CN103059087B - 一种脱氧胆酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：A、制备胆酸酯；B、制备3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯；C、制备3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸酯；D、制备7-氧代胆酸；E、制备脱氧胆酸。本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，生产成本相对较低，脱氧胆酸收率高，便于工业化生产的脱氧胆酸的合成方法。本发明合成方法工艺简单，以胆酸为原料，选用二氯亚砜、吗菲林及氯化铵作为催化剂，反应专一性强，产率高，非常便于工业化生产。采用本发明合成方法制备脱氧胆酸成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种脱氧胆酸的合成方法，即3α，12α-二羟-5β-胆烷酸的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
脱氧胆酸（3α，12α-二羟-5β-胆烷酸）deoxycholic acid，又名去氧胆酸（简称DCA），是一种C-7上缺羟基的胆汁酸，是胆酸失去一个氧原子衍生而得的一种游离胆汁酸，在胆汁中主要以牛磺酸、甘氨酸结合形式存在，临床上具有促进胆汁分泌抗发炎作用。
脱氧胆酸还主要用于生化研究、细菌学和酶学研究；作为脂酶加速剂与阴离子去除剂，用于蛋白质的溶解，用于制备细菌培养基。
脱氧胆酸可制成各种脱氧胆酸盐，脱氧胆酸盐主要用于各种制剂，如片剂、注射剂等剂型，除此之外还能诱导人正常肝细胞凋亡。脱氧胆酸还可以与氨基酸类及类似物合成复合物如牛磺酸脱氧胆酸等。
现有的合成方法工艺复杂，对环境污染，成本相对较高，而且脱氧胆酸收率相对较低，不适于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，生产成本相对较低，脱氧胆酸收率高，便于工业化生产的脱氧胆酸的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案：
一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
A、制备胆酸酯
将胆酸溶于醇中，降温，加入二氯亚砜，搅拌反应有固体析出，过滤，冷冻甲醇洗涤；
B、制备3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯
将步骤A中的胆酸酯溶于二氯甲烷，搅拌下加入乙酸酐和催化剂吗菲林，先常温搅拌，后回流反应，加入水，分层，二氯甲烷相浓缩至析出固体，过滤得3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯；
C、制备3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸酯
将步骤B中的3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯溶于醇中，以氯化铵为催化剂，搅拌下滴加氧化性试剂，蒸馏除去有机溶剂，过滤即得3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸酯；
D、制备7-氧代胆酸
将步骤C中的3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸酯溶于甲醇中，加入氢氧化钠溶液，回流，调pH值为酸性，蒸出甲醇。过滤，得7-氧代胆酸粗品，重结晶得精品；
E、制备脱氧胆酸
将步骤D中的7-氧代胆酸加入乙二醇及固体氢氧化钠，水合肼，回流蒸馏出部分水合肼，继续升温至160℃，持续回流，冷却至室温，倒入水中，调节pH为酸性，白色沉淀析出，过滤，水洗，得脱氧胆酸粗品，重结晶得精品。
如上所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤A中胆酸与醇重量体积比为m(胆酸):v(醇)=1g：2～10ml，二氯亚砜与醇体积比为1：20～200，温度为-15℃～25℃。
如上所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤B中胆酸酯与乙酸酐摩尔比为1：2～5，吗菲林与胆酸酯的摩尔比为0.1～4：25。
如上所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤B中常温下反应时间为2～5小时，回流反应时间为1～5小时。
如上所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤C中所述氧化性试剂为双氧水、次氯酸、溴素、二氧化锰水溶液或高锰酸钾水溶液中的一种或两种以上的混合物。
如上所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤C中所述的醇为叔丁醇、异丁醇或2,3-二甲基丁烷-2-醇中的一种或两种以上的混合物。
如上所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤C中所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯与醇的重量体积比为m(3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯):v(醇)=1g：5-7ml,所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯与催化剂的质量比为35～65：1；所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯与氧化性试剂的重量体积比为m(3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯):v(氧化性试剂)=1g：0.7-1.2ml。
如上所述的任一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤A中所述的胆酸酯为胆酸甲酯、胆酸乙酯、胆酸丙酯或胆酸异丙酯中的一种或两种以上的混合物。
如上所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤E中所述水合肼的质量百分比含量为85%。
如上所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤E中所述的7-氧代胆酸与乙二醇的重量体积比为m(7-氧代胆酸):v(乙二醇)=1g：5-9ml，所述7-氧代胆酸与固体氢氧化钠的质量比为1:1.5-2，所述7-氧代胆酸与水合肼的重量体积比为m(7-氧代胆酸):v(水合肼)=1g：4-6ml。
综上所述，本发明的有益效果：
本发明合成方法工艺简单，以胆酸为原料，选用二氯亚砜、吗菲林及氯化铵作为催化剂，反应专一性强，产率高，非常便于工业化生产。采用本发明合成方法制备脱氧胆酸成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
实施例1
a、制备胆酸甲酯：取胆酸10g溶于50ml甲醇中，降温至5℃，加入二氯亚砜0.1ml，搅拌反应4h有固体析出，过滤，滤饼用冷冻甲醇10ml洗涤,烘干得胆酸甲酯9.8g。
b、制备3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸甲酯；取胆酸甲酯8g(0.0188mol)溶于二氯甲烷50ml，搅拌下加入乙酸酐5.75g(0.0564mol)和催化剂吗菲林0.2g(0.0023mol)，常温搅拌4h后回流反应2h，加入水30ml，分层，二氯甲烷相浓缩至有固体析出，过滤得3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸甲酯9.3g；
c、制备3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸甲酯：取3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸甲酯9g(0.0177mol)溶于叔丁醇50ml中，加入0.2g氯化铵为催化剂，搅拌下滴加双氧水10ml，反应3h，蒸馏除去有机溶剂，过滤即得3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸甲酯8.9g；
d、制备7-氧代胆酸：将3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸甲酯6g（0.0118mol）溶于甲醇50ml中，加入30%氢氧化钠溶液20ml，回流2h，用盐酸调pH值为1～2，蒸出甲醇。过滤，水洗滤饼得7-氧代胆酸粗品4.6g，加入5ml甲醇重结晶过滤得精品4.5g；
e、制备脱氧胆酸：取7-氧代胆酸4g加入乙二醇25ml及固体氢氧化钠6.5g，85%水合肼20ml，回流3h，蒸馏出部分水合肼，继续升温至160℃，持续回流2h，冷却至室温下，倒入水中，用盐酸调节pH为1～2，有白色沉淀析出，过滤，水洗，得脱氧胆酸粗品3.8g，加入丙酮5ml重结晶得精品3.5g。
实施例2
a、制备胆酸甲酯：取胆酸10g溶于20ml甲醇中，降温至-15℃，加入二氯亚砜1ml，搅拌反应4h有固体析出，过滤，滤饼用冷冻甲醇10ml洗涤,烘干得胆酸甲酯9.6g。
b、制备3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸甲酯；取胆酸甲酯8g(0.0188mol)溶于二氯甲烷50ml，搅拌下加入乙酸酐3.83g(0.0376mol)和催化剂吗菲林0.0654g(0.00075mol)，常温搅拌2h后回流反应3h，加入水35ml，分层，二氯甲烷相浓缩至有固体析出，过滤得3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸甲酯8.8g；
c、制备3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸甲酯：取3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸甲酯8g(0.0157mol)溶于叔丁醇56ml中，加入0.15g氯化铵为催化剂，搅拌下滴加双氧水8ml，反应3h，蒸馏除去有机溶剂，过滤即得3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸甲酯7.8g；
d、制备7-氧代胆酸：将3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸甲酯6g（0.0118mol）溶于甲醇50ml中，加入30%氢氧化钠溶液20ml，回流2h，用盐酸调pH值为1～2，蒸出甲醇，过滤，水洗滤饼得7-氧代胆酸粗品4.6g，加入5ml甲醇重结晶过滤得精品4.5g；
e、制备脱氧胆酸：取7-氧代胆酸4g加入乙二醇30ml及固体氢氧化钠7g，85%水合肼22ml，回流3h，蒸馏出部分水合肼，继续升温至160℃，持续回流2h，冷却至室温下，倒入水中，用盐酸调节pH为1～2，有白色沉淀析出，过滤，水洗，得脱氧胆酸粗品3.85g，加入丙酮5ml重结晶得精品3.6g。
实施例3
a、制备胆酸甲酯：取胆酸10g溶于100ml甲醇中，降温至25℃，加入二氯亚砜0.5ml，搅拌反应4h有固体析出，过滤，滤饼用冷冻甲醇20ml洗涤,烘干得胆酸甲酯9.7g。
b、制备3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸甲酯；取胆酸甲酯8g(0.0188mol)溶于二氯甲烷50ml，搅拌下加入乙酸酐9.58g(0.094mol)和催化剂吗菲林0.5g(0.00575mol)，常温搅拌5h后回流反应4h，加入水50ml，分层，二氯甲烷相浓缩至有固体析出，过滤得3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸甲酯16.5g；
c、制备3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸甲酯：取3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸甲酯10g(0.01963mol)溶于叔丁醇70ml中，加入0.29g氯化铵为催化剂，搅拌下滴加双氧水10ml，反应3h，蒸馏除去有机溶剂，过滤即得3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸甲酯9.8g；
d、制备7-氧代胆酸：将3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸甲酯8g（0.0157mol）溶于甲醇50ml中，加入30%氢氧化钠溶液25ml，回流2h，用盐酸调pH值为1～2，蒸出甲醇，过滤，水洗滤饼得7-氧代胆酸粗品6.9g，加入10ml甲醇重结晶过滤得精品6.8g；
e、制备脱氧胆酸：取7-氧代胆酸5g加入乙二醇45ml及固体氢氧化钠20g，85%水合肼22ml，回流3h，蒸馏出部分水合肼，继续升温至160℃，持续回流2h，冷却至室温下，倒入水中，用盐酸调节pH为1～2，有白色沉淀析出，过滤，水洗，得脱氧胆酸粗品4.82g，加入丙酮8ml重结晶得精品4.57g。
Claims (4)
1.一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
A、制备胆酸酯
将胆酸溶于醇中，降温，加入二氯亚砜，搅拌反应有固体析出，过滤，冷冻甲醇洗涤；
B、制备3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯
将步骤A中的胆酸酯溶于二氯甲烷，搅拌下加入乙酸酐和催化剂吗菲啉，先常温搅拌，后回流反应，加入水，分层，二氯甲烷相浓缩至析出固体，过滤得3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯；
C、制备3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸酯
将步骤B中的3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯溶于醇中，以氯化铵为催化剂，搅拌下滴加氧化性试剂，蒸馏除去有机溶剂，过滤即得3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸酯；
D、制备7-氧代胆酸
将步骤C中的3α,12α-二乙酰化基-7-氧代胆酸酯溶于甲醇中，加入氢氧化钠溶液，回流，调pH值为酸性，蒸出甲醇，过滤，得7-氧代胆酸粗品，重结晶得精品；
E、制备脱氧胆酸
将步骤D中的7-氧代胆酸加入乙二醇及固体氢氧化钠，水合肼，回流蒸馏出部分水合肼，继续升温至160℃，持续回流，冷却至室温，倒入水中，调节pH为酸性，白色沉淀析出，过滤，水洗，得脱氧胆酸粗品，重结晶得精品；
其中步骤A中胆酸与醇重量体积比为m(胆酸):v(醇)＝1g：2～10ml，二氯亚砜与醇体积比为1：20～500，温度为-15℃～25℃；
步骤B中胆酸酯与乙酸酐摩尔比为1：2～5，吗菲啉与胆酸酯的摩尔比为0.1～4：25；
步骤B中常温下反应时间为2～5小时，回流反应时间为1～5小时；
步骤C中所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯与醇的重量体积比为m(3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯):v(醇)＝1g：5-7ml,所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯与催化剂的质量比为35～65：1；所述3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯与氧化性试剂的重量体积比为m(3α,12α-二乙酰化基-7α-羟基胆酸酯):v(氧化性试剂)＝1g：0.7-1.2ml；步骤E中所述水合肼的质量百分比含量为85％；
步骤E中所述的7-氧代胆酸与乙二醇的重量体积比为m(7-氧代胆酸):v(乙二醇)＝1g：5-9ml，所述7-氧代胆酸与固体氢氧化钠的质量比为1:1.5-2，所述7-氧代胆酸与水合肼的重量体积比为m(7-氧代胆酸):v(水合肼)＝1g：4-6ml。
2.根据权利要求1所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤C中所述氧化性试剂为双氧水、次氯酸、溴素、二氧化锰水溶液或高锰酸钾水溶液中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤C中所述的醇为叔丁醇、异丁醇或2,3-二甲基丁烷-2-醇中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1至3所述的任一种脱氧胆酸的合成方法，其特征在于步骤A中所述的胆酸酯为胆酸甲酯、胆酸乙酯、胆酸丙酯或胆酸异丙酯中的一种或两种以上的混合物。
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