CN103083597B - 一种治疗慢性支气管炎的药物组合物及其制法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种治疗慢性支气管炎的药物组合物及其制法，它由淫羊藿100-300g、黄芪100-350g、炒白术50-200g、百部100-300g等制作而成，本品具有明显的抗炎、抗菌、止咳、平喘、祛痰、增强免疫功能与抗应激能力的作用，对慢性支气管炎具有较好的治疗作用。与现有技术相比，本发明的组方合理，疗效好，并且提供了合理可行的制备方法。

Description

一种治疗慢性支气管炎的药物组合物及其制法

技术领域：本发明是一种治疗慢性支气管炎的药物组合物及其制法，属于药品的技术领域。

技术背景：慢性支气管炎是临床常见病、多发病，由于感染或非感染因素引起气管、支气管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。其病理特点是支气管腺体增生、粘液分泌增多。临床出现有连续两年以上，持续三个月以上的咳嗽、咳痰或气喘等症状。早期症状轻微，多在冬季发作，春暖后缓解；晚期炎症加重，症状长年存在，不分季节。疾病进展又可并发阻塞性肺气肿、肺源性心脏病，严重影响劳动力和健康。

西医学尚未把该病的病因完全研究清楚，而慢性支气管炎在中医临床中属“咳嗽”、“痰饮”范畴。中医治疗该病不单纯采用镇咳药物，而是从根本上解决问题。有研究者将《内经》“春夏养阳”和“冬病夏治”的理论应用到慢性支气管炎患者的防治中，认为人与自然界是有机联系的统一整本体，充分发挥春夏之阳升、阳盛之际，利用药物或其他方法使阳气得以充实，从而达到防治某些疾病的目的。而慢性支气管发病学的特点是秋冬季节容易发病而春夏之季易于缓解，在其缓解期和慢性迁延期因其病势较轻，给中医药治疗提供了一个很好的时间机遇，此时给予恰当地治疗正是“冬病夏治”思想的具体体现。同时认为，应十分重视人体正气在慢性支气管炎发病中的地位和作用，强调“正气存内，邪不可干”，主张慢性支气管炎的治疗不要忽视补益正气。因此，研制出具有益气助阳、健脾补肾、止咳化痰、活血化瘀功效的固本止咳夏治片(由黄芪、黄精、陈皮、沙菀子、补骨脂、百部、赤芍组成)。

在固本止咳夏治片的应用过程中，研究者进一步发现慢性支气管炎迁延期的主要病机是肺肾两虚痰浊阻肺，针对这一病机特点而提出了补肺益肾健脾化痰的治疗方法。现有的固本止咳夏治片虽然有一定效果，但是针对病机特点，如果继续深入研究优化处方，治疗慢性支气管的疗效还可以加强提高。

鉴于这些情况，开发一种安全有效，副作用小的治疗慢性支气管炎的药物组合物就成了人们急需解决的事情。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗慢性支气管炎的药物组合物及其制法；本发明针对现有技术，优化处方，不仅服用方便，而且工艺科学合理，可以更好保留药物有效成分，治疗作用良好，市场广阔。

本发明是这样构成的：

它主要是由下列有效药物原料组成：淫羊藿100-300g、黄芪100-350g、炒白术50-200g、百部100-300g。进一步来说，其中各有效药物原料的用量为：淫羊藿191g、黄芪254g、炒白术126g、百部191g。所述的治疗慢性支气管炎的药物组合物的有效药物原料还有：黄芩100-300g、赤芍50-200g、防风30-120g。进一步来说是：淫羊藿150-250g、黄芪200-300g、黄芩150-250g、赤芍100-150g、炒白术100-150g、百部150-250g、防风50-80g。优选处方：淫羊藿191g、黄芪254g、黄芩191g、赤芍126g、炒白术126g、百部191g、防风63g。

所述的治疗慢性支气管炎的药物组合物制成临床接受的片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、凝胶剂、口服液体制剂。各制剂的制法：黄芪、百部、赤芍用乙醇回流提取，合并提取液，滤过，滤液备用；淫羊藿、黄芩、炒白术、防风加水煎煮提取，合并煎液，除杂，水提清液与上述醇提取液合并回收乙醇，浓缩，干燥，再制成相应制剂。进一步来说是：黄芪、百部、赤芍用50-90％乙醇回流提取1-3次，每次0.5-3小时，合并提取液，静置过夜，滤过，滤液备用；淫羊藿、黄芩、炒白术、防风加水煎煮1--3次，每次0.5-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量达60-80％，放置12-36小时，滤过，醇沉清液与上述醇提取液合并减压回收乙醇，浓缩，稠膏干燥得浸膏粉，再制成相应制剂。优选制备工艺：黄芪、百部、赤芍用70％乙醇提取2次，第一次加8倍量乙醇，浸泡1小时，微沸回流提取1.5小时，第二次加6倍量乙醇、回流提取1小时，合并提取液静置12小时，滤过备用；其余的四味淫羊藿、炒白术、黄芩、防风用水提取2次，黄芩待沸后再下，第一次加水15倍量，浸泡1小时，微沸回流80分钟，第二次加水10倍量，回流提取50分钟，合并提取液，过滤，采用减压浓缩成80℃时相对密度为1.1的浓缩液，冷却至室温，加入乙醇使含醇量达到70％，进行醇沉，室温静置24小时，滤过，沉淀物用少许70％乙醇洗涤，醇沉清液与上述醇提取液合并减压回收乙醇，浓缩成70℃时相对密度为1.25的浓缩液，进行70℃真空干燥，得干浸膏，粉碎成细粉，加入适量乳糖，混合均匀，再以95％乙醇湿润混合制细颗粒，50℃真空干燥，干燥后整粒，得到均匀的颗粒，装胶囊，即得胶囊剂。

本发明所述的药物组合物可应用在制备治疗慢性支气管炎的药物中。

本方着眼在于针对慢性支气管炎的迁延期，在于肺脾两脏，兼顾肾脏，在改善症状方面有较好的疗效。治疗咳嗽、咯痰、喘息和哮鸣音有效率高，还对改善肺功能、调节机体免疫方面有较为满意的效果。本发明的组合物治疗慢性支气管迁延期肺肾两虚痰浊阻肺证临床患者的疗效明显优于现有技术的固本止咳夏治片，并具有较好地改善肺功能和调节免疫功能的作用。本方以黄芪、淫羊藿为君，白术、百部为臣，黄芩、赤芍为佐，防风为使，针对慢支迁延期肺肾两虚、痰浊阻肺的主要病机而设，具有补肺益肾、健脾化痰之功能。方中黄芪与淫羊霍配伍，肺肾双补，共为君药；白术健脾化痰与百部润肺化痰配伍，助君药增强健脾化痰作用而为臣药；黄芩既可降痰清肺，又可避免黄芪、淫羊霍、白术过于温补，使补而不壅，乃反作之法，为本方使药；赤芍活血通脉，兼清泻肝火，亦为本方使药；防风外散风寒，引药归经，为本方使药；诸药合用，既可补肺益肾健脾以扶正为本，又可化痰止咳平喘以祛邪为标，而为扶正祛邪之剂。综观全方，所用药物组方严谨，切中病机，服用方便，药简效宏，故取得了较为满意的临床疗效。

药理研究结果证实，淫羊藿100-300g、黄芪100-350g、炒白术50-200g、百部100-300g的药物组合，已有一定疗效，再加上黄芩100-300g、赤芍50-200g、防风30-120g更切中病机。其中优选处方是淫羊藿191g、黄芪254g、黄芩191g、赤芍126g、炒白术126g、百部191g、防风63g。本申请人对本发明组合物最优处方的高中低剂量进行了深入研究，即8.22g/kg、4.11g/Kg与1.37g/Kg可以明显改善风寒法加二氧化硫刺激法所致大鼠体重减轻、饮水量减少、呼吸道分泌SigA含量下降及改善气管各种病理改变；三种剂量均可以明显抑制枸橼酸所致豚鼠的咳嗽反应；而本发明组合物8.22g/Kg组能明显促进小鼠呼吸道腔内酚红的排出，延长磷酸组织胺所致豚鼠哮喘的引喘潜伏期，抑制二甲苯所致小鼠耳炎性水肿及大鼠蛋清性足肿胀程度；本发明组合物8.22g/Kg与4.11g/Kg组还可以显著增强正常小鼠的细胞免疫和体液免疫；明显延长小鼠游泳的持续时间；8.22g/Kg组可显著延长小鼠在常压缺氧环境下的存活时间。表明本发明组合物具有明显的止咳、平喘、祛痰、抗炎、抗菌作用及抗应激能力；能明显提高机体的免疫功能。最优处方的主要药效学实验例如下：

1.豚鼠枸橼酸喷雾引咳法

豚鼠，体重180-240g，分批(每批3只)置于4L的染毒柜中，用超声雾化器(雾量开至最大)喷雾17.5％的枸橼酸1min，观察记录其咳嗽潜伏期(开始喷雾至第一次咳嗽的时间)与5min咳嗽次数。选取5min咳嗽次数在10次以上的豚鼠50只，按其咳嗽次数多少分层随机分为5组，每组10只，按表1所列剂量灌胃给药，给药容量为1ml/100g，对照组灌胃等容量的水，每天1次，连续给予3天，末次给药后1h，同法引咳与观察，以咳嗽潜伏期与5min咳嗽次数用t检验进行组间显著性差异比较。

表1本发明组合物浸膏对豚鼠的止咳作用

与对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

由表1可见，本发明组合物浸膏8.22g/kg、4.1lg/kg与1.37g/kg组豚鼠咳嗽潜伏期均较对照组长；5min咳嗽次数均较对照组少，以8.22g/kg与4.11g/kg组为显著(P＜0.01)。表明本发明组合物对枸橼酸所致豚鼠的咳嗽反应具有显著的抑制作用。

2.对小鼠的祛痰作用(酚红法)

小鼠60只，雌雄各半，体重19～22g，按体重随机分为5组，每组12只(雌雄各半)，按表2所列剂量灌胃给药，给药容量为0.2ml/10g，每天1次，连续给药3天，实验前1天禁食12h，末次给药后1h，腹腔注射0.5％的酚红溶液0.2ml/只，注射后30min脱颈椎处死小鼠，仰位固定，剪开颈正中皮肤，分离气管，于喉头下将磨平的7号针头插入气管内约0.3cm、丝线结扎固定后，用1ml注射器吸取5％NaHCO3溶液1ml，通过针头来回灌洗呼吸道3次，将灌洗液注入试管内，同法再洗二次，灌洗液经2000r/min离心，10min后吸上清液，入＝546nm比色，测其OD值，并以t检验进行组间显著性差异比较。

由表2结果可见，本发明组合物浸膏8.22g/kg组能显著增加小鼠气管酚红排出量，表明本发明组合物可以明显促进小鼠的祛痰作用。

表2本发明组合物浸膏的祛痰作用

与对照组比较：^*P＜0.05，A^**P＜0.01。

3.对豚鼠的平喘作用(磷酸组织胺致喘)

豚鼠，雌雄均有，体重162～210g，分批(每批3只)置于4L的染毒柜中，用超声雾化器(雾量开至最大)喷雾2mg/ml的磷酸组织胺15S，停止喷雾，观察并记录喷雾开始至出现抽搐的时间，即引喘潜伏期，选取其潜伏期为58～124S的豚鼠50只，按潜伏期的长短分层随机分为5组、每组10只，按表3所列剂量灌胃给药，给药容量为1ml/100g，对照组灌胃等容量的水，每天1次，连续给予3天，末次给药1h，同法引喘，并观察记录豚鼠的引湍潜伏期(喷雾开始至豚鼠跌倒的时间)，以t检验进行组间显著性差异比较。

由表3可见，本发明组合物浸膏8.22g/kg组豚鼠的引喘潜伏期较对照组长，表明本发明组合物具有明显的平喘作用。

表3本发明组合物浸膏的平喘作用

与对照组比较：^**P＜0.01，^***P＜0.001。

4.对大鼠慢性支气管炎模型的治疗作用

健康SD大鼠85只，按体重、性别随机分为6组，即空白对照组(12只)；模型对照组(15只)；中药大剂量组(15只)；中药中剂量组(15只)；中药小剂量组(14只)；阳性药物对照组(14)只。采用风寒和二氧化硫综合刺激法造成大鼠肺气虚模型。除空白对照组外，所有大鼠均用SO2刺激，每日刺激1次，持续14天；风寒刺激用低于大鼠生活环境温度5℃的冷风，每日刺激15分钟，持续14天。每次在SO2刺激结束后即进行风寒刺激。给药与造模同时进行，每七天大鼠称体重一次。各组大鼠于实验前后各测一次饮水量。

造模与给药结束后，所有大鼠均处死，仰位固定于手术台上，剪开颈正中皮肤，分离气管，于喉头下将头磨平的7针头插入气管内1.5cm，用丝线结扎固定后，用1ml注射器吸取生理盐水1ml，通过针头来回灌洗呼吸道3次，共灌洗3次，将3次洗液合并，测定其呼吸道分泌SIgA的含量。随后取大鼠的肺气管等组织做病理检查。结果如下：表4，表5，表6。

表4本发明组合物浸膏对肺气虚大鼠体重的影响

与空白对照组比较^***P＜0.001，^*P＜0.05。

注：()内为动物数。给药与造模过程中，模型组死亡1只；中药大中小剂量组灌胃各死亡1只。

表5本发明组合物浸膏对肺气虚大鼠饮水量的影响

注：与对照组比较^***P＜0.001，^*P＜0.05。

自身前比较▲▲▲P＜0.001，▲▲P＜0.01，▲P＜0.05。

表6本发明组合物浸膏对肺气虚大鼠呼吸道分泌SigA的影响(X±SD)

注：与对照组比较^***P＜0.001，^*P＜0.05。

与模型组比较▲▲▲P＜0.001，▲▲P＜0.01

表4，5，6结果可见，模型组大鼠体重饮水量及呼吸道分泌SIgA含量均较空白对照组低(P＜0001)，本发明组合物高中低剂量组大鼠体重均较模型组高，以高剂量组为显著(P＜005)，其饮水量均较模型组有所增加(P＜001-005)，呼吸道分泌SIgA含量均显著高于模型组(P＜0001)。

病理检查结果可见，与空白对照组大鼠比较观察，模型组动物的气管部分纤毛变低倒伏、脱位缺失，部分假复层柱状上皮间杯状细胞增多，胞体肥大，粘膜下多层淋巴细胞、单核细胞等程度不一的炎细胞浸润，粘膜下腺体明显增多、增生。各级细支气管周及粘膜下多层淋巴细胞浸润。而本发明组合物高、中剂量组及阳性药物组则对上述改变均有所改善，低剂量组与模型组比较无明显变化。表明本发明组合物对风寒法加二氧化硫刺激法所致大鼠慢性支气管炎有一定的治疗作用。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：淫羊藿191g、黄芪254g、黄芩191g、赤芍126g、炒白术126g、百部191g、防风63g

黄芪、百部、赤芍用70％乙醇提取2次，第一次加8倍量乙醇，浸泡1小时，微沸回流提取1.5小时，第二次加6倍量乙醇、回流提取1小时，合并提取液静置12小时，滤过备用；其余的四味淫羊藿、炒白术、黄芩、防风用水提取2次，黄芩待沸后再下，第一次加水15倍量，浸泡1小时，微沸回流80分钟，第二次加水10倍量，回流提取50分钟，合并提取液，过滤，采用减压浓缩成80℃时相对密度为1.1的浓缩液，冷却至室温，加入乙醇使含醇量达到70％，进行醇沉，室温静置24小时，滤过，沉淀物用少许70％乙醇洗涤，醇沉清液与上述醇提取液合并减压回收乙醇，浓缩成70℃时相对密度为1.25的浓缩液，进行70℃真空干燥，得干浸膏，粉碎成细粉，按浸膏粉∶乳糖＝80∶20的比例加入乳糖，混合均匀，再以95％乙醇湿润混合制细颗粒，50℃真空干燥，干燥后整粒，得到均匀的颗粒，装胶囊，即得胶囊剂。口服，1日3次，1次3粒。

本发明的实施例2：淫羊藿150g、黄芪200g、黄芩150g、赤芍100g、炒白术100g、百部150g、防风50g

黄芪、百部、赤芍用50％乙醇回流提取0.5小时，提取液静置过夜，滤过，滤液备用；淫羊藿、黄芩、炒白术、防风加水煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量达60％，放置12小时，滤过，醇沉清液与上述醇提取液合并减压回收乙醇，浓缩，稠膏干燥得浸膏粉，粉碎压片，即得片剂。

本发明的实施例3：淫羊藿250g、黄芪300g、黄芩250g、赤芍150g、炒白术150g、百部250g、防风80g

黄芪、百部、赤芍用90％乙醇回流提取3次，每次3小时，合并提取液，静置过夜，滤过，滤液备用；淫羊藿、黄芩、炒白术、防风加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量达80％，放置36小时，滤过，醇沉清液与上述醇提取液合并减压回收乙醇，浓缩，稠膏干燥得浸膏粉，制粒，即得颗粒剂。

本发明的实施例4：淫羊藿100g、黄芪100g、黄芩100g、赤芍50g、炒白术50g、百部100g、防风30g

黄芪、百部、赤芍用乙醇回流提取，合并提取液，滤过，滤液备用；淫羊藿、黄芩、炒白术、防风加水煎煮提取，合并煎液，除杂，水提清液与上述醇提取液合并回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，制丸，即得丸剂。

本发明的实施例5：淫羊藿300g、黄芪350g、黄芩300g、赤芍200g、炒白术200g、百部300g、防风120g

黄芪、百部、赤芍用乙醇回流提取，合并提取液，滤过，滤液备用；淫羊藿、黄芩、炒白术、防风加水煎煮提取，合并煎液，除杂，水提清液与上述醇提取液合并回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，制丸，即得丸剂。

Claims (7)

1.一种治疗慢性支气管炎的药物组合物，其特征在于它是由下列有效药物原料组成：淫羊藿100-300g、黄芪100-350g、炒白术50-200g、百部100-300g、黄芩100-300g、赤芍50-200g、防风30-120g。

2.根据权利要求1所述的治疗慢性支气管炎的药物组合物，其中各有效药物原料的用量为：淫羊藿150-250g、黄芪200-300g、黄芩150-250g、赤芍100-150g、炒白术100-150g、百部150-250g、防风50-80g。

3.根据权利要求2所述的治疗慢性支气管炎的药物组合物，其中各有效药物原料的用量为：淫羊藿191g、黄芪254g、黄芩191g、赤芍126g、炒白术126g、百部191g、防风63g。

4.根据权利要求1-3任一所述的治疗慢性支气管炎的药物组合物，其特征在于制成临床接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、凝胶剂、口服液体制剂。

5.根据权利要求4所述的治疗慢性支气管炎的药物组合物中的各制剂的制法，其特征在于：

黄芪、百部、赤芍用50-90％乙醇回流提取1-3次，每次0.5-3小时，合并提取液，静置过夜，滤过，滤液备用；淫羊藿、黄芩、炒白术、防风加水煎煮1-3次，每次0.5-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加乙醇使含醇量达60-80％，放置12-36小时，滤过，醇沉清液与上述醇提取液合并减压回收乙醇，浓缩，稠膏干燥得浸膏粉，再制成相应制剂。

6.根据权利要求5所述的治疗慢性支气管炎的药物组合物中的各制剂的制法，其特征在于：黄芪、百部、赤芍用70％乙醇提取2次，第一次加8倍量乙醇，浸泡1小时，微沸回流提取1.5小时，第二次加6倍量乙醇、回流提取l小时，合并提取液静置12小时，滤过备用；其余的四味淫羊藿、炒白术、黄芩、防风用水提取2次，黄芩待沸后再下，第一次加水15倍量，浸泡1小时，微沸回流80分钟，第二次加水10倍量，回流提取50分钟，合并提取液，过滤，采用减压浓缩成80℃时相对密度为1.1的浓缩液，冷却至室温，加入乙醇使含醇量达到70％，进行醇沉，室温静置24小时，滤过，沉淀物用少许70％乙醇洗涤，醇沉清液与上述醇提取液合并减压回收乙醇，浓缩成70℃时相对密度为1.25的浓缩液，进行70℃真空干燥，得干浸膏，粉碎成细粉，加入适量乳糖，混合均匀，再以95％乙醇湿润混合制细颗粒，50℃真空干燥，干燥后整粒，得到均匀的颗粒，装胶囊，即得胶囊剂。

7.权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备治疗慢性支气管炎的药物中的应用。