CN103037691B - 用于预防和治疗高眼压症和青光眼的方法和药物 - Google Patents

用于预防和治疗高眼压症和青光眼的方法和药物 Download PDF

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Abstract

向人类眼部组织应用或通过注射或其他手段应用的有效剂量的药物可接受的诸如苯丁酸钠的苯丁酸盐预防人类高眼压症和治疗人类青光眼，通过不同于现有青光眼药物的机制而得到用于降低眼内压的新医药治疗。该化合物在预防和治疗类固醇诱导的高眼压症和青光眼方面能与外用的或其他形式的类固醇组合配制。

Description

用于预防和治疗高眼压症和青光眼的方法和药物
发明背景
本发明涉及眼部疾病的预防和治疗，尤其涉及高眼压症和青光眼。青光眼是世界范围的不可逆眼盲的导致因素。视觉功能的丧失被认为与视神经进行性变性有必然联系。
世界范围内的患者数量预期随着人口老龄化而增加。据估计，在2010年有六千零五十万青光眼患者，到2020年增加到七千九百六十万，其中在中国有两千一百八十万。有相当一部分的患有高眼压症和青光眼的患者未能得到眼内压的最优控制。这些患者通常需要外科干涉，其可能会以不合意的视觉结果而告终。需要新的药物种类以降低以及预防易患个体的眼内压升高。
所有当前的青光眼药物治疗形式都靶向降低眼内压(Sit2008；Singh，2008)。这些药物包括交感神经兴奋剂(无选择性兴奋剂如肾上腺素以及α2兴奋剂如阿拉可乐定)、交感神经阻断剂(β阻断剂包括噻吗洛尔、苯呋洛尔、卡替洛尔、尼普洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔和美替洛尔，以及α1阻断剂如布那唑嗪盐酸盐)、副交感神经激动剂(匹鲁卡品)、碳酸酐酶抑制剂(醋唑磺胺和杜塞酰胺)以及前列腺素类似物(异丙基乌诺前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素)。这些药物要么减少眼房液的产生，要么通过小梁网状结构和/或色素层巩膜流出通道来增加流出功能。
随着年龄增加，外用类固醇的使用、近视和青光眼家族病史被公认为危险因素，在青光眼连续体中，降低眼内压(IOP)仍然是预防视力丧失最有效的方法。尽管青光眼发展的病理学机理还未完全弄清，但已提出，肌纤蛋白基因的突变(Jacobson,2011；Jia2009；Yam,2007b)可能导致有缺陷的肌纤蛋白基因产物的积聚，这可能是在所有的青光眼患者中占比2-4%的小子集中的因素(Alward,1998；Fingert,1999)。如果上述机制正确的话，则减少肌纤蛋白积聚的伴侣可用于上述子集的患者。事实上，由于大部分青光眼患者没有有缺陷的肌纤蛋白基因，因此致使该方法不适用。
苯丁酸钠，(更具体地，具有图1A所示结构的4-苯丁酸盐)，是临床上已用于治疗尿循环紊乱、镰状细胞贫血症和β-地中海贫血症的药物(Brusilow,1996；Collins,1995；Dover,1994)。
苯丁酸钠是短链脂肪酸(图1B)，并且其伴侣作用以前表现为稳定肌纤蛋白折叠并促进细胞内运输，因而减少细胞内导致细胞应激和死亡的异常蛋白的积聚。(Yam,2007a)因此，可能的是具有突变性肌纤蛋白基因缺陷的患者能从接受苯丁酸钠治疗而获得有益效果。最近，当与未处理的转基因小鼠相比时，在表达Y437H突变肌纤蛋白转基因的小鼠中，口服给药苯丁酸钠已表现为通过使升高的眼内压标准化来拯救青光眼表型(Zodeetal.,AssociationforResearchinVisionandOphthalmology2011AnnualMeetingAbstract)。但是，可预知，该化合物对具有正常肌纤蛋白基因的动物和人没有效果。如下文所示，相反情况是真实的。
通过对本发明的支持而非现有行为，我们发现在正常兔子的类固醇诱导青光眼的动物模型中，苯丁酸钠在预防和治疗眼内压升高方面是有效果的。(图2A和2B以及图3)。这样的动物模型常用于青光眼研究。
此外，如果苯丁酸钠利用其伴侣作用来预防和治疗兔子的眼内压升高，则可预知其他伴侣也可以用于降低眼内压。为探索这一假设，在兔子中采用相同的类固醇诱导的青光眼模型，检测N-氧化三甲胺(TMAO)。TMAO是另一种众所周知的小分子伴侣(Gong,2009；Kolter,2003；Perlmutter,2002)；可稳定蛋白质折叠并且作为蛋白质稳定剂来保护针对抗压力抑制的配体结合和聚合的天然渗透物。它提高不同蛋白的折叠和组装。出人意料地，我们发现TMAO对在苯丁酸钠情况下所显示的降低眼内压升高方面是完全没有效果的。特别地，图4阐明N-氧化三甲胺(TMAO)对地塞米松诱导的眼内压力变化的负面影响。将十四只新西兰白兔(7周龄，雄性)分成5组。右眼一天四次接受外用地塞米松，随后一天四次接受外用TMAO(2、10、50、100和300mM)，而左眼一天四次接受外用地塞米松，随后接受平衡盐溶液，生理盐水来做对照，一天四次。在整个18天的研究周期中，外用TMAO没有预防或治疗地塞米松诱导的眼内压升高(图4)。双眼的眼内压没有明显差异。这说明由苯丁酸钠来预防和治疗类固醇诱导的眼内压升高可能与化学伴侣活性无关。该发现非常出乎意料。
下列参考文献与本公开有关：
1.AlwardWL,FingertJH,CooteMA,JohnsonAT,LernerSF,JunquaD,DurcanFJ,McCartneyPJ,MackeyDA,SheffieldVC和StoneEM.1998.Clinicalfeaturesassociatedwithmutationsinthechromosome1open-angleglaucomagene(GLC1A)(染色体1开角型青光眼基因的突变及临床特征).NewEnglJMed.338:1022-1027。
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发明概述
根据本发明，提供用于治疗疾病的药物，该药物包含在诸如眼用溶液、膏或乳膏的适当溶液或者载体中的有效剂量的药物可接受的苯丁酸盐、特别为苯丁酸钠。在应用中，将溶液或者载体外敷到眼部组织，或者通过眼周(包括结膜下、筋膜下、眼球周、眼球后和前房近巩膜储库)、眼内(前房内和玻璃体内)、全身摄取(口服和肠道外注射)，或者通过可释或缓释方法或其他手段，预防人类高眼压症和治疗青光眼，通过不同于现有青光眼药物的机理而得到用于降低眼内压的新医学治疗。该化合物可以与下列组合地配制或修饰：抗炎类固醇、类固醇前药或不同配方的皮质醇衍生化合物和/或在预防和治疗类固醇诱导的高眼压症和青光眼方面其他目前可行的青光眼药物。
尽管我们已经表明由苯丁酸钠来预防和治疗类固醇诱导的眼内压的升高很有可能与其化学伴侣活性无关，但我们不清楚确切机制。可能的是苯丁酸钠的其他活性是造成本文所报道的眼内压降低效果的原因，所述其他活性包括其对组蛋白乙酰化(乙酰化)、转录和蛋白质异戊烯化的作用以及氮清除活性。
实验中还有四个更出乎意料的发现：
第一，发现苯丁酸钠可用于预防类固醇诱导的眼内压升高(图2)。
第二，苯丁酸钠对于降低类固醇诱导的青光眼的眼内压是有效的(图3)。
第三，发现有效且可用于降低类固醇诱导的眼内压增加的剂量极其低，出乎意料地，远低于用于治疗尿循环紊乱的剂量，在治疗尿循环紊乱中，伴侣作用被认为是治疗机制。在我们的动物实验中，当一天2-5次施用时，发现低至0.01-15mM的苯丁酸钠的水平是有效果的(图5和6)。
第四，发现药效作用极其长，这超出期望。我们发现，外用苯丁酸钠可以在中止应用苯丁酸钠滴眼剂后的多达18天内抑制眼内压升高(图7)。
通过参考下列详细描述连同附图，可以更好地理解本发明。
附图简要描述
图1A和1B是4-苯丁酸盐和4-苯丁酸钠盐的结构，4-苯丁酸盐是已知化合物，尽管其作为靶向药物的制剂是新颖的。
图2A和2B是示出在兔子的类固醇诱导的青光眼模型中，外用苯丁酸钠(1、5和15mM)对预防眼内压升高的作用的一组图表。
图3是示出在兔子中1mM外用苯丁酸钠(PB)降低来自类固醇诱导的眼内压(IOP)升高的升高IOP方面的效果的图表。
图4是示出N-氧化三甲胺(TMAO)、即化学伴侣在降低兔子的类固醇诱导的眼内压升高方面没有效果的一组图表。
图5是示出在预防类固醇诱导的眼内压升高方方面的苯丁酸钠有效浓度的图表。
图6是示出外用苯丁酸钠的施用频率对预防类固醇诱导的IOP升高的作用的图表。
图7是示出在中止对兔子外用之后，苯丁酸钠(PB)对预防类固醇诱导的IOP升高的持久药效的图表。
图8是示出外用苯丁酸钠对兔子角膜内皮细胞数量的影响的图表。
图9是示出苯丁酸钠对培养的人类小梁网细胞的影响的柱状图。
图10A-10D是阐明苯丁酸钠降低类固醇诱导的小梁网细胞损失的一组组织学图片和柱状图。
图11A-11C是示出苯丁酸钠降低由小梁网中的类固醇导致的细胞外基质沉积的一组组织学图片。
图12A-12F是阐明苯丁酸钠在小梁网中的影响的一组电子显微镜图片。
具体实施例的详细描述
药物可接受的苯丁酸盐，尤其是苯丁酸钠，适于用作治疗眼部疾病状态的药物。适当的溶液或者惰性载体中的制剂，可以以肠道外制剂或者口服制剂的形式而给药，并且可以下列形式而配制，例如眼用溶液、注射剂(静脉注射，或通过眼部或眼周、玻璃体内、结膜下、眼筋膜、眼球周、眼球后和前房内之一)、片剂、胶囊、粉剂、颗粒、溶液等。可通过已知技术、通过适当加入已知载体来制备这些制剂。其中，优选使用的是眼用溶液，特别优选的是滴剂，并且这样的眼用制剂可以是水性滴眼剂、非水性滴眼剂、悬浮滴眼剂、乳液滴眼剂、眼药膏等。可通过本领域技术人员已知的制备方法将制剂制备为适于剂型的组合物，如需要，通过加入药物可接受的载体，例如张度剂、螯合剂、稳定剂、pH修饰剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂和增稠剂。
通过例如在预定渗透压下将上述化合物的所需成分溶解或悬浮在水性溶剂或非水性溶剂中并使该溶液或悬浮液进行杀菌、例如通过过滤而杀菌，从而制备眼用制剂，所述水性溶剂例如无菌净化水或生理盐水，所述非水性溶剂例如植物油，包括棉籽油，豆油，芝麻油或花生油。当制备软膏或眼药膏时，除上述各种成分外，还可加入药膏基质。上述药膏基质没有特别限制，但其优选实例包括：油性基质如凡士林、液体石蜡和聚乙烯，通过使用表面活性剂等乳化油相和水相获得的乳液基质，水溶性基质，包括羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。
众所周知，基于血浆浓度和计算，从兔子到人的别构转换的因子为1.9。如果包括外用滴眼剂、洗剂、乳脂或其他在内的施用不按照别构转换，那么在动物模型中所认定有效的浓度将与人类患者的相同。如果它们按照别构转换以及诸如口服、皮肤贴剂的全身给药或者包括皮下、肌内和静脉给药的注射，那么计算的浓度可能需要根据高于1.9的因子而调节以用于血浆水平。假设血浆水平与靶组织水平相同，可以将反向转换因子应用于可用于人类的计算剂量。
从我们自己的应用兔子的类固醇诱导的青光眼动物模型的实验所收集到的实验数据表明，在预防眼内压升高和治疗升高的眼内压方面，苯丁酸钠盐的特定盐、即苯丁酸钠是安全且有效的。地塞米松在我们所有的实验中是常用的类固醇。特别地，图2A和图2B为阐明在类固醇诱导的青光眼模型中苯丁酸钠在预防眼内压(IOP)升高方面的作用的图表。其中，将9只7周龄雄性新西兰白兔随机分成3组，并且它们中的每一只在双眼中一天5次接受地塞米松(Dex)(MaxiDex包含0.1%的Dex，Alcon)。此外，向它们的右眼一天5次地施用浓度为1、5或15mM的外用苯丁酸钠(PB)(TripleCrownAmerica/TriButyrate,Inc.Perkasie,PA)，向它们的左眼一天5次地施用平衡盐溶液(BSS)，即作为对照的生理盐水。由掩蔽的技师以3-4天的间隔每周两次测量眼内压(IOP)。(A)在向左眼外用地塞米松后观察IOP升高(菱形线：Dex+BSS)。选择三个时间点(第14、37和53天)来进行数据分析。时间点1(第14天)是获得显著的类固醇诱导的IOP升高的常用时间点；时间点2(第37天)显示IOP升高的最大降低；以及时间点3(第53天)是研究中止的时间。双眼的平均基线眼内压(IOP)是11.5mmHg。PB的IOP升高的降低百分比定义为(“使用Dex+BBS的眼部的平均IOP升高”减去“使用Dex+PB的眼部的平均IOP升高”)除以“使用Dex+BSS的眼部的平均IOP升高”×100%。
参阅图2A，一天5次地施用苯丁酸钠(PB)滴眼剂，不管其浓度，可有助于减轻地Dex诱导的IOP升高。在所有的3个PB剂量(分别为方形、三角形、圆形线)中，IOP升高的降低量是相似的，并且将数据整合并分析为一组。IOP升高的平均降低百分比在第14、37和53天上的三个时间点分别为45.0%、84.7%和50.0%。图2B图表示出分别接受Dex+BSS(左眼，菱形线)和Dex+PB(右眼，方形线)的个体兔子的IOP测量的纵剖面。尽管伴侣在增强蛋白质运输和降低异常蛋白的细胞内积聚方面是有效果的，但所有这些动物具有正常的肌纤蛋白基因并且苯丁酸钠的IOP降低作用应与突变性肌纤蛋白基因产物的运输增强无关。该出乎意料的结果已引起苯丁酸钠的治疗效果的进一步研究和表征。
在第56天，当实验的第二阶段开始，向5只兔子的左眼施加外用苯丁酸钠(1mM)而非平衡盐溶液(图3)。IOP从第56天的20.5mmHg降低到第67天的16.6mmHg(图3，棕色线)，表明在整个11天的治疗期内，IOP下降19%。此外，在整个研究的两个阶段都用1mM浓度的PB治疗的眼部中，16.6mmHg的IOP水平非常接近第67天的15.4mmHg的平均IOP水平(图3，灰色线)。出乎意料的是得到下列发现：(1)如图2A和2B所示，苯丁酸钠有效地预防与类固醇滴眼剂使用相关的IOP的升高；以及(2)如图3所示，在检测点A之后由偏离所示(图3，棕色线)，苯丁酸钠有效地降低IOP。
图4示出化学伴侣N-氧化三甲胺(TMAO)在降低兔子类固醇诱导的眼内压升高方面的负面效果。14只7周龄的雄性新西兰白兔双眼一天4次地接受外用地塞米松(Dex)(MaxiDex包含0.1%Dex，Alcon)。向右眼施用浓度从2mM到300mM变化的外用N-氧化三甲胺(TMAO)，而向左眼施用平衡盐溶液(BSS)、即作为对照的生理盐水，一天四次。相比于基线(第0天)，所有的兔子在第14天表现出眼内压(IOP)的升高，其高达6mmHg。在整个18天的研究中，TMAO不能预防Dex诱导的IOP升高。分别用Dex+BSS(左眼，蓝色线)和Dex+TMAO(右眼，洋红色线)治疗的双眼的IOP未表现出显著差异。这表明用苯丁酸盐预防类固醇诱导的眼内压上升可能与化学伴侣活性无关。
图5阐明苯丁酸钠对预防类固醇诱导的眼内压(IOP)上升的有效浓度。18只兔子的右眼，其特征为强反应体，因为它们在第14天表现出比基线水平＞30%的类固醇诱导的眼内压(IOP)上升，所述兔子的右眼分别一天5次地接受外用地塞米松(Dex，MaxiDex，Alcon)和苯丁酸钠(PB)(0.01、0.1、0.5、1、5和15mM)滴眼剂。它们的左眼用Dex+BSS治疗。IOP每周测量两次。基于[0035]定义的公式，计算通过PB的IOP升高的降低百分比。图表示出在第14天对于不同剂量的PB(x轴)的IOP升高的降低百分比(菱形)。由(水平线)表示在不同剂量PB的组内，IOP升高的平均降低百分比。观察到由PB导致的类固醇诱导的IOP升高的剂量相关性降低。对于从0.1至1mM变化的剂量下施用PB，类固醇诱导的IOP升高的降低为59.7%至74.9%。其他测试剂量显示出约50%的降低。
图6阐明了外用苯丁酸钠(PB)对降低类固醇诱导的眼内压(IOP)升高的频率相关性作用。43只兔子的右眼接受外用Dex+PB(0.5mM)，一天1至6次。左眼接受Dex+BSS。每周两次测量IOP。在第14天，将用Dex+PB治疗的单只眼睛的降低的IOP与用Dex+BSS治疗的对侧眼睛的IOP相比，从而得到IOP降低(菱形)百分比和由(水平线)表示的在组内的IOP降低的平均百分比。基于[0036]中定义的完全相同的公式，计算IOP降低的平均百分比。发现在一天5次施用PB的眼睛中，IOP增加的降低的平均百分比是最高的(74.9%)。对于一天分别4、2和1次施用PB滴眼剂的眼睛，相应的百分比为57.9%、54.4%和13.2%。
要外用的苯丁酸钠的有效浓度为0.01mM至15mM(图2A和图2B以及图5)，并且应当一天外用2至5次(图6)。
图7示出在中止对兔子的外用后，苯丁酸钠(PB)对预防类固醇诱导的IOP升高的持续药效。在该实验中研究了8只兔子。所有兔子的左眼一天5次地接受Dex+BSS，从第0天到第60天，即实验结束的时间(方形线针对第一阶段和第二阶段)。在第一个10天观察到显著的IOP升高，从第10天到第60天的平均IOP维持在20mmHg至22mmHg的水平。三只随机选择的兔子的右眼一天5次地用Dex+PB(苯丁酸钠，0.5mM)滴眼剂治疗，从第0天到第42天。IOP测量显示Dex诱导的IOP升高减轻(第一阶段中的棕色实线)，这与以前的观察结果相似。在第一个10天中，IOP缓慢增加，并且从第10天到第42天，平均IOP维持在14mmHg至16mmHg的低水平。在第43天，3只兔子右眼的治疗从Dex+PB换成外用Dex+BSS。仍然，Dex+BSS滴眼剂一天5次施用，直到实验结束的第60天(第二阶段中的棕色虚线)。在大约10天内，随着外用PB的中止，最初期待IOP会显著上升并且赶上其中未施用PB的左眼的IOP水平(方形线)。出乎意料的是，观察到IOP仅非常温和地增加，幅度小于2mmHg，并且平均IOP水平维持在约16.5mmHg。在第60天(当实验结束并且眼部已经接受18天的Dex治疗时)，IOP稳定在16.6mmHg水平。
对于给兔子眼睛施用苯丁酸钠，没有发现眼部或者全身性副作用。特别地，在外用苯丁酸钠后，没有出现结膜充血、角膜上皮糜烂和/或内皮细胞损失的迹象。成年雄兔(n=13)双眼一天4次地接受外用苯丁酸钠(1mM和5mM)。对它们一天检查3次，并且在7天的后治疗研究期中没有一个出现腹泻、麻痹、抽搐/痉挛、出血和/或死亡。眼科医师在第7和14天检查兔子的眼部，其中，用氯胺酮(75mg/kg)和甲苯噻嗪(7.5mg/kg)的肌肉注射麻醉兔子。在用PB进行治疗后，没有鉴定出眼部表面(结膜和角膜)疾病，如充血、水肿、炎症、溃疡和/或出血。用荧光素染色的裂隙灯活组织镜检查未显示出结膜或角膜的任何缺陷。如镜面显微镜法所测量，图表显示PB不引起任何角膜内皮细胞密度的显著变化(图8)。
认定苯丁酸钠(0.5mM和1mM)对培养的人类小梁网(TM)细胞没有毒性作用(图9)。在这些试验中，培养的人类TM细胞(7000个细胞/ml)涂布在DulbeccoModifiedEagle培养基(DMEM)的每个孔中，所述培养基补充有1000mg/L葡萄糖、2%活性炭处理的胎牛血清和抗生素。它们使用苯丁酸钠(PB)(0.5mM、1mM和5mM)和地塞米松(Dex)(100nM和500nM)以及两者的组合来处理5天。使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑染料(MTT)细胞活性/增殖检测(Invitrogen)，在595nm激发波长和610nm发射波长下，用多平台读数器测量甲臜强度。平均信号强度以百分数形式表达，并与处理中的未处理对照进行比较。发现浓度为0.5mM和1mM的PB对小梁网细胞没有毒性。对于浓度为100nM和500nM的Dex，得到相似结果。
图10和11阐明小梁网(TM)结构和解剖学变化，其为苯丁酸钠可以治疗和预防IOP升高的原因提供了可能的解释。高IOP是青光眼的一个重要特征并且TM的房水流出物(aqueousoutflow)的局部堵塞是一个重要原因。当房水流出物通过引流口时，此区域的TM细胞作为清除剂来清除残骸/沉积物，其否则会阻塞通道因而导致IOP升高。然而，类固醇已表现出破坏TM细胞(图10D)，因此，增加TM中的房水引流通道的沉积(图11B)，这将导致IOP升高，我们的实验中已表明PB降低TM细胞的损失(图10D)并且为房水引流而维持更可利用的通道(图11C)。
关于图10，苯丁酸钠已表现出可以降低地塞米松诱导的TM细胞损失。用Dex和Dex+PB处理的兔子眼部，检测TM房水流出区域的细胞密度。在外用苯丁酸钠(PB)14天后，处死兔子。样本用石蜡处理并且以5μm的厚度连续切片以用于苏木精-曙红组织化学。示出切片，(A)未作处理的对照；(B)用0.1%的Dex处理14天；和(C)用浓度为0.5mM的Dex+PB处理14天。量化TM区域的细胞数目并通过ImageJ软件(NIH,US)测量该区域。(D)在对照和处理组之间比较细胞密度(平均值±标准偏差)，并通过未配对Student’st-测试来计算P值。在静脉的巩膜丛之下的TM区域中，在用Dex处理后，发现细胞密度减少53%。在处理过程中通过加入外用PB，降低了这样的细胞损失。通过浓度从0.02mM变化至0.5mM，得到剂量相关性修正。对于浓度为0.02mM的PB，细胞损失百分比是39%，对于浓度为0.1mM的PB，细胞损失百分比是31%，对于浓度为0.5mM的PB，细胞损失百分比是26%。这些结果表明，PB可以降低类固醇(在本研究中是0.1%的Dex)导致的TM细胞密度下降。随着较少程度的TM细胞损失，TM房水流出区域可维持为更可利用的，因而预防或者减轻类固醇诱导的眼内压升高。
图11A-11C阐明苯丁酸钠可以减轻小梁网房水流出通道的细胞外基质沉积。类固醇诱导的眼内压(IOP)升高次于房水流出的阻力增加，该阻力增加起因于小梁网细胞外基质中的诸如糖原和胶原的物质的积聚和/或沉积。进行实验来测定苯丁酸钠(PB)是否可以减少小梁网细胞外基质中积聚的糖原和胶原的量。在Dex处理和Dex+PB处理的兔子眼部中，通过专用的希夫高碘酸和马森三色组织化学染色，检测在TM房水流出区域的石蜡切片上沉积的细胞外蛋白和胶原基质。兔子眼部用石蜡处理并且以5μm的厚度连续切片以用于组织化学。示出切片，(A)未处理的对照；(B)Dex(0.1%)处理14天；和(C)Dex(0.1%)+PB(0.5mM)处理14天。在外用地塞米松结合或者不结合苯丁酸钠(1mM)处理14天的兔子眼部的石蜡切片上，希夫高碘酸组织化学染色(图11，中间栏)证明，在地塞米松处理的小梁网区域(图11B中间)的细胞间隙中发现糖原(紫-洋红色)有更大的沉积，然而，在用地塞米松和苯丁酸钠(1mM，14天)(图11C中间)处理的眼部中，糖原沉积大大降低。该降低的水平与未处理的对照眼睛(图11A中间)类似。对于使用马森三色组织化学染色的切片(图11右栏)，与未处理的对照相比(图11A右侧)，在地塞米松处理的小梁网区域(图11B右侧)中胶原沉积(显示为绿色)大幅增加。这表明可导致类固醇诱导的眼内压升高的房水流出可能堵塞。在用地塞米松和苯丁酸钠处理的小梁网区域(图11C右侧)中观察到减少的胶原染色。随着用PB处理的眼部中细胞外基质沉积物的量减少，房水流出会更佳，因而产生更低的眼内压。
图12A-12F示出兔子眼部的小梁网(TM)的电子显微镜检测。对于未经处理的对照眼睛、地塞米松(Dex)(0.1%)处理的眼睛和Dex+PB(1mM)处理的眼睛，通过透射电子显微镜检测兔子小梁网(TM)组织的超微结构形态学。在对照的TM区域，清楚地观察到开放的房水流出通道的细胞外基质区域。图12A和B示出正常兔子的小梁网。它由小梁网细胞的细纤维束(弹性纤维和胶原纤维)组成(图12A)。很难得的是，在该区域观察到细胞外基质斑块。在更高的放大倍数下，各种亚细胞的细胞器，包括细胞核、糙面内质网和线粒体，都表现正常且没有形态缺陷(图12B)。在外用0.1%地塞米松处理42天的兔子眼部的小梁网中，有电子密度材料的沉积(图12C)。在更高的放大倍数下，细胞包含增大的糙面内质网池，而且存在位于细胞间隙中的基膜样材料的鞘(图12D)。有些细胞核显示具有更多的异染色质，表明细胞活性低。当同时外用1mM苯丁酸钠48天时，沉积物不明显(图12E)。观察到在小梁纤维束之间的细胞外基质斑块减少。流出通道是明显的且与对照眼睛类似。在更高的放大倍数下，糙面内质网表现正常且没有膨胀(图12F)。其他细胞器，如线粒体和细胞核，也表现正常。
本发明的特征在于用于预防和治疗眼部疾病状态、即高眼压症和原发性青光眼的方法，其使用包含足以阻止眼内压升高和/或治疗青光眼的4-苯丁酸盐的药物可接受的化合物。更具体地，其可用于降低患有高眼压症和继发性青光眼的患者的眼内压，也可用于类固醇诱导的眼内压升高和继发性青光眼的疾病状态。
所述方法包括，通过滴眼剂、眼用洗剂和眼药膏之一向眼部通过外用来给予化合物，或者通过结膜下、眼筋膜、前房和玻璃体内注射之一来给予化合物，或者其中，口服给药、通过皮肤贴剂给药和通过注射全身给药之一来给予化合物。
在化合物中要外用的苯丁酸钠的浓度为从0.01mM至15mM，其外用频率为一天1至5次。
化合物可以是苯丁酸钠的代谢物，包含但不限于苯乙酸盐和乙酰谷酰胺，或者苯丁酸钠或类似苯丁酸盐的前药。要在化合物中使用的任何苯丁酸盐的代谢物的浓度为苯丁酸盐的浓度当量。
苯丁酸盐可以进行配制以用于更方便给药的控释或缓释。
苯丁酸盐，特别是苯丁酸钠，连同交感神经兴奋剂(非选择性兴奋剂如肾上腺素和α2兴奋剂如阿拉可乐定)、交感神经阻断剂(β阻断剂包括噻吗洛尔、苯呋洛尔、卡替洛尔、尼普洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔和美替洛尔，以及α1阻断剂如布那唑嗪盐酸盐)、副交感神经激动剂(匹鲁卡品)、碳酸酐酶抑制剂(醋唑磺胺和杜塞酰胺)、前列腺素类似物(异丙基乌诺前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素)和皮质醇衍生化合物等，在降低眼内压升高方面发挥其生物活性。
可将苯丁酸盐、其代谢物或前药与抗炎类固醇一起配制在滴眼剂、注射剂、控释或缓释方法如慢释药物植入剂中，或浸渍在可降解材料模板(formats)中(结膜下、眼筋膜、前房(注射入眼部前房)或玻璃体内)，以预防和治疗类固醇诱导的眼内压升高。
已参考具体实施方案来解释了本发明。对本领域的技术人员而言，其他实施方案也是显而易见的。因此，不旨在限制本发明，除了如随附的权利要求所指。

Claims (12)

1.用于治疗或预防眼内压升高的向眼部给药的药物，其包含：
(1)载体(2)浓度为0.01mM-0.1mM的4-苯丁酸钠。
2.如权利要求1所述的药物，其中所述药物为适于向眼部进行局部施用的形式。
3.如权利要求2所述的药物，其中所述药物为滴眼剂、眼部洗剂或眼药膏。
4.如权利要求1所述的药物，其中所述药物为适于通过眼部注射、眼周注射或眼内注射进行给药的形式。
5.如权利要求3所述的药物，其中所述药物为适于通过结膜下、眼筋膜、眼球周、眼球后或前房近巩膜储库进行给药的形式。
6.如权利要求4所述的药物，其中所述药物为适于通过前房注射或玻璃体内注射进行给药的形式。
7.如权利要求1所述的药物，其中所述药物还包含抗炎类固醇。
8.如权利要求7所述的药物，其中所述药物为滴眼剂、眼部洗剂或眼药膏。
9.如权利要求7所述的药物，其中所述药物为用于眼部注射或眼周注射的可注射液体的形式。
10.如权利要求9所述的药物，其中所述药物为适于通过结膜下、眼筋膜、眼球周、眼球后或前房近巩膜储库进行给药的形式。
11.如权利要求7所述的药物，其中所述药物为适于眼内注射的形式。
12.如权利要求11所述的药物，其中所述药物为适于前房注射或玻璃体内注射的形式。
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