CN103040803A - 5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式（Ⅰ）化合物及其可药用盐在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用，

（Ⅰ），其中R₁代表羟基或C1-6烷基酯基；X代表O、NR₂、NOH或NOOR₃，其中，R₂代表H或者C1-6的烷基，R₃代表C1-6的烷基。本发明还提供了式（Ⅱ）化合物及其可药用盐在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用，（Ⅱ），其中R₁代表羟基或C1-6烷基酯基；n=1或2。

Description

5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用

技术领域

 本发明属于医药领域，具体涉及5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用。

背景技术

骨代谢疾病是指由多种因素引起骨组织中钙、磷等矿物质、成骨细胞和/或破骨细胞功能异常从而导致骨基质、骨细胞代谢紊乱。包括骨质疏松症、骨软化病、佝偻病等。其中最常见的骨质疏松症（Osteoporosis, OP）已经成为世界范围的、日趋严重的重要问题。资料显示,美国、欧洲和日本受累人数大约有7500万,其中1/3为绝经后妇女。国内的情况亦不容乐观，据统计,60～69岁老年妇女骨质疏松发生率高达50%～70%,老年男性发生率约为30%左右。随着社会人口老龄化,世界各国骨质疏松的发生率还会增加。骨质疏松因其引起的严重后果—骨折和巨额的医疗费用而受到了社会的高度重视。

骨代谢疾病的细胞学本质是承担骨重建任务的成骨细胞(osteoblast, OB)和骨吸收的破骨细胞(osteoclast, OC)数量和功能比例的失调，因此成骨细胞数量上的补充和功能的强化，以纠正失调的比例就成为了学术界重点关注的热点之一，也是治疗骨质疏松的一个方向。

骨髓间充质干细胞(bMSCs)具有多向分化的功能，在不同的因素调节之下，可向着不同细胞(成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、神经细胞和肌细胞)方向分化。因此诱导和调节bMSCs向成骨细胞方向分化，同时抑制bMSCs的成脂分化，也成为目前治疗与成骨细胞功能异常相关疾病的热点。体外培养的bMSCs成骨/成脂分化的指标有多种，最有说服力的指标是已进入分化末端或接近末端出现的特异性标志物。标志物主要包括了形态学指标、化学特异性染色指标、分子指标（包括特异性基因表达、蛋白表达—Western blot法 或免疫细胞化学法）。骨质疏松症在体检测指标也有多种，主要包括影像学的骨密度、生化的血清标志物、组织学的骨切片、物理学的骨重和抗破坏性力学数据，化学分析的无机元素含量和组成比率等。

临床上治疗骨质疏松症药物普遍存在着毒副作用，如雌激素的长期使用将增加乳腺癌或子宫内膜增生发生的风险，二磷酸盐的使用容易导致骨残、骨关节或肌肉疼痛等，因而近年来中药及中药提取物对骨质疏松症的防治作用引起了广泛的关注。中药普遍具有双向调节作用，毒副作用较小，便于长期服用，因此应用前景广阔。目前已被证实对骨质疏松症治疗有效的单味中药主要有淫羊藿、杜仲、蛇床子、黄芪、红曲、骨碎补、葛根、牛膝、续断等，中药提取物（有效组份、有效部位）也有一些报道，然而中药提取物成分复杂，机理也不清楚。

发明内容

5-羟甲基-2-糠醛（又名5-羟甲基糠醛、5-羟甲基呋喃甲醛或5-羟甲基-2-呋喃甲醛），英文名5-hydroxymethyl-2-furfural、5-hydroxymethyl-furfural 或 5-HMF，是一种重要的化工原料，存在于多种植物和中药复方中，其结构为：

 它的分子中含有一个醛基和一个羟甲基，可以通过加氢、氧化脱氢、酯化、卤化、聚合、水解以及其它化学反应，用于合成许多有用化合物和新型高分子材料，包括医药、树脂类塑料、柴油燃料添加物等。

研究表明5-羟甲基-2-糠醛具有改善血液流变学、抗酷氨酸酶活性、影响甘草酸代谢以及杀虫等作用，申请号为CN97107191.8的中国专利文献“5－羟甲基－2－糠醛的医药用途”公开了5-羟甲基-2-糠醛在医药领域作为有效成分制备抗心肌缺血的心血管病药品的应用。申请号为CN03156433.X的中国专利文献“5－羟甲基－2－糠醛及其衍生物、类似物的医药用途”公开了5-羟甲基-2-糠醛在制备治疗TNF－α或IL－1β相关病症的药物中的用途，其中TNF α相关病症选自类风湿性关节炎、脊柱关节病、炎性肠病或肥胖。目前尚无文献报道5-羟甲基-2-糠醛用于骨代谢异常疾病的治疗。

本发明首次发现5-羟甲基-2-糠醛具有诱导和调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向分化，同时抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化作用，可用于预防和治疗骨代谢异常疾病。

本发明具体技术方案如下：

式（Ⅰ）化合物及其可药用盐在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用，

（Ⅰ），其中R₁代表羟基或 C1-6烷基酯基，优选C1-4烷基酯基，如CH₃COO-,(CH₃)₂CHCOO-等；X代表O、NR₂、NOH或NOOR₃，其中，R₂代表H或者C1-6的烷基，优选C1-4的烷基，R₃代表C1-6的烷基，优选C1-4的烷基。

式（Ⅰ）化合物优选化合物结构为5-羟甲基-2-糠醛。

本发明还提供了一种式（Ⅱ）化合物及其可药用盐在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用，

（Ⅱ），其中R₁代表羟基或 C1-6烷基酯基，优选C1-4烷基酯基，如CH₃COO-,(CH₃)₂CHCOO-等；n=1或2。

 本发明所述的药物组合物中含式（Ⅰ）化合物或式（Ⅱ）化合物以及药学上可以接受的载体。

本发明所述骨代谢异常疾病包括：骨质疏松症，如绝经后的骨质疏松症，绝经后的骨损失，男性骨质疏松症，皮质类固醇诱导的骨质疏松症等；

药物疗法继发的或者由于药物疗法，如二苯乙内酰脲、甲状腺激素替代疗法，导致的骨损失；

或与不活动和空间飞行有关的骨损失和与类风湿性关节炎、骨质减少、成骨不全、甲状腺机能亢进、神经性厌食症、器官移植、人工关节松动有关的骨损失。

本发明所述的药物组合物，包含式（Ⅰ）或式（Ⅱ）化合物以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。

本发明所述式（Ⅰ）或式（Ⅱ）化合物，特别是5-羟甲基-2-糠醛可以以单一药物的形式被给药或可以与其它药物联合给药。

本发明的化合物的可药用盐包括各种无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；各种无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷和N-甲基-葡萄糖胺。

根据前药的设计原理，本发明根据5-羟甲基-2-糠醛结构特点，设计了一系列的5-羟甲基-2-糠醛衍生物，具体的为：

，其中R₁代表 C1-6烷基酯基，更优选C1-4烷基酯基，如CH₃COO-,(CH₃)₂CHCOO-等；X代表O、NR₂、NOH或NOOR₃，其中，R₂代表H或者C1-6的烷基，优选C1-4的烷基，R₃代表C1-6的烷基，优选C1-4的烷基；

或者R₁代表羟基；X代表NR₂、NOH或NOOR₃，其中，R₂代表H或者C1-6的烷基，优选C1-4的烷基，R₃代表C1-6的烷基，优选C1-4的烷基；

上述化合物以及式（Ⅱ）化合物均为5-羟甲基-2-糠醛的前药形式，由于其结构上的基团在体内环境不稳定，很容易发生转化为5-羟甲基-2-糠醛从而发挥5-羟甲基-2-糠醛的药效。

上述5-羟甲基-2-糠醛的前药形式的衍生物可以通过本领域常规方法制得：将5-羟甲基-2-糠醛与C1-6的羧酸反应制得羟基酯，或者5-羟甲基-2-糠醛与C1-6的伯胺或者羟胺反应制得亚胺衍生物，再或者进一步成肟；或者将5-羟甲基-2-糠醛与乙二醇或丙二醇反应得到缩醛衍生物。

本发明化合物可按本领域的常规方法制备或提纯，具体可参考文献《5-羟甲基糠醛制备及应用的研究进展》（王军，张春鹏，欧阳平凯，化工进展，2008年第27卷第5期）中公开的方法制备得到。

或者，通过从中药中提取制备：

取杜仲干燥树皮，浸入饱和NaCl溶液中15分钟，取出晾干，制成小块或小条，150-180℃烘烤4h，粉碎机粉碎，制得盐杜仲粉。取100克盐杜仲粉，加入300ml 60%乙醇室温浸泡10分钟，充分溶胀，60℃水浴30分钟，抽滤漏斗滤纸减压过滤，残渣再一次60℃水浴30分钟，减压过滤，合并滤液。滤液加入到填料为中性氧化铝（100-200目）层析柱中，柱体积为φ60mm×80mm，填料预先用乙醇饱和。收集过柱后的流出液，滤液全部过柱后，在用100ml乙醇洗柱，并收集流出液。使用旋转蒸发仪60℃减压蒸发浓缩，直至剩余100ml左右时结束。分别使用100ml乙醚萃取浓缩液3次，收集合并乙醚萃取液，室温蒸发乙醚。使用30ml 80%甲醇溶解乙醚蒸发后的产物，搅拌，8000rpm离心5分钟，取上清得到杜仲粗提物。采用色谱条件为：色谱柱SHIMADZU PRC-ODS 20×250mm 15μm，流动相为50%甲醇，流速为15ml/min，315nm检测，室温操作，收集保留时间为4-4.5分钟的组分，制备得到5-羟甲基-2-糠醛。

本发明的化合物或其可药用盐可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物或其可药用盐及可药用载体。较佳的，本发明的药物组合物有0.1-99.9%重量百分比的作为活性成分的本发明的化合物或其可药用盐。“可药用载体”不会破坏本发明的化合物或其可药用盐的药学活性，同时其有效用量，即能够其药物载体作用是的用量对人体无毒。

“可药用载体”包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统（SEDDS）如d-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活性剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛脂、环糊精如α-、β-、γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的化合物、其药用盐或前药的药物传递。

其他可药用辅料如填充剂（如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖）、粘合剂（如微晶纤维素）、崩解剂（如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP）、润滑剂（如硬脂酸镁）、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂等也可加入本发明的药物组合物中。

上述本发明的化合物或其可药用盐以及药物组合物可通过肠道或者非肠道途径给药。非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂等。给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注，或者，口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道给药，或者通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。

 上述本发明的化合物或其可药用盐以及药物组合物的治疗有效量为0.001-100mg/kg/d之间，可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗，为本领域技术人员能够理解的范围。

附图说明

图1为制备型HPLC分离杜仲提取液高效液相图谱。

图2为5-羟甲基-2-糠醛化学结构鉴定质谱图。

图3为5-羟甲基-2-糠醛化学结构鉴定核磁共振氢谱图。

图4为5-羟甲基-2-糠醛化学结构鉴定核磁共振碳谱图。

图5为5-羟甲基-2-糠醛诱导bMSCs对ALP、PPAR-γ和FABP4的影响。

图6为5-羟甲基-2-糠醛诱导bMSCs细胞钙化结节结果。

图7为5-羟甲基-2-糠醛对去势大鼠体重和血清ALP的影响

具体实施方式

以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。

在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。

下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。

在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

实施例1、5-羟甲基-2-糠醛（5-HMF）的制备

取杜仲干燥树皮，浸入饱和NaCl溶液中15分钟，取出晾干，制成小块或小条，150-180℃烘烤4h，粉碎机粉碎，制得盐杜仲粉。取100克盐杜仲粉，加入300ml 60%乙醇室温浸泡10分钟，充分溶胀，60℃水浴30分钟，抽滤漏斗滤纸减压过滤，残渣再一次60℃水浴30分钟，减压过滤，合并滤液。滤液加入到填料为中性氧化铝（100-200目）层析柱中，柱体积为φ60mm×80mm，填料预先用乙醇饱和。收集过柱后的流出液，滤液全部过柱后，在用100ml乙醇洗柱，并收集流出液。使用旋转蒸发仪60℃减压蒸发浓缩，直至剩余100ml左右时结束。分别使用100ml乙醚萃取浓缩液3次，收集合并乙醚萃取液，室温蒸发乙醚。使用30ml 80%甲醇溶解乙醚蒸发后的产物，搅拌，8000rpm离心5分钟，取上清得到杜仲粗提物。采用色谱条件为：色谱柱SHIMADZU PRC-ODS 20×250mm 15μm，流动相为50%甲醇，流速为15ml/min，315nm检测，室温操作，收集保留时间为4-4.5分钟的组分（见图1，DZ-1组分），制备得到5-羟甲基-2-糠醛，质谱鉴定图谱见图2，核磁鉴定图谱见图3和图4。

实施例2、5-羟甲基-2-糠醛（5-HMF）诱导bMSCs实验

碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN)是细胞成骨分化的标志分子，ALP或OPN的升高提示细胞已经完成了成骨分化的主要阶段。过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPAR-γ) 和脂肪酸结合蛋白4（FABP4)是细胞成脂分化的标志分子，PPAR-γ和FABP4表达降低提示细胞成脂分化受到了抑制。常用RT-PCR、RT-荧光定量PCR、Western blot、免疫细胞化学等方法检测。

1. 大鼠bMSCs培养：

1）2月龄SD大鼠(雌雄不拘)，颈椎脱臼法处死，浸入70%乙醇消毒5-10分钟。无菌条件下剪开腿部皮肤和肌肉，取股骨和胫腓骨，剔净肌肉，骨两端剪去端部组织，暴露红骨髓。用无菌注射器吸取少许培养基，从骨的一段插入骨髓腔中，冲出骨髓细胞于无菌培养皿/培养瓶/培养板中，或用骨钳夹碎骨骼，释放细胞，用培养基调整细胞密度为1×10⁵/ml后，置培养瓶/培养板中，放入37℃，5%CO₂培养箱中。48小时后首次换液，之后实时换液；

2）细胞生长融合达90%后传代。倾去培养基，PBS洗涤，加入0.25%胰酶，消化数分钟，倾去胰酶，加入培养基吹打，分瓶，补足培养基，放入37℃，5%CO₂培养箱中。2-3天后再次传代。

培养基组成：DMEM/F12(1:1)，含15%胎牛血清、青霉素100U/ml、链霉素100ug/ml，适量NaHCO₃，pH7.2-7.4。

2. 5-HMF诱导：

将bMSCs接种至6孔细胞培养板中培养，培养基血清浓度降为7.5%，并进行实验分组（见下表）：

细胞诱导时间为14天，期间实时换液。

3. RNA提取、荧光定量PCR检测成骨和成脂标志基因表达：

1）RNA提取：

(1) 将1ml RNAiso Plus试剂加入到6孔培养板中，震荡1分钟，使其裂解培养细胞；

(2) 将裂解液转移到1.5ml EP管中，加入0.2ml氯仿，震荡，室温静置5分钟；

(3) 1200rpm离心5分钟，转移上清液至另一1.5ml EP管中（约400ul）；

(4) 加入400ul异丙醇，充分混匀，室温静置10分钟；

(5) 1200rpm离心5分钟，弃上清；

(6) 沉淀加入0.5ml 75%乙醇（DEPC水配制），上下颠倒洗涤沉淀；

(7) 1200rpm离心5分钟，弃上清，室温充分挥发乙醇；

(8) 加入适量（一般20-50ul）DEPC水，溶解沉淀，-80℃保存。

2）逆转录反应：

(1) 按下列组份配制RT反应液（反应液配制请在冰上进行）。

 

(2) 37℃ 15 min；85℃ 5 sec，4℃保存

3）荧光定量PCR：

(1) 按下列组份配制PCR反应液（冰上进行）:

SYBR Premix Ex TaqTM II（2×）12.5μl，PCR Forward Primer（10 μM）1μl，PCR Reverse Primer（10μM）1μl，cDNA 2μl，dH2O 8.5μl，总体积25μl。

ABI 7500 Real-Time PCR需使用ROX Reference Dye II作为内标荧光，每管(1ml) SYBR Premix Ex TaqTM II中加入20μl。

(2) 反应参数：95℃30秒；95℃5秒→60℃34秒，循环40次；95℃15秒，60℃1分钟(荧光监测点)，以1%速率缓慢升至95℃15秒(溶解曲线测定，荧光监测点)，60℃1分钟。 

(3) ABI 7500 Software v2.0.4软件设置反应参数，分析采集数据。

判断成骨标志基因表达的参数选定碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP)，判断成脂标志基因表达的参数选定过氧化物酶增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator- activating receptor-γ，PPAR-γ) 和脂肪酸结合蛋白4（fatty-acid binding protein 4，FABP4)。

实验结果见图5，结果表明，5-HMF在0.1μg/ml诱导浓度下，bMSCs中的ALP表达较对照高2.18倍；PPARγ和FABP4分别较对照低2.56倍和3.23倍，说明5-HMF能够诱导和调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向分化，同时抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化。

实施例3、5-羟甲基-2-糠醛（5-HMF）诱导bMSCs细胞钙化结节

钙化结节是细胞成骨分化重要的形态学和特异性染色标志物，茜素红S是特异性钙化结节的染色剂。出现钙化结节表明细胞已经进入了成骨分化的末端，已经具有了钙元素的聚集能力，钙化结节数量和体积反映了细胞钙的聚集能力。

将bMSCs接种至24孔细胞培养板中培养，5-HMF以0.04μg/ml、0.1μg/ml和0.2μg/ml浓度诱导14天。弃培养液，PBS洗涤细胞2次，4%多聚甲醛固定10min，双蒸水洗涤，茜素红S染色45min，水洗1-2次，晾干镜检。

结果见图6（A: 阴性对照, B: 0.04μg/ml, C: 0.1μg/ml, D: 0.2μg/ml）。结果可表明，5-HMF在0.1μg/ml诱导浓度下，细胞钙化结节形成能力显著提高。

实施例4、5-羟甲基-2-糠醛（5-HMF）对去势大鼠体重和血清ALP的影响实验

去势动物模型是骨质疏松常用的模型，雌性动物去除卵巢后，雌激素分泌水平下降，导致骨质疏松。该模型模拟了人类女性更年期后，因卵巢功能的下降，雌激素分泌的减少而导致的骨质疏松症。动物去势后，伴随着骨质疏松过程，体重往往会增加，这其中的原因之一是干细胞的成脂分化被加强，这不仅体现在骨小梁中出现大量脂肪，也体现在其他组织器官的脂肪积累。因此药物干预后，去势动物体重增加的抑制是骨质疏松症状改善的间接体现。

血清ALP是骨质疏松的生化指标，与成骨细胞活性相关，成骨细胞数量和活性较高时，血清ALP会下降，反之亦然。因此该指标与骨质疏松间接相关。阳性对照ALF：阿法骨化醇 (Alfacalcidol，ALF，又称法能)是目前临床上用于治疗骨质疏松症的一种药物，在实验中，能够发挥与ALF类似作用的样品，可在数据统计分析后，判断是否具有干预治疗骨质疏松的作用。

1. 实验动物分组和去势动物的制备：

SD大鼠随机分成4组，每组20只，即假手术组、阴性对照组、阳性对照组和实验组。腹腔注射戊巴比妥钠（50mg/kg）麻醉大鼠，阴性对照、阳性对照和实验组大鼠在无菌环境下打开腹腔，摘除卵巢，腹腔分层缝合，肌注青霉素(2万单位/只)。假手术组大鼠除不摘除卵巢外，手术操作均与其他组相同。

2. 实验动物灌胃处理：

4组大鼠中，阳性对照组和实验组分别用阿法骨化醇 (Alfacalcidol，ALF) 和5-HMF灌胃，阳性对照组的灌胃计量为每3粒ALF（0.25ug/粒）灌10只大鼠，实验组灌5-HMF 50μg/只。手术后第10天开始，每天1次，连续灌胃90天。

3. 体重和血清ALP测定：

各组大鼠腹腔注射戊巴比妥钠麻醉后，称量体重，解剖腹腔心脏采血，凝固后离心制备血清。血清ALP测定采用南京建成生物工程公司试剂盒，具体操作方法为：血清5μl，加缓冲液和基质液各50μl，37℃水浴15分钟，加显色剂150μl，摇匀，520nm测定吸光度。

结果见图3。结果表明去势大鼠体重和血清ALP显著升高，5-HMF能够显著抑制去势大鼠体重和血清ALP水平（p<0.01）（参见图7），灌注5-HMF去势大鼠的体重较阴性对照下降了10%（p<0.01），血清ALP下降了35%（p<0.01）。

Claims (5)

1.式（Ⅰ）化合物及其可药用盐在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用，

（Ⅰ），其中R₁代表羟基或 C1-6烷基酯基；X代表O、NR₂、NOH或NOOR₃，其中，R₂代表H或者C1-6的烷基，R₃代表C1-6的烷基。

2.式（Ⅱ）化合物及其可药用盐在制备预防和治疗骨代谢异常疾病的药物组合物中的应用，

（Ⅱ），其中R₁代表羟基或 C1-6烷基酯基；n=1或2。

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的药物组合物中含式（Ⅰ）化合物或式（Ⅱ）化合物以及药学上可以接受的载体。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述式（Ⅰ）化合物为5-羟甲基-2-糠醛。

5.如权利要求1-4所述的应用，其中所述骨代谢异常疾病包括：骨质疏松症、药物疗法继发的或者由于药物疗法导致的骨损失、与不活动和空间飞行有关的骨损失和与类风湿性关节炎、骨质减少、成骨不全、甲状腺机能亢进、神经性厌食症、器官移植、人工关节松动有关的骨损失。

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