CN103054846B - 一种能抗血管生成的化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种能抗血管生成的化合物及其在抗血管生成药物中的用途。利用斑马鱼血管生成模型进行体内药效学实验证实，本发明的化合物能够显著抑制斑马鱼血管生成。因此，可以用于抗血管生成类、抗肿瘤作用或老年视黄斑变性药物的制备。

Description

一种能抗血管生成的化合物及其用途

技术领域

本发明涉及到医药技术领域，具体涉及到一种抗血管生成的化合物及其用途。

背景技术

血管生成(angiogenesis)与人类多种重大疾病高度相关，如恶性肿瘤，老年视黄斑变性(Age-related macular degeneration，AMD)，动脉粥样硬化(Atherosclerosis)，风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)，糖尿病视网膜变性(Diabeticretinopathy)以及肿瘤转移(Tumor metastasis)等^[1]。随着中国人口老龄化逐渐加剧，目前这些重大疾病已严重危害我国人民群众的生命健康。

1971年，哈佛大学Judah Folkman教授首次提出抗肿瘤血管疗法，他认为实体肿瘤的生长和扩散依赖于肿瘤内新血管的形成，并通过新生血管获取养分；新血管的形成和生长，促进了肿瘤细胞的转移^[2-4]。经过40年大量的基础理论研究，目前基于这一疗法，已有多个重磅专利新药上市，如罗氏的Bevacizumab(商品名Avastin，2010年全球销售额67亿美元)，拜耳的Sorafenib(商品名Nexavar，2010年全球销售额9.94亿美元)，辉瑞的Sunitinib(商品名Sutent，2010年全球销售额10.7亿美元)^[5-6]。但这些药物价格十分昂贵，均为外企医药巨头垄断。国内目前只有1支真正意义的抗肿瘤血管生成药物通过SFDA批准上市(恩度，先声药业，2005年上市)，但年销售额很少(2010年销售额仅2.5亿人民币)，尚无法参与全球竞争。其次，由于恩度(重组人血管内皮抑制素注射液，Recombinant Human Endostatin Injection)为大分子蛋白质类药物，生产这类高纯度安全制剂需要很高的技术门槛，而且此类型的药物在体内的半衰期较短，从而限制了这些活性蛋白的临床应用。

老年视黄斑变性(Age-related macular degeneration，简称AMD)是一种累及眼底视网膜黄斑区的变性眼疾。它因年龄增长而产生黄斑区变性，可引起中心视力急剧下降。据统计，全世界超过3000万人罹患此病。黄斑变性分为干性和湿性两种。湿性老年视黄斑变性主要因为脉络膜血管异常生成，新生的无效微血管出现渗漏，血管渗漏的液体进而破坏黄斑，导致中心视力显著下降，影响生活质量，甚至变盲。湿性老年视黄斑变性已经成为65岁以上老年人失明的罪魁祸首。

治疗湿性老年视黄斑变性的方法主要有光动力疗法和抗血管药物疗法。光动力疗法主要通过静脉注入光敏药物，继而采用特定波长的非热能激光照射脉络膜新生血管病灶，将光敏药物活化。用光动力疗法治疗湿性老年视黄斑变性，只能稳定或降低湿性老年视黄斑变性视力下降的风险，并非对因治疗，不能阻止复发的可能。一般需要多次治疗。而且治疗后要避光48小时，以免发生光敏反应，造成皮肤灼伤，因此，给患者带来很多痛苦。目前治疗湿性老年视黄斑变性，已上市的药物主要有：辉瑞的哌加他尼钠(Pegaptanib，商品名Macugen)，诺华的兰尼单抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)，拜耳的艾力亚(VEGF-Trap-eye，商品名Eylea)，这些药物的价格非常昂贵，一般需要每月经玻璃体内注射给药，这种冗长的给药过程很难被患者接受。因此，开发新型廉价的滴眼液来治疗湿性老年视黄斑变性是未来的发展趋势。

综上所述，在小分子化合物中寻求新的血管生成抑制剂来有效治疗上述疾病已成为研发热点，开发具有自主知识产权的专利靶向抗血管生成小分子药物迫在眉睫。

克罗散泰(英文名称：Closantel；中文名称：克罗散泰；中文别名：氯氰碘柳胺；氯氰柳胺；氯生太尔；化学名称：5′-Chloro-4′-(4-chloro-α-cyanobenzyl)-3，5-diiodo-2′-methylsalicylanilide，分子式：C₂₂H₁₄Cl₂I₂N₂O₂，分子量：663.07)是一种广谱驱虫药，对多种吸虫、线虫和节肢动物的幼虫均有良好的疗效。克罗散泰是一种较强的氧化磷酸化解偶联剂，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而最终死亡。

克罗散泰的化学结构式如下：

至今尚未见有关克罗散泰抗血管生成(anti-angiogenesis)活性的相关报道。

发明内容

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种化合物，其结构式如下：

一种药物组合物，其特征在于：包括上述化合物及药学上可接受的辅料。

一种药物制剂，其特征在于：包括上述药物组合物。

优选的，所述制剂为口服制剂或注射剂。

优选的，所述口服制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、微囊片剂、混悬剂、滴丸或口服液体。

上述化合物在制备抗血管生成、抗肿瘤或治疗老年视黄斑变性的药物中的应用。

上述药物组合物在制备抗血管生成、抗肿瘤或治疗老年视黄斑变性的药物中的应用。

上述药物制剂在制备抗血管生成、抗肿瘤或治疗老年视黄斑变性的药物中的应用。

本发明利用斑马鱼血管生成模型进行克罗散泰抗血管药效学实验。和传统的血管研究模型(啮齿类的老鼠和鸡胚尿囊模)相比，目前大量的研究证实，斑马鱼是最理想的血管生物学以及抗血管生成药物评价模型。啮齿类的老鼠和鸡胚尿囊模存在各自的缺点^[7-8]。通过利用斑马鱼血管生成模型进行药效学评价和药物新靶点验证，已有多支抗癌药物进入临床前实验(Pre-clinical Trial)或者临床试验(Clinical Trial)阶段(包括已获得FDA批准上市的药物)，如Vatalanib(Novartis)^[9]、Thalidomide(Celgene)^[10]、Compound 6(TargeGen)^[11]、Rosuvastatin^[12]、Solenopsin(Eli Lilly)^[13]等等。

经斑马鱼两套体内血管模型证实，克罗散泰对斑马鱼体节间血管(intersegmental vessel，ISV)^[12，14]和肠下血管(subintestinal vessel，SIV)^[15-16]均有显著抑制的功能，因此，可用于制备抗血管生成抑制剂。

经斑马鱼人类乳腺癌(JF305)移植模型证实，克罗散泰能够显著抑制人类乳腺癌(JF305)的生长；经斑马鱼视黄斑变性模型证实，克罗散泰对老年视黄斑变性具有显著的治疗效果。因此，克罗散泰可用于抗肿瘤及治疗老年视黄斑变性。

本发明克罗散泰价格低廉、安全性高、原料来源广泛，辅以药学上可接受的辅料，采用常规制剂技术即可制成各种口服、注射、外用制剂，具有良好的开发前景。

附图说明

图1为本发明受精后48h(48hpf)血管转基因荧光斑马鱼体节间血管(ISV)模型。框定区域为斑马鱼体节血管网络局部放大观察的部位。背长轴血管(DLAV，dorsallongitudinal anastomotic vessel)，体节间血管(ISV，intersegmental vessel)，背主动脉(DA，dorsal aorta)，后主静脉(PCV，posterior cardinal vein)。

图2为本发明定性观察克罗散泰对斑马鱼体节间血管生成(angiogenesis)的抑制效果。图a-c，受精后23hpf的斑马鱼经过药物处理24h，观察时相为48hpf。图a为阴性对照(0.1％DMSO)，图b为克罗散泰处理组，图c为阳性对照(10μM洛伐他汀)。与阴性对照相比，2.5μM克罗散泰能够完全抑制斑马鱼体节间血管(ISV)的生成，背长轴血管(DLAV)完全缺失，仅在背主动脉部位看到少许零星血管内皮细胞出芽(Sprouts)，见星号指示。

图3为本发明定量评价克罗散泰对斑马鱼体节间血管(ISV)生成模型的抑制效果。图a-e，受精后23hpf的斑马鱼经过药物处理24h，观察时相为48hpf。图a为阴性对照(0.1％DMSO)，图b-d为不同浓度的克罗散泰处理组，图e为阳性对照(10μM洛伐他汀)。框定区域为体节间血管(ISV)放大观察的部位。与阴性对照相比，克罗散泰能够显著抑制斑马鱼体节间血管(ISV)的生成(见星号指示)，并呈现明显的剂量依耐性，见图f。***P＜0.001，差异极显著。

图4为本发明克罗散泰对斑马鱼体节间血管(ISV)生成的抑制率。克罗散泰对斑马鱼体节间血管(ISV)生成的抑制率随着浓度的上升而呈现梯度增加，各浓度克罗散泰组对斑马鱼体节间血管(ISV)生成的抑制率分别为：0.5μM(1.45％)，1μM(22.10％)，1.5μM(47.10％)，2μM(56.52％)，2.5μM(86.23％)，3μM(90.94％)，4μM(100％)，5μM(100％)。

图5为本发明受精后72小时(72hpf)血管转基因荧光斑马鱼肠下血管(SIV)模型。框定区域为肠下血管(SIV)网络局部放大观察的部位。箭头指示肠下血管(SIV，subintestinal vessel)。

图6为本发明定量观察克罗散泰对斑马鱼肠下血管(SIV)的抑制效果。图a-d，受精后48hpf的斑马鱼经过药物处理24h，观察时相为72hpf。图a为阴性对照(0.1％DMSO)，图b-c为不同浓度的克罗散泰处理组，图d为阳性对照(10μM洛伐他汀)。虚线所示区域为肠下血管(SIV)面积放大观察的部位。与阴性对照相比，克罗散泰能够显著抑制斑马鱼肠下血管(SIV)的生成，表现为肠下血管面积减小，并呈现明显的剂量依耐性，见图e。*P＜0.05，差异显著；***P＜0.001，差异极显著。

图7为本发明克罗散泰对斑马鱼肠下血管(SIV)生成的抑制率。克罗散泰对斑马鱼肠下血管(SIV)生成的抑制率随着浓度的上升而呈现梯度增加，两个浓度克罗散泰组对斑马鱼肠下血管(SIV)生成的抑制率分别为：1μM(14.31％)，2.5μM(62.54％)。

图8为本发明斑马鱼人类乳腺癌(JF305)移植模型评价克罗散泰的抗肿瘤药效。图a-f，移植人类乳腺癌(JF305)后2dpf的斑马鱼经过药物处理4d，观察时相为6dpf。图a为空白对照，图b为阴性对照(0.1％DMSO)，图d-f为不同浓度的克罗散泰处理组，图c为阳性对照(1000μM5-FU)。

图9为本发明克罗散泰对移植癌细胞的生长抑制率。克罗散泰对人类移植癌细胞生长的抑制率随着浓度的上升而呈现梯度增加，三个浓度克罗散泰组抑制率分别为：1μM(0.3％)，2.5μM(23.9％)，10μM(43.9％)。

图10为本发明定量评价克罗散泰对视黄斑变性的治疗作用。图a-e，受精后1dpf的斑马鱼经过药物处理4d，观察时相为5dpf。虚线所示圆形区域内为脉络膜血管。图a为阴性对照(0.1％DMSO)，图b为模型组(1mg/ml氯化钴)，图c-e为不同剂量的克罗散泰处理组。

图11为本发明克罗散泰对脉络膜血管异常增生的抑制率。克罗散泰对脉络膜血管异常增生的抑制率随着注射剂量的上升而呈现梯度增加，三个剂量克罗散泰组抑制率分别为：1μM(9.1％)，2.5μM(21.2％)，10μM(30.8％)。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步阐述，但本发明的保护范围并不限于此。

斑马鱼相关缩略词

受精后小时数：hpf-hours postfertilization

背长轴血管：DLAV-dorsal longitudinal anastomotic vessel

体节间血管：ISV-intersegmental vessel

背主动脉：DA-dorsal aorta

后主静脉：PCV-posterior cardinal vein

肠下血管：SIV-subintestinal vessel

绿色荧光蛋白：GFP-green fluorescent protein

实施例1定性观察克罗散泰对斑马鱼体节间血管(ISV)生成模型的抑制效果

斑马鱼：

本实施例使用的斑马鱼为血管转基因绿色荧光斑马鱼(一种由斑马鱼内皮细胞特异表达的基因作为驱动子驱动绿色荧光蛋白在斑马鱼血管内皮细胞特异表达)(图1)，饲养和使用标准严格参照美国实验动物管理和使用委员会(IACUC)的要求进行。

养鱼水(Fish water)：

配置方法：1L反渗透水(reverse osmosis(RO)water)加入0.3g海盐(InstantOcean salts)。

二甲基亚砜(DMSO，分析纯)：

购买于阿拉丁(货号#1095515，批号#30573)。0.1％DMSO溶液(阴性对照)配置：使用时，用养鱼水配置成浓度为0.1％的工作液，现配现用。

洛伐他汀(阳性对照)：

购买于大连美仑，纯度大于98％(HPLC法)。使用时，用0.1％DMSO溶液配置成实验所需的浓度，本实验中阳性对照药的使用浓度为10μM。

克罗散泰(Closantel)：

购买于Sigma-Aldrich公司(货号#57808-65-8，批号#SZBA292XV)，使用时用0.1％DMSO溶液配置成不同浓度的克罗散泰溶液，使用浓度分别为0.5μM，1μM，1.5μM，2μM，2.5μM，3μM，4μM，5μM。

实验方法：

(1)实验分组及胚胎处理：取45只发育良好的斑马鱼胚胎，胚胎发育时相为受精后23hpf(hour-postfertilization，hpf)，随机分为3组(阴性对照组，克罗散泰药物处理组，阳性对照组)，每组胚胎数量为15只。操作时将胚胎均匀分配至48孔细胞培养平板(Greiner，德国)中，每孔15只胚胎，每孔胚胎饲养用水1ml。

(2)药物处理：用移液器(量程100～1000μl，Eppendorf)迅速将预先配置好的药液加入48孔细胞培养平板对应的孔中，每孔1ml。加药液之前，用移液器(量程10～1000μl，Eppendorf)将48孔板中孵育胚胎的饲养用水尽力移出，此操作需在短时间内预先完成，以防止胚胎干燥。实验环境温度控制在28.5℃左右，相对湿度40～70％。然后用锡箔纸将48孔板包裹好，做好实验标记，迅速放置于斑马鱼培养箱中继续培养24h(培养箱温度控制在28.5±0.5℃)。

(3)表型观察及统计：在体式显微镜下观察各孔胚胎的表型，观察指标：观察药物对胚胎发育、血液循环，心脏跳动等方面的影响。然后，将血液循环受到影响的胚胎置于体式荧光显微镜(Nikon AZ100体式荧光显微镜)下进一步观察拍照，拍照时相为48hpf，以确认血管生成抑制表型。

实验结果见图2。

实施例2定量评价克罗散泰对斑马鱼体节间血管(ISV)生成模型的抑制效果

斑马鱼血管内皮细胞出芽从受精后20hpf开始，30-31hpf左右形成主要的体节间血管网络，如背长轴血管(DLAV)和体节间血管(ISV)，48hpf基本上形成完整的体轴血管网络^[17]，此时清晰可见完整的体节间血管(ISV)。完整的体节间血管主要指连接背主动脉(DA)和背长轴血管之间(DLAV)之间的那一段血管，见图1(48hpf血管转基因荧光斑马鱼体节间血管模型)。48hpf的斑马鱼一共有28对完整的体节间血管(ISVs)。实验方法如下：

(1)实验分组及胚胎处理：取300只发育良好的斑马鱼胚胎，胚胎发育时相为受精后23hpf(hour-postfertilization，hpf)，随机分为10组，见下表：

每组斑马鱼胚胎数量30只。操作时将胚胎均匀分配至48孔细胞培养平板(Greiner，德国)中，每孔15只胚胎，每个药物浓度处理30只胚胎，每孔胚胎饲养用水1ml。

(2)药物处理：见实施例1中的实验方法操作步骤(2)。

(3)表型观察及定量统计：将各浓度药物处理后的胚胎在体式荧光显微镜(Nikon AZ100体式荧光显微镜)下进行观察拍照，拍照时相为48hpf，以分析各药物浓度对斑马鱼体节间血管(ISV)生成的影响。从各实验组随机取10只胚胎进行定量统计，统计指标如下：

①完整的体节间血管(ISVs)数量：连接背主动脉(DA)和背长轴血管之间(DLAV)之间的血管

利用GraphPad Prism软件进行统计作图，并计算克罗散泰抑制斑马鱼体节间血管(ISV)生成的IC₅₀。实验结果见图3～图4：克罗散泰对斑马鱼体节间血管(ISV)生成的抑制率随着浓度的上升而呈现梯度增加，各浓度克罗散泰组对斑马鱼体节间血管(ISV)生成的抑制率分别为：0.5μM(1.45％)，1μM(22.10％)，1.5μM(47.10％)，2μM(56.52％)，2.5μM(86.23％)，3μM(90.94％)，4μM(100％)，5μM(100％)，IC₅₀为1.69μM。

实施例3定量评价克罗散泰对斑马鱼肠下血管(SIV)生成模型的抑制效果

斑马鱼肠下血管(SIV，subintestinal vessel)生长在卵黄囊两侧，其形状似一个篮子，肠下血管(SIV)由体节腹侧向下延伸的长度约为50～100μm^[15-16]。见图5(72hpf血管转基因荧光斑马鱼肠下血管模型)。实验方法如下：

(1)实验分组及胚胎处理：取120只发育良好的斑马鱼胚胎，胚胎发育时相为受精后48hpf(hour-postfertilization，hpf)，随机分为4组，见下表：

每组斑马鱼胚胎数量30只。操作时将胚胎均匀分配至48孔细胞培养平板(Greiner，德国)中，每孔15只胚胎，每个药物浓度处理30只胚胎，每孔胚胎饲养用水1ml。

(2)药物处理：见实施例1中的实验方法操作步骤(2)。

(3)表型观察及定量统计：将各浓度药物处理后的胚胎在体式荧光显微镜(Nikon AZ100体式荧光显微镜)下进行观察拍照，拍照时相为72hpf，以分析各药物浓度对斑马鱼肠下血管(SIV)生成的影响。从各实验组随机取10只胚胎进行定量统计，统计指标如下：

①肠下血管面积(SIV area)：利用Nikon AZ100体式荧光显微镜配置的NIS-Elements 3.1软件进行计算

利用GraphPad Prism软件进行统计作图，实验结果见图6～图7：克罗散泰对斑马鱼肠下血管(SIV)生成的抑制率随着浓度的上升而呈现梯度增加，两个浓度克罗散泰组对斑马鱼肠下血管(SIV)生成的抑制率分别为：1μM(14.31％)，2.5μM(62.54％)。

综上所述，根据上述一系列实验可以看出，克罗散泰对血管生成具有十分明显的抑制效果，未来可用于制备抑制血管生成类药物。

实施例4斑马鱼人类乳腺癌(JF305)移植模型评价克罗散泰的抗肿瘤药效

实体肿瘤的生长和扩散依赖于肿瘤内新血管的形成，并通过新生血管获取养分；新血管的形成和生长，促进了肿瘤细胞的转移。本实施例用于说明克罗散泰能够抑制肿瘤的生长和迁移。实验方法如下：

(1)实验分组及胚胎处理：取150只移植有人类乳腺癌(JF305)细胞的斑马鱼胚胎，胚胎发育时相为受精后2dpf(day-postfertilization，dpf)，随机分为5组，见下表：

每组斑马鱼胚胎数量30只。操作时将胚胎均匀分配至6孔细胞培养平板(Greiner，德国)中，每孔30只胚胎，每个药物浓度处理30只胚胎，每孔胚胎饲养用水3ml。

(2)药物处理：用移液器迅速将预先配置好的药液加入6孔细胞培养平板对应的孔中，每孔3ml。然后用锡箔纸将6孔板包裹好，做好实验标记，放置于斑马鱼培养箱中继续培养4d(培养箱温度控制在35.5±0.5℃)。

(3)表型观察及定量统计：将各浓度药物处理后的胚胎在体式荧光显微镜(Nikon AZ100体式荧光显微镜)下进行观察拍照，拍照时相为6dpf，以分析各药物浓度对斑马鱼人类乳腺癌(JF305)移植模型的抑制作用。从各实验组随机取10只胚胎进行定量统计，统计指标如下：

①定性评价克罗散泰对肿瘤转移的抑制作用；

②定量评价克罗散泰对肿瘤生长的抑制作用：利用尼康NIS-Elements 3.1软件计算肿瘤细胞荧光强度(S)，统计学处理结果以mean±SE表示；克罗散泰对肿瘤生长的抑制效果计算公式如下：

利用GraphPad Prism软件进行统计作图，实验结果见图8～图9：克罗散泰对人类移植癌细胞生长的抑制率随着浓度的上升而呈现梯度增加，三个浓度克罗散泰组抑制率分别为：1μM(0.3％)，2.5μM(23.9％)，10μM(43.9％)。

实施例5定量评价克罗散泰对湿性老年视黄斑变性的治疗作用

湿性老年视黄斑变性主要因为脉络膜血管异常生成，新生的无效微血管出现渗漏，血管渗漏的液体进而破坏黄斑。本实施例用于说明克罗散泰对湿性老年视黄斑变性具有治疗效果。实验方法如下：

(1)实验分组及胚胎处理：取150只发育良好的斑马鱼胚胎，胚胎发育时相为受精后1dpf(day-postfertilization，dpf)，随机分为5组，见下表：

每组斑马鱼胚胎数量30只。操作时将胚胎均匀分配至6孔细胞培养平板(Greiner，德国)中，每孔30只胚胎，每孔胚胎饲养用水3ml。

(2)药物处理：阴性对照组中加入DMSO，使其终浓度为0.1％；模型组中加入氯化钴，使其终浓度为1mg/ml；克罗散泰高中低三个治疗组的克罗散泰通过显微注射方式给药，每组均注射30只胚胎，注射后将胚胎按组分别放入3ml含有1mg/ml氯化钴的饲养用水中。

(3)表型观察及定量统计：将各剂量药物处理后的胚胎在体式荧光显微镜(Nikon AZ100体式荧光显微镜)下进行观察拍照，拍照时相为5dpf，以分析各药物剂量对斑马鱼眼部脉络膜异常增生血管的抑制作用。从各实验组随机取10只胚胎进行定量统计，统计指标如下：

①定性评价克罗散泰对眼部脉络膜异常增生血管的抑制作用；

②定量评价克罗散泰对脉络膜异常增生血管的抑制作用：利用NIS-Elements3.1软件计算脉络膜异常增生血管荧光强度(S)，统计学处理结果以mean±SE表示；克罗散泰对脉络膜异常增生血管的抑制效果计算公式如下：

利用GraphPad Prism软件进行统计作图，实验结果见图10～图11：克罗散泰对脉络膜血管异常增生的抑制率随着剂量的上升而呈现梯度增加，三个剂量克罗散泰组抑制率分别为：0.026μg(9.1％)，0.087μg(21.2％)，0.26μg(30.8％)。

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Claims (12)

1.化合物在制备血管生成抑制剂中的应用，所述化合物的结构式如下：

2.药物组合物在制备血管生成抑制剂中的应用，其特征在于，所述的药物组合物由如权利要求1中所述的化合物、药学上可接受的辅料组成。

3.药物制剂在制备血管生成抑制剂中的应用，其特征在于，所述的药物制剂为含有如权利要求2中所述的药物组合物的口服制剂或注射剂。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。

5.如权利要求1中所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤是指与肿瘤血管生成相关的疾病。

6.药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物由如权利要求1中所述的化合物、药学上可接受的辅料组成；所述的肿瘤是指与肿瘤血管生成相关的疾病。

7.药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的药物制剂为含有如权利要求6中所述的药物组合物的口服制剂或注射剂；所述的肿瘤是指与肿瘤血管生成相关的疾病。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。

9.如权利要求1中所述的化合物在制备治疗湿性老年视黄斑变性药物中的应用，其特征在于，所述的湿性老年视黄斑变性是指与脉络膜血管异常增生相关的疾病。

10.药物组合物在制备治疗湿性老年视黄斑变性药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物由如权利要求1中所述的化合物、药学上可接受的辅料组成；所述的湿性老年视黄斑变性是指与脉络膜血管异常增生相关的疾病。

11.药物制剂在制备治疗湿性老年视黄斑变性药物中的应用，其特征在于，所述的药物制剂为含有如权利要求10中所述的药物组合物的口服制剂或注射剂；所述的湿性老年视黄斑变性是指与脉络膜血管异常增生相关的疾病。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。