咪唑鎓衍生物前体的1，4-萘醌类衍生物。

通式B

发明内容

本发明涉及一类新的具有抗肿瘤活性的1，4-萘醌类化合物和及包含该化合物的药物组合物，以及该化合物和药物组合物用于治疗和/或预防肿瘤的用途。

本发明的一方面涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

R₁和R₂各自独立地表示H、C_1-12烷基、C_3-15环烷基，或者R₁和R₂与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

X表示选自以下的二价基团：-NR₅-、-O-、-S-、

其中：R₅为选自H、C_1-12烷基的基团；R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、C_1-12烷基，或者R₆和R₇、R₇和R₈、R₆和R₈、或者R₆、R₇和R₈与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的杂环基；m各自独立地选自1至4的整数；

R₄表示选自以下的基团：H、任选地被取代的C_1-12烷基、任选地被取代的C_3-15环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的C_6-18芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的C_1-12烷基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基羰基、任选地被取代的C_1-12烷氧基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基磺酰基；

R₉为C_1-12烷基，

其中，当上述任何基团指示为被取代时，所述基团中一个或多个氢原子独立地被选自以下的基团取代：卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，氨基，C₁-C₁₂烷基氨基，酰氨基，C₁-C₆烷基磺酰基。

本发明的另一方面涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

R₁表示H、C_1-12烷基、C_3-15环烷基；

X表示选自以下的二价基团：-NR₅-、-O-、-S-、

其中：R₅为选自H、C_1-12烷基的基团；R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、C_1-12烷基，或者R₆和R₇、R₇和R₈、R₆和R₈、或者R₆、R₇和R₈与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的杂环基；m各自独立地选自1至4的整数；

R₄表示选自以下的基团：H、任选地被取代的C_1-12烷基、任选地被取代的C_3-15环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的C_6-18芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的C_1-12烷基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基羰基、任选地被取代的C_1-12烷氧基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基磺酰基；

R₉为C_1-12烷基；

Y^-表示阴离子，

其中，当上述任何基团指示为被取代时，所述基团中一个或多个氢原子独立地被选自以下的基团取代：卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，氨基，C₁-C₁₂烷基氨基，酰氨基，C₁-C₆烷基磺酰基。

本发明的另一方面涉及通式III化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

R₁和R₂各自独立地表示H、C_1-12烷基、C_3-15环烷基，或者R₁和R₂与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

Z表示卤素；

R₉为C_1-12烷基。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗和/或预防肿瘤。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一方面涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的肿瘤的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药或者本发明的药物组合物。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

发明详述

定义

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C₁-C₁₂烷基是指具有总共1至12个碳原子的如下文所定义的烷基；C₃-C₁₂环烷基是指具有总共3至12个碳原子的如下文所定义的环烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在烷基氨基、烷基羰基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷氧基”是指式-OR_a基团，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的一价非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至12个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元一价非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含3至8个碳原子以及1至3个选自氮和氧的杂原子的稳定的4元至11元一价非芳香性单环或双环基团，更优选为包含3至6个碳原子以及1或2个选自氮和氧的杂原子的稳定的4元至8元一价非芳香性单环基团。杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)及至少一个芳香环的一价烃环体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。

在本申请中，术语“芳烷基”意指被上文所定义的芳基取代的上文所定义的烷基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、二苯基甲基、苯基乙基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1-15个碳原子(优选具有1-10个碳原子)和1-4个选自氮、氧及硫的杂原子，以及至少一个芳香环的5元至16元一价环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含3至8个碳原子以及1至3个选自氮和氧的杂原子的稳定的4元至11元一价芳香性单环基团，更优选为包含3至6个碳原子以及1至2个选自氮和氧的杂原子的稳定的4元至8元一价芳香性单环基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基等。

在本申请中，术语“杂芳烷基”意指被上文所定义的杂芳基取代的上文所定义的烷基。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“酰氨基”是指式-NHCOR基团，其中R基团可以为上文所定义的烷基、烷氧基、芳烷基等。

在本申请中，当上文所定义的任何基团被术语“取代的”修饰时，意为所述基团中一个或多个氢原子独立地被例如但不限于以下的基团取代：卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，氨基，C₁-C₁₂烷基氨基，酰氨基，C₁-C₆烷基磺酰基。

在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。

在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。

在本申请中，术语“药学上可接受的盐”尤其是指药学上可接受的酸加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、草酸、癸二酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、苹果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、海藻酸、抗环血酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、萘二磺酸等。

在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。但被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。在本申请中，术语“前药”尤其是指与氨基形成的前药，通常由本发明化合物中的活泼氮原子与活化的酰基化合物反应制备而得。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.，etc，Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；Greenwald，R.B.，etc，J.Med.Chem.2000，43，475)。

在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的赋形剂。

在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

在本申请中，“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当本发明化合物被基于哺乳动物(例如人)时，该量足以有效地治疗哺乳动物(例如人)的疾病。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于所用的具体化合物、要治疗的具体病症、病症的起因、药物的靶点、疾病的严重程度、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况等，但可常规地由本领域技术人员根据其自身的知识及本申请公开的内容而决定。

具体实施方式

本发明的一方面涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

R₁和R₂各自独立地表示H、C_1-12烷基、C_3-15环烷基，或者R₁和R₂与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

X表示选自以下的二价基团：-NR₅-、-O-、-S-、

其中：R₅为选自H、C_1-12烷基的基团；R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、C_1-12烷基，或者R₆和R₇、R₇和R₈、R₆和R₈、或者R₆、R₇和R₈与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的杂环基；m各自独立地选自1至4的整数；

R₄表示选自以下的基团：H、任选地被取代的C_1-12烷基、任选地被取代的C_3-15环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的C_6-18芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的C_1-12烷基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基羰基、任选地被取代的C_1-12烷氧基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基磺酰基；

R₉为C_1-12烷基，

其中，当上述任何基团指示为被取代时，所述基团中一个或多个氢原子独立地被选自以下的基团取代：卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，氨基，C₁-C₁₂烷基氨基，酰氨基，C₁-C₆烷基磺酰基。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₁和R₂各自独立地表示H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₁表示H，R₂表示C_1-8烷基、C_3-8环烷基。

在另一个优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₁和R₂各自独立地表示H、C_1-6烷基。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₁表示H，R₂表示C_1-6烷基。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

X表示选自以下的二价基团：-NR₅-、-O-、-S-、

其中：R₅为选自H、C_1-8烷基的基团；R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、C_1-8烷基，或者R₆和R₇、R₇和R₈、R₆和R₈、或者R₆、R₇和R₈与它们所连接的原子一起形成任选地被C_1-8烷基取代的杂环基；m各自独立地选自1至4的整数。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

X表示选自以下的二价基团：＊-NH-＊、

其中m和n各自独立地选自1至4的整数，且X任选地被C_1-6烷基取代。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₄表示选自以下的基团：H、任选地被取代的C_1-8烷基、任选地被取代的C_3-10环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的C_1-8烷基羰基、任选地被取代的C_6-10芳基羰基、任选地被取代的C_1-8烷氧基羰基、任选地被取代的C_6-10芳基磺酰基。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₄表示选自以下的基团：H，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，任选地被氨基或酰氨基取代的C_1-6烷基羰基，任选地被一个或多个卤素、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基取代的C_6-10芳基羰基，C_1-6烷氧基羰基，任选地被C_1-6烷基取代的C_6-10芳基磺酰基。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：R₉为C_1-8烷基。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式I化合物，其中、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药：R₉为C_1-6烷基。

在一个优选实施方式中，本发明的通式I化合物选自：

3-氟-N-{3-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基}丙基}苯甲酰胺；

3，5-二氟-N-{3-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基}丙基}苯甲酰胺；

4-(二甲基氨基)-N-{3-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基}丙基}苯甲酰胺；

3，4，5-三甲氧基-N-{3-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基}丙基}苯甲酰胺；

3，4，5-三甲氧基-N-{3-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-吗啉基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基}丙基}苯甲酰胺；

3，4，5-三甲氧基-N-{2-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基}乙基}苯甲酰胺；

N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-2-[1-(3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酰基)-哌啶-4-基氨基]乙酰胺；

N-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基]-2-哌嗪-1-基乙酰胺；

N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-2-[4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]乙酰胺；

2-[4-(4’-二甲基氨基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基]乙酰胺；

2-[4-(3’，5’-二氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

2-[4-(3’，4’-二氯苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

2-[4-(3’-氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

2-[4-(2’-氯-4’-甲磺酰基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

2-[4-(4’-氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

3，4，5-三甲氧基-N-{1-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-哌啶-4-基}苯甲酰胺；

1-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯；

3-氟-N-{1-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-哌啶-4-基}苯甲酰胺；

3，5-二氟-N-{1-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-哌啶-4-基}苯甲酰胺；

2-氯-N-{1-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-哌啶-4-基}-4-硝基苯甲酰胺；

(S)-2-氨基-N-{1-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-哌啶-4-基}-3，3-二甲基丁酰胺；

(S)-1-{1-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-哌啶-4-基}-3，3-二甲基-1-氧代-丁基-2-基氨基甲酸苄酯

5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-甲酸叔丁酯；

2-[5-(3’-氟苯甲酰基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

2-[5-(3’，4’-二氟苯甲酰基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-2-[5-(4’-甲基苯磺酰基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基]乙酰胺；

(S)-1-{(S)-1-{5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}-3，3-二甲基-1-氧代-丁基-2-基氨基}-1-氧代-丙基-2-基-N-甲基氨基甲酸苄酯；

2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基]-N-(3-环丙基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

5-{2-[(3-环丙基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-甲酸叔丁酯；

2-[5-苄基-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基]-N-(3-环丙基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

2-(1，4-氮杂卓环庚烷基-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

4-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1，4-氮杂卓环庚烷基-1-甲酸叔丁酯；

2-[4-(3’-氟苯甲酰基)-1，4-氮杂卓环庚烷基-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

2-(3-羟基氮杂环丁基-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

1-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-吡咯-3基氨基甲酸叔丁酯；

2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

4-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；

2-氯-N-(3-哌啶-1-基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-吗啉基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺；

2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基]乙酰胺；

N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙酰胺；

2-苄基氨基-N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基甲基氨基)乙酰胺；

2-(4’-氟苯基乙基氨基)-N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-(1-金刚烷基氨基)乙酰胺；

N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4’-吗啉基苯氨基)乙酰胺；

N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-2-(3，3-二苯基丙基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-[4-(1-甲基吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]乙酰胺。

本发明的另一方面涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

R₁表示H、C_1-12烷基、C_3-15环烷基；

X表示选自以下的二价基团：-NR₅-、-O-、-S-、

其中：R₅为选自H、C_1-12烷基的基团；R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、C_1-12烷基，或者R₆和R₇、R₇和R₈、R₆和R₈、或者R₆、R₇和R₈与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的杂环基；m各自独立地选自1至4的整数；

R₄表示选自以下的基团：H、任选地被取代的C_1-12烷基、任选地被取代的C_3-15环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的C_6-18芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的C_1-12烷基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基羰基、任选地被取代的C_1-12烷氧基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基磺酰基；

R₉为C_1-12烷基；

Y^-表示阴离子，

其中，当上述任何基团指示为被取代时，所述基团中一个或多个氢原子独立地被选自以下的基团取代：卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，氨基，C₁-C₁₂烷基氨基，酰氨基，C₁-C₆烷基磺酰基。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₁表示C_1-8烷基。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₁表示C_1-6烷基。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

X表示选自通式

的二价基团，其中：R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、C_1-6烷基，或者R₆和R₇、R₇和R₈、R₆和R₈、或者R₆、R₇和R₈与它们所连接的原子一起形成任选地被C_1-6烷基取代的杂环基；m为选自1至4的整数。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

X表示选自以下的二价基团：

其中m和n各自独立地选自1至4的整数。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₄表示选自以下的基团：任选地被取代的C_6-10芳基羰基；任选地被取代的C_1-8烷基羰基。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₄表示选自以下的基团：任选地被一个或多个C_1-6烷氧基取代的C_6-10芳基羰基；任选地被C_3-8环烷基或酰氨基取代的C_1-6烷基羰基。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₉为C_1-8烷基。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₉为C_1-6烷基。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

Y为Cl^-或Br^-。

在一个优选的实施方式中，本发明的通式II化合物选自：

氯化2-[3-(3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酰氨基)丙基氨基]甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

溴化2-[4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酰氨基)-哌嗪-1-基]甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

氯化2-{4-{(S)-3，3-二甲基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]丁酰氨基}-哌啶-1-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

氯化2-{1-{(S)-3，3-二甲基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]丁酰氨基}-哌啶-4-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

氯化2-{5-{(S)-3，3-二甲基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]丁酰氨基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

氯化2-{5-{(S)-3-环己基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]乙酰氨基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓。

本发明的另一方面涉及通式III化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

R₁和R₂各自独立地表示H、C_1-12烷基、C_3-15环烷基，或者R₁和R₂与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；

Z表示卤素；

R₉为C_1-12烷基。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式III化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

Z表示Cl或Br。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及通式III化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₉为C_1-8烷基。

在一个更优选的实施方式中，本发明涉及通式III化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₉为C_1-6烷基。

在一个优选的实施方式中，本发明的通式III化合物选自：

2-氯-N-(1，4-二氧代-3-哌啶-1-基-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺；

2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-吗啉-4-基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-乙酰胺；

2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基]-乙酰胺；

2-溴-N-(1，4-二氧代-3-哌啶-1-基-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺；

2-氯-N-(1，4-二氧代-3-(3-甲基哌啶)-1-基-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺；

2-氯-N-(1，4-二氧代-3-(2-甲基哌啶)-1-基-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺；

2-氯-N-(1，4-二氧代-3-(4-甲基哌啶)-1-基-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺；

2-氯-N-(1，4-二氧代-3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺；

2-氯-N-(1，4-二氧代-3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺；

2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-(3-甲基吗啉-4-基)-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-乙酰胺；

2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-[3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基]-乙酰胺。

本发明的化合物可能含一个或多个手性碳原子，每个不对称碳原子可以是R或S构型，两种构型都在本发明范围之内。因此，化合物可以作为对映异构体、非对映异构体或它们的混合物存在。上述化合物可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术拆分，例如通过色谱法或者分段结晶法。制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.)，ChiralSeparations，Methods and Protocols，Methods in Molecular Biology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，Chiral Separations，Annu.Rev.Anal.Chem.3：341-63，2010。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗和/或预防肿瘤。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的赋形剂。

本发明的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。

本发明的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬液。制备药物组合物的实际方法为本领域技术人员所已知，例如可参见The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。

本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如可参见：李俊，《临床药理学》，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素与合理用药，医药导报，26(5)，2007；Howard C.Ansel，Loyd V.Allen，Jr.，Nicholas G.Popovich著，江志强主译，《药物剂型与给药体系》，中国医药科技出版社，2003.05。

本发明的另一方面涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的肿瘤的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药或者本发明的药物组合物。通常，治疗有效的日剂量为约0.001mg/kg至约100mg/kg；优选的治疗有效剂量为约0.01mg/kg至约50mg/kg；更优选的治疗有效剂量为约1mg/kg至约25mg/kg。

本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制本发明的范围，而是代表优选的剂量范围。但是，最优选的剂量可针对个别个体而进行调整，这是本领域技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手册，第16版，Merck公司，Rahway，N.J.，1992)。

本发明化合物可用作具有良好的癌细胞增殖抑制作用、毒性低、安全域广的抗癌药。因此，本发明化合物可单独应用于或与其他药物组合施用于(但不限于)所有的实体肿瘤和淋巴瘤，尤其是皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等。

本发明化合物可以与一种或多种其它的本发明化合物或者一种或多种其它抗癌药物联合或组合使用，以治疗和/或预防肿瘤。可以与本发明化合物联用的药物包括但不限于多西他赛、吉西他滨、顺铂、卡铂、格列卫、替莫唑胺、阿霉素、达卡巴嗪、特罗凯、依托泊苷、柔红霉素以及阿糖胞苷等。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

本发明化合物的制备

以下反应方案示例性地说明本发明化合物的制备方法。

本领域技术人员应当理解，在以下描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。

本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。

保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。

保护基的使用详述于Greene，T.W.与P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrgani Synthesis(有机合成中的保护基)，(1999)，4th Ed.，Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。

本发明的通式I和II化合物可通过通式III化合物来制备。本发明的通式III化合物的合成方法可按照反应路线I所示的步骤进行制备(其中R₃表示-CH₂CH₂OR₉)：

反应路线I

通式III化合物的制备方法包括以下步骤：

步骤1：使式1的化合物与胺类化合物在碱性条件下发生亲核反应而得到式2的化合物。该反应可以根据常规的胺化方法来进行。

步骤2：使式2的化合物与取代的酰卤(优选取代的酰氯)进行酰基化反应而得到式3的化合物。该反应可以根据常规的酰基化方法来进行。

步骤3：使式3的化合物与胺类化合物在碱性条件下发生亲核反应而得到通式III化合物。该反应可以根据常规的胺化方法来进行。

本发明的通式I化合物可由通式III化合物按照反应路线II制备(其中R₃表示-CH₂CH₂OR₉)：

反应路线II

通式I化合物的制备方法包括制法1或制法2。

制法1包括以下步骤：

步骤4：使通式III化合物与链接分子X发生亲核反应以获得式5的化合物。可根据常规方法使通式III化合物与保护或未保护的链接分子X进行亲核反应。在必要时，链接分子X可带有保护基团，如叔丁氧羰基、苄氧羰基等保护基团。在按照上述步骤得到相应产物后，根据Greene和Wuts编著的“有机合成中的保护基团”第2版中记载的方法，除去保护基团，即可得到相应的化合物。

步骤5：使式5的化合物与含R₄基团的活性化合物反应而得到通式I化合物。例如，当R₄为芳基羰基或烷基羰基时，可以通过使式5化合物与相应的取代的羧酸或取代的酰卤进行酰化反应而制备通式I化合物。

制法2包括以下步骤：

步骤6：使通式III化合物与直接与带有R₄基团的链接分子X发生亲核反应以获得通式I化合物。

本发明的通式II化合物可由通式I化合物或通式III化合物按照反应路线III来制备(其中R₃表示-CH₂CH₂OR₉)：

反应路线III

通式II化合物的制备方法包括制法3或制法4。

制法3包括以下步骤：

步骤7：使通式I化合物在酸的存在下进行环化反应以制备通式II化合物。该反应可根据常规方法使通式I化合物环化并季铵盐化来进行。可参考J.Org.Chem.USSR，1，1479-85(1965)中记载的方法进行反应。

制法4包括以下步骤：

步骤8：使通式III化合物与链接分子X发生亲核反应以获得式5的化合物。可根据常规方法使通式III化合物与保护或未保护的链接分子X进行亲核反应。在必要时，链接分子X可带有保护基团，如叔丁氧羰基、苄氧羰基等保护基团。在按照上述步骤得到相应产物后，根据Greene和Wuts编著的“有机合成中的保护基团”第2版中记载的方法，除去保护基团，即可得到相应的化合物。

步骤9：使式5的化合物与保护的氨基酸A₁进行缩合反应得到中间体，然后使中间体脱保护基后制得式6的化合物。

步骤10：使式6的化合物与保护的氨基酸A₂进行缩合反应得到中间体，然后使中间体脱保护基后制得式7的化合物。

步骤11：使式7的化合物在酸的存在下环化并季铵盐化以获得通式II化合物。可参考J.Org.Chem.USSR，1，1479-85(1965)中记载的方法进行反应。

实施例

下文所描述的实验、合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。

本发明的实验中所使用的起始原料或购买自试剂供应商或经由标准方法由已知原料制备。除非另有说明，本文的实施例应用下述条件：

温度的单位是摄氏度(℃)；室温的定义是18-25℃；

有机溶剂使用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发仪在减压升温条件下旋干(例如：15mmHg，30℃)；

柱层析分离时使用硅胶作为载体，TLC表示硅胶薄层板；

通常情况下，反应的进度通过TLC或LC-MS监测；

最终产品的鉴定由核磁共振(Bruker AVANCE 300，300MHz)和LC-MS(Bruker esquine 6000，Agilent 1200 series)完成。

制备实施例1：5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2- 基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-甲酸叔丁酯

1)制备2-氯-3-(2-甲氧基乙基氨基)-1，4-萘醌(式2化合物)

在2，3-二氯-1，4-萘醌(11.35g，0.05mol，式1化合物)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，加入2-甲氧基乙胺(4.3ml，0.05mol)和三乙胺(14ml，0.1mol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入适量水，抽滤得到固体，烘干，得到红色固体(13.1g，98.7％，式2化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 266.2

2)制备2-氯-N-(3-氯-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(式3化合物)

在2-氯-3-(2-甲氧基乙基氨基)-1，4-萘醌(12.8g，48.2mmol，式2化合物)的二氧六环(200ml)溶液中，加入2-氯乙酰氯(11.41ml，144.6mmol)，回流反应4小时。反应完毕后，将反应液浓缩，加入适量水稀释，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，再用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到固体(10g，61％，式3化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 342.3

3)制备2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺(式4化合物)

在2-氯-N-(3-氯-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(0.62g，1.82mmol，式3化合物)的乙醇(80ml)溶液中，加入甲胺盐酸盐(0.123g，1.82mmol)和三乙胺(0.253ml，1.82mmol)，在室温下反应过夜。反应结束后，将反应液浓缩，然后用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到固体(0.42g，68.8％，式4化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 337.2

4)制备5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-甲酸叔丁酯(式5化合物)

将2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺(50mg，0.15mmol，式4化合物)和(1S，4S)-2-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷(59mg，0.3mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到固体(0.05g，67％，式5化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 499.3

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.09-8.07(m，2H)，7.84-7.70(m，2H)，4.34-4.24(m，1H)，3.97-3.79(m，2H)，3.74-3.36(m，7H)，3.20(s，3H)，3.13(s，3H)，2.99-2.93(m，1H)，2.82-2.70(m，1H)，1.81-1.68(m，2H)，1.47-1.39(s，9H)。

制备实施例2：2-[4-(3’-氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基 氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺

1)制备N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺(式2化合物)

将2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺(1.1g，3.3mmol，实施例1中式4)和哌嗪(1.13g，13.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液浓缩后，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到固体(1.09g，86.5％，式2化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 332

2)制备2-[4-(3’-氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺(式3化合物)

将3-氟苯甲酸(26.1mg，0.187mmol)溶于氯化亚砜(2ml)，加热回流搅拌3小时。反应结束后，将反应液浓缩，再用二氯甲烷(3ml)稀释，然后加入到N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺(60mg，0.155mmol，式2化合物)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到固体(126.9mg，81.1％，式3化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 509.2

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.14-8.07(m，2H)，7.81-7.65(m，2H)，7.39-7.32(m，1H)，7.14-7.05(m，3H)，6.41(s，1H)，3.75-3.65(m，4H)，3.51-3.44(m，2H)，3.40-3.31(m，2H)，3.24(s，3H)，3.19-3.17(d，3H)，3.12(s，2H)，2.56-2.55(m，4H)

制备实施例3：氯化2-{5-{(S)-3，3-二甲基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]丁酰氨 基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲 基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓

1)制备2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺盐酸盐(式2化合物)

将乙酰氯(23.6ml，0.301mol)溶于乙醇中(150ml)，在0℃下搅拌30分钟。将5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-甲酸叔丁酯(5g，0.010mol，实施例1)加入到反应液中，室温反应30分钟。反应结束后，将反应液浓缩后得到固体(3.9g，89.4％，式2化合物)。无需纯化，直接用于下一步反应。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 399.3

2)制备(S)-1-{5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}-3，3-二甲基-1-氧代-丁基-2-基氨基甲酸苄酯(式3化合物)

将2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)乙酰胺盐酸盐(3.9g，9.0mmol，式2化合物)和(S)-2-(苄氧羰基)-3，3-二甲基丁酸(2.617g，9.9mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(4.434g，11.7mmol)和二异丙基乙胺(4.68ml，26.9mmol)，在室温下搅拌过夜。反应完毕后，加入适量水稀释，用二氯甲烷提取。有机相用饱和食盐水洗净后，再用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，再用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到固体(4.29g，74.1％，式3化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 646.2

3)制备(S)-2-氨基-N-{5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}-3，3-二甲基丁酰胺(式4化合物)

将(S)-1-{5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}-3，3-二甲基-1-氧代-丁基-2-基氨基甲酸苄酯(7.4g，11.5mmol，式3化合物)溶于甲醇(250ml)，加入10％的钯碳(2g)，通入氢气，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液过滤后，浓缩得到固体(2.61g，44.5％，式4化合物)。无需纯化，直接用于下一步反应。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 512.2

4)制备(S)-N-甲基-1-{(S)-1-{5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}-3，3-二甲基-1-氧代丁基-2-基}氨基-1-氧代丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯(式5化合物)

将(S)-2-氨基-N-{5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}-3，3-二甲基丁酰胺(2.526g，4.943mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基-N-甲基)丙酸(1.204g，5.932mmol，式4化合物)溶于二氯甲烷(250ml)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(2.818g，7.415mmol)和二异丙基乙胺(2.578ml，14.829mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入适量水稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，再用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到固体(2.5g，72.7％，式5化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 697.3

5)制备氯化2-{5-{(S)-3，3-二甲基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]丁酰氨基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓(式6化合物)

将(S)-N-甲基-1-{(S)-1-{5-{2-[(2-甲氧基乙基)-(3-甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}-3，3-二甲基-1-氧代丁基-2-基}氨基-1-氧代丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，3.59mmol，式5化合物)溶于甲醇(80ml)，加入浓盐酸(30ml)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流3小时。反应完毕后，将反应液浓缩后，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)，得到固体(1.109g，50.3％，式6化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 579.3

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.32-8.29(m，2H)，8.02-7.97(m，2H)，5.51(s，2H)，5.19-5.11(m，3H)，4.57-4.37(m，4H)，4.07-3.85(m，4H)，3.58-3.52(m，1H)，3.37-3.32(m，5H)，2.67(d，3H)，2.29-2.21(m，1H)，1.51(t，3H)，1.13-1.12(m，2H)，1.12(s，9H).

制备实施例4：N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-2-(3，3-二苯基丙 基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺

1)制备2-氯-N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(式2化合物)

将2-氯-N-(3-氯-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(3.41g，0.01mol，实施例1中的式3化合物)溶于乙醇(60ml)，加入二甲胺水溶液(2.727g，0.02mol)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到固体(3.32g，95％，式2化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 351.3

2)制备N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-2-(3，3-二苯基丙基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(式3化合物)

将2-氯-N-(3-二甲基氨基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(0.175g，0.5mmol，式2化合物)和3，3-二苯基-1-丙胺(0.423g，2mmol)溶于丙酮(5ml)，加入碳酸钾(0.138g，1mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液浓缩，加入适量水稀释，用乙酸乙酯提取。有机相用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，再用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到固体(0.184g，70.1％，式3化合物)。

LC-MS(m/z)：[M+H]⁺ 526.4

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.06-8.02(m，2H)，7.72-7.65(m，2H)，7.39-7.28(m，4H)，7.25-7.12(m，6H)，4.90-4.88(m，1H)，4.29-4.21(m，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.32-3.24(m，2H)，3.14(s，3H)，3.15-3.13(m，2H)，3.06(s，6H)，3.03-2.95(m，1H)，1.31-1.28(m，2H).

采用不同的起始原料，通过与以上制备实施例类似的反应，制备了表一、表二、表三所示的化合物。

表一(通式I化合物)

表二(通式II化合物)

表三(通式III化合物)

细胞生长抑制实验

以下，对本发明的化合物进行试验以评价其抗肿瘤活性。

1.材料

1.1细胞系：

PC-3，前列腺癌细胞，

A375，黑色素瘤细胞，

二者均可由中科院上海细胞库购得。

1.2细胞生长培养基：

PC-3：RPMI1640(Gibco，22400089)加10％FBS(Gibco，10099141)；

A375：DMEM(Gibco，11995065)加10％FBS

1.3检测试剂盒：CCK-8检测试剂(DojinDo，CK04-20)

1.4TECANIF200酶标仪

1.5Invitrogen Countess细胞计数仪(C10227)

2.方法

2.1细胞接种：用0.25％胰酶消化对数生长期的细胞。用含10％FBS的细胞培养基配成单细胞悬液。Invitrogen Countess进行细胞计数。A375以2,000细胞/孔/100uL，PC-3以5,000细胞/孔/100μL接种于96孔板。空白对照组加入100μL培养基。将培养板放于培养箱内，37℃、5％CO₂培养过夜。

2.2药物处理：每个待测样品从1μM开始，5倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度做复孔测试。用培养基梯度稀释待测样品，并使其为终浓度的2倍。取出细胞培养板，加入含2倍待测药物终浓度的培养基，100μL/孔。将96孔板放回培养箱，37℃、5％CO₂作用72小时。对照组加入不含药物的培养基。

2.3显色及IC₅₀的计算：72小时作用完毕后，自培养箱内取出96孔板，弃去孔内培养基，加入含10％CCK-8的新鲜培养基，100μL/孔。加完后，将96孔板放回培养箱内，继续培养1-4h，直至呈现明显的橙红色。在450nm处测定光吸收，使吸光度值在1-1.8之间。

细胞生长率％＝(给药组OD值-空白对照OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100。

用origin8进行logistic拟合，计算对应样品的IC₅₀值，IC₅₀越低说明药物对细胞的生长抑制越明显。

表一、表二和表三中的各化合物对肿瘤细胞PC-3和A375的抑制能力列于表四。

表四

*        IC₅₀＝0.1nM-10nM

**       IC₅₀＝10nM-100nM

***      IC₅₀＝100nM-1000nM

****     IC₅₀＝1000nM-10000nM

*****    IC₅₀＞10000nM

-        未测试

由表四可见，本发明的代表性化合物对肿瘤细胞系PC-3和A375具有很好的抑制作用。

Claims (9)

1.通式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

R₁表示H、C_1-12烷基、C_3-15环烷基；

X表示选自以下的二价基团：-NR₅-、-O-、-S-、

其中：R₅为选自H、C_1-12烷基的基团；R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、C_1-12烷基，或者R₆和R₇、R₇和R₈、R₆和R₈、或者R₆、R₇和R₈与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的杂环基；m各自独立地选自1至4的整数；

R₄表示选自以下的基团：H、任选地被取代的C_1-12烷基、任选地被取代的C_3-15环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的C_6-18芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的C_1-12烷基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基羰基、任选地被取代的C_1-12烷氧基羰基、任选地被取代的C_6-18芳基磺酰基；

R₉为C_1-12烷基，优选为C_1-8烷基，更优选为C_1-6烷基；

Y^-表示阴离子，优选为Cl^-或Br^-，

其中，当上述任何基团指示为被取代时，所述基团中一个或多个氢原子独立地被选自以下的基团取代：卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，氨基，C₁-C₁₂烷基氨基，酰氨基，C₁-C₆烷基磺酰基。

2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₁表示C_1-8烷基，优选为C_1-6烷基。

3.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

X表示选自通式

的二价基团，其中：R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、C_1-6烷基，或者R₆和R₇、R₇和R₈、R₆和R₈、或者R₆、R₇和R₈与它们所连接的原子一起形成任选地被C_1-6烷基取代的杂环基；m为选自1至4的整数。

4.如前述任一权利要求所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

X表示选自以下的二价基团：

其中m和n各自独立地选自1至4的整数。

5.如前述任一权利要求所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₄表示选自以下的基团：任选地被取代的C_6-10芳基羰基；任选地被取代的C_1-8烷基羰基。

6.如前述任一权利要求所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，其中：

R₄表示选自以下的基团：任选地被一个或多个C_1-6烷氧基取代的C_6-10芳基羰基；任选地被C_3-8环烷基或酰氨基取代的C_1-6烷基羰基。

7.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，选自：

氯化2-[3-(3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酰氨基)丙基氨基]甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

溴化2-[4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酰氨基)-哌嗪-1-基]甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

氯化2-{4-{(S)-3，3-二甲基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]丁酰氨基}-哌啶-1-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

氯化2-{1-{(S)-3，3-二甲基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]丁酰氨基}-哌啶-4-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

氯化2-{5-{(S)-3，3-二甲基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]丁酰氨基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓；

氯化2-{5-{(S)-3-环己基-2-[(S)-2-甲基氨基丙酰氨基]乙酰氨基}-(1S，4S)-2，5-二氮杂卓双环[2.2.1]庚烷基-2-基}甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4，9-二氧代-4，9-二氢-1H-萘并[2，3-d]咪唑-3-鎓。

8.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的赋形剂。

9.权利要求1至7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或前药或者权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。