CN103073457A

CN103073457A - 一种甲萘威-（甲基-d3）的合成方法

Info

Publication number: CN103073457A
Application number: CN2013100450136A
Authority: CN
Inventors: 徐建飞; 卢伟京; 杜晓宁; 郑波
Original assignee: Shanghai Research Institute of Chemical Industry SRICI
Current assignee: Shanghai Research Institute of Chemical Industry SRICI
Priority date: 2013-02-05
Filing date: 2013-02-05
Publication date: 2013-05-01

Abstract

本发明涉及一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，该方法三光气为原料，制备得到中间体氯甲酸萘酯，再与一甲胺盐酸盐-D₃缩合反应，制备得到标记物甲萘威-(甲基-D₃)。与现有技术相比，本发明具有避免使用剧毒物光气和异氰酸酯，且操作简单，工艺流程短，副产物少等优点。

Description

一种甲萘威-(甲基-D3)的合成方法

技术领域

本发明涉及一种稳定同位素标记的有机化合物的制备方法，尤其是涉及一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法。

背景技术

甲萘威，又名西维因，是世界上最早商品化的一种氨基甲酸酯类杀虫剂，它对昆虫具有触杀和胃毒作用，广泛应用于蔬菜、果树等农作物的害虫防治(许艇，李季，李兴海.杀虫剂西维因特异性多克隆抗体的制备及鉴定.农业环境科学学报.2003，22(6)：758-761.)。虽然甲萘威对人畜低毒，但对蜜蜂的毒性很大，如果人体长期与甲萘威接触，可引起亚慢性神经中毒(Branch R A，Jacqz E.SubacuteNeurotoxicity Following Longterm Exposure to Carbaryl[J].The American Journal ofMedicine.1986，80：741-745.)。甲萘威的广泛使用，已对食品、水果、水源和土壤造成了污染(Schattenberg H J，Hsu J P.Pesticide Residue Survey of Produce from 1989to 1991[J].Journal of AOAC international.1992，75：925-933.)。检验检疫部门为了对农产品中的甲萘威进行检验，常使用甲萘威-(甲基-D₃)作为内标物，采用同位素稀释质谱法(IDMS)进行准确的定量分析，甲萘威-(甲基-D₃)对于我国食品安全体系的建立，具有着十分重要的意义。

氘代标记甲萘威的合成目前没有相关文献，非同位素标记甲萘威主要有以下方法：美国联碳公司(Joseph A.Lambrech，Charleston W.Va.α-Naphthol bicyclic arylesters of N-Substitutal carbamic acids：US2903478[P].1959-9-8.)用以光气为原料制备甲萘威的合成路线；吴比显(吴比显，王晓光，苏红，等.甲基异氰酸酯制备方法：CN86100286[P].1986-1-15.)在此基础上，使用甲基异氰酸酯作原料，一步法制备甲萘威，工艺流程简单；Egani(Egani，Rita Fochi，Claudio Magistris，et al.Aneasy and efficient one-step procedure for the preparation of alkyl and arylalkylcarbamates from S-methyl alkylthiocarbamates[J].Synthesis.2008(18)：2919-2924.)和Emma Artuso(Emma Artuso，Iacopo Degani，Rita Fochi，et al.One-Pot，Three-Step Preparation of Alkyl and Aryl Alkylcarbamates from S-MethylN-Alkylthiocarbamates[J].Synthesis.2008(10)：1612-1618.)为了不使用剧毒原料，使用S，S-二硫代碳酸二甲酯为原料，制备甲萘威。以上方法各有优点，但是使用上述方法合成甲萘威-(甲基-D₃)均有不足之处，都很难引入氘代同位素标记物。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种避免使用剧毒物光气和异氰酸酯，且操作简单，工艺流程短，副产物少的甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，该方法三光气为原料，制备得到中间体氯甲酸萘酯，再与一甲胺盐酸盐-D₃缩合反应，制备得到标记物甲萘威-(甲基-D₃)。

所述的方法具体包括以下步骤：

(1)将α-萘酚溶解于有机溶剂，加入引发剂，搅拌，冷却；缓慢滴加三光气的溶液，滴加完毕后搅拌反应；反应结束后用水洗有机相三次，至水相pH＝5；有机相用无水Na₂SO₄干燥过夜，浓缩除去甲苯溶剂得到无色液体氯甲酸萘酯；

(2)将氯甲酸萘酯溶于溶剂中，同时滴加一甲胺-D₃盐酸盐水溶液和碳酸钠水溶液，反应，搅拌，滴加无机酸溶液，调pH为5～6，有机相经水萃取3次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得粗产品，以硅胶为填料，经过淋洗剂洗脱，柱层析分离提纯粗产品，经浓缩、水洗、烘干得无色甲萘威-(甲基-D₃)固体。

反应路线如下：

步骤(1)所述的α-萘酚与三光气的摩尔比为1～10∶1；反应温度为-20～60℃；反应时间为1～24小时。

步骤(1)所述的α-萘酚与三光气的摩尔比为5～6∶1；反应温度为10～20℃；反应时间为3～4小时。

步骤(1)所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或其组合，其用量为使α-萘酚的浓度为0.05～5mol/L；所述的引发剂是吡啶、DMF、三乙胺、NaOH中的一种或其组合，其用量与α-萘酚的摩尔比为0.1～1∶1。

步骤(2)所述的氯甲酸萘酯与一甲胺-D₃盐酸盐的摩尔比为0.5～2∶1；反应温度为-20～60℃；反应时间为1～24小时。

步骤(2)所述的氯甲酸萘酯与一甲胺-D₃盐酸盐的摩尔比为1～1.2∶1；反应温度为0～10℃；反应时间为3～4小时。

步骤(2)所述的溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或其组合，其用量为使氯甲酸萘酯的浓度为0.025～1mol/L。

步骤(2)所述的碱性溶液是三乙胺、二乙胺、NaOH中的一种或其组合，用量与一甲胺-D₃盐酸盐的摩尔比为0.1～1∶1；所述的无机酸是硫酸、盐酸或磷酸中的一种，其浓度为1～6mol/L。

步骤(2)淋洗剂是环己烷或正己烷与乙酸乙酯按体积比为1∶1～10∶1混合的混合洗脱剂。

与现有技术相比，本发明采用以三光气(BTC)为原料，在引发剂下，制备得到中间体氯甲酸萘酯，再与一甲胺盐酸盐-D₃缩合反应，制备得到标记物甲萘威-(甲基-D₃)。收率大于75％，氘同位素丰度大于99％(岛津LC-MS 2020型测定)，化学纯度大于99％(Waters液相色谱外标法测定)。此方法标记氘代同位素工艺简单，收率较高，同位素丰度未稀释，适合实验室生产甲萘威-(甲基-D₃)。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

将50mmolα-萘酚溶解于20ml二氯甲烷中，加入引发剂吡啶5mmol，搅拌1h，温度维持10℃。缓慢滴加10mmol BTC的溶液，滴加完毕后搅拌反应1h。反应结束后用水洗有机相三次，至水相pH＝5。有机相用无水Na₂SO₄干燥过夜，浓缩除去甲苯溶剂得到无色液体氯甲酸萘酯(1)。

在60℃的温度下，将12mmol氯甲酸萘酯(1)溶于12ml二氯甲烷中，同时滴加10mmol一甲胺-D₃盐酸盐水溶液和5mmol碳酸钠水溶液，反应24h。滴加三乙胺溶液1mmol，搅拌，滴加1mol/L H₂SO₄溶液，调pH为5～6。有机相经水萃取3次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得粗产品。以硅胶为填料，以V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)＝10∶1为淋洗剂洗脱，柱层析分离提纯粗产品，经浓缩、水洗、烘干得无色甲萘威-(甲基-D₃)(2)固体1.56g，收率为76.5％(以一甲胺-D₃盐酸盐计)，纯度为99.4％，氘同位素丰度99.6％。

实施例2

将100mmolα-萘酚溶解于20ml1，4-二氧六环中，加入引发剂100mmol NaOH，搅拌1h，温度维持60℃。缓慢滴加10mmol BTC的溶液，滴加完毕后搅拌反应4h。反应结束后用水洗有机相三次，至水相pH＝5。有机相用无水Na₂SO₄干燥过夜，浓缩除去甲苯溶剂得到无色液体氯甲酸萘酯(1)。

在10℃的温度下，将5mmol氯甲酸萘酯(1)溶于20ml氯仿中，同时滴加10mmol一甲胺-D₃盐酸盐水溶液和5mmol碳酸钠水溶液，反应4h。滴加二乙胺溶液10mmol，搅拌，滴加6mol/L HCl溶液，调pH为5～6。有机相经水萃取3次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得粗产品。以硅胶为填料，以V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1为淋洗剂洗脱，柱层析分离提纯粗产品，经浓缩、水洗、烘干得无色甲萘威-(甲基-D₃)(2)固体1.50g，收率为73.5％(以一甲胺-D₃盐酸盐计)，纯度为99.1％，氘同位素丰度99.3％。

实施例3

将10mmolα-萘酚溶解于200ml甲苯中，加入引发剂三乙胺6mmol，搅拌1h，温度维持-20℃。缓慢滴加10mmol BTC的溶液，滴加完毕后搅拌反应24h。反应结束后用水洗有机相三次，至水相pH＝5。有机相用无水Na₂SO₄干燥过夜，浓缩除去甲苯溶剂得到无色液体氯甲酸萘酯(1)。

在-20℃的温度下，将20mmol氯甲酸萘酯(1)溶于200ml二氯甲烷中，同时滴加10mmol一甲胺-D₃盐酸盐水溶液和5mmol碳酸钠水溶液，反应1h。加入NaOH固体5mmol，搅拌，滴加3mol/L H₃PO₄溶液，调pH为5～6。有机相经水萃取3次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得粗产品。以硅胶为填料，以V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1为淋洗剂洗脱，柱层析分离提纯粗产品，经浓缩、水洗、烘干得无色甲萘威-(甲基-D₃)(2)固体1.58g，收率为77.5％(以一甲胺-D₃盐酸盐计)，纯度为99.4％，氘同位素丰度99.7％。

实施例4

基本步骤同例四，第一步反应溶剂改为氯仿，使用量为100ml，引发剂改为DMF，第二步反应溶剂改为甲苯，得甲萘威-(甲基-D₃)(2)固体1.60g，收率为78.4％(以一甲胺-D₃盐酸盐计)，纯度为99.5％，氘同位素丰度99.2％。

实施例5

将60mmolα-萘酚溶解于200ml氯仿中，加入引发剂二乙胺10mmol，搅拌lh，温度维持20℃，缓慢滴加10mmol BTC的溶液，滴加完毕后搅拌反应4h。反应结束后用水洗有机相三次，至水相pH＝5。有机相用无水Na₂SO₄干燥过夜，浓缩除去甲苯溶剂得到无色液体氯甲酸萘酯(1)。

在60℃温度下，将10mmol氯甲酸萘酯(1)溶于100ml二氯甲烷中，同时滴加20mmol一甲胺-D₃盐酸盐水溶液和10mmol碳酸钠水溶液，反应3h。加入NaOH固体5mmol，搅拌，滴加3mol/L H₃PO₄溶液，调pH为5～6。有机相经水萃取3次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得粗产品。以硅胶为填料，以V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1为淋洗剂洗脱，柱层析分离提纯粗产品，经浓缩、水洗、烘干得无色甲萘威-(甲基-D₃)(2)。

Claims

1.一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，该方法三光气为原料，制备得到中间体氯甲酸萘酯，再与一甲胺盐酸盐-D₃缩合反应，制备得到标记物甲萘威-(甲基-D₃)。

2.根据权利要求1所述的一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，所述的方法具体包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的α-萘酚与三光气的摩尔比为1～10；1；反应温度为-20～60℃；反应时间为1～24小时。

4.根据权利要求2或3所述的一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的α-萘酚与三光气的摩尔比为5～6∶1；反应温度为10～20℃；反应时间为3～4小时。

5.根据权利要求2所述的一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或其组合，其用量为使α-萘酚的浓度为0.05～5mol/L；所述的引发剂是吡啶、DMF、三乙胺、NaOH中的一种或其组合，其用量与α-萘酚的摩尔比为0.1～1∶1。

6.根据权利要求2所述的一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的氯甲酸萘酯与一甲胺-D₃盐酸盐的摩尔比为0.5～2∶1；反应温度为-20～60℃；反应时间为1～24小时。

7.根据权利要求2或6所述的一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的氯甲酸萘酯与一甲胺-D₃盐酸盐的摩尔比为1～1.2∶1；反应温度为0～10℃；反应时间为3～4小时。

8.根据权利要求2所述的一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或其组合，其用量为使氯甲酸萘酯的浓度为0.025～1mol/L。

9.根据权利要求2所述的一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱性溶液是三乙胺、二乙胺、NaOH中的一种或其组合，用量与一甲胺-D₃盐酸盐的摩尔比为0.1～1∶1；所述的无机酸是硫酸、盐酸或磷酸中的一种，其浓度为1～6mol/L。

10.根据权利要求2所述的一种甲萘威-(甲基-D₃)的合成方法，其特征在于，步骤(2)淋洗剂是环己烷或正己烷与乙酸乙酯按体积比为1∶1～10∶1混合的混合洗脱剂。