CN103028376A - 一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂，其采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在固相载体之上；固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。相应地，本发明公开了一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的制备方法，包括：用活化剂对固相载体进行活化，活化剂为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或N,N′羰基二咪唑；采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂。采用本发明，对IgG、IgM型抗体及其免疫复合物和疏水分子β2微球蛋白都有较好的吸附能力。物理化学性能稳定，耐强酸强碱和有机溶剂，成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，特别涉及一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂及其制备方法。
背景技术
自身免疫性疾病是由于免疫系统发生紊乱，识别并损害自身正常细胞、组织、器官所引发的一类疾病。自身免疫性疾病病情多样，已经明确的达40余种，常见的有:甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化等。自身免疫性疾病具有相当高的致残率或病死率，我国也是这类疾病的多发区。据流行病学统计，我国系统性红斑狼疮患者超过100万，为全球之最。类风湿关节炎在我国的发病率高达0.35%-0.4%，致残率达15%。目前，针对自身免疫性疾病还没有特效的治疗药物，如何控制其病情发展，减轻急性发病给患者带来的危险和痛苦是当前临床医疗技术研究的热点之一。
自身免疫性疾病的发病机制可能与遗传、感染、药物及环境等因素有关。患者体内蓄积自身抗体和免疫复合物是自身免疫性疾病的重要特征，自身抗体的致病性在一部分自身免疫性疾病中得到证实。对于这些疾病，通过体外清除的方式降低病人血液中自身抗体和免疫复合物的浓度能够明显改善症状，对疾病起到缓解和治疗作用。采用蛋白A免疫吸附对患者进行血液净化治疗是目前临床上治疗自身免疫性疾病的重要手段。这种吸附剂利用金黄色葡萄球菌蛋白A对抗体的特异性作用，将其作为固定化配基从患者体内吸附去除致病抗体。自从上世纪80年代应用于自身免疫性疾病治疗以来，蛋白A吸附剂对多种疾病的治疗有效性已经得到证实，并获得美国FDA批准，成为多种自身免疫性疾病的推荐疗法。但是，蛋白A吸附剂也存在一些缺陷，限制了它的广泛使用。首先，蛋白A作为一种蛋白质配基，其生产成本高昂，给患者带来沉重的经济负担;此外，蛋白质配基稳定性不高，为吸附剂的生产、运输、保存、使用带来不便，如果治疗过程中出现配基脱落也会给患者安全带来风险。因此，临床中需要一种新型的抗体吸附剂，它能够具有和蛋白A吸附剂相当的治疗效果，同时物理化学性质稳定而且成本相对低廉，使血液净化技术能够被用于更多急重症患者的救治。
发明内容
本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂及其制备方法，其治疗效果明显，吸附力强，不仅对大分子量IgG、IgM型抗体及其免疫复合物具有较好的吸附能力，而且对于小分子量的疏水分子β2微球蛋白也有较好的吸附能力。另外，其物理化学性能稳定，耐强酸强碱和有机溶剂，成本低廉。
为达到上述技术效果，本发明实施例提供了一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂，所述血液净化吸附剂是采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在固相载体之上；
所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
优选地，通过化学偶联固定在所述固相载体上的2-氨基-5-甲基吡啶的偶联密度为0.8~2.8mmol/g干基质。
优选地，所述固相载体为纤维素、琼脂糖或壳聚糖。
优选地，所述固相载体为经过活化剂活化的载体；
所述活化剂为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或N,N′羰基二咪唑。
相应地，本发明实施例提供了一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的制备方法，所述制备方法包括：
用活化剂对固相载体进行活化，所述活化剂为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或N,N′羰基二咪唑；
采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂；
其中，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
优选地，所述制备方法包括：
在氢氧化钠水溶液中用活化剂环氧氯丙烷对固相载体进行活化，反应时间为1.2~6.0h，反应温度为25~75℃，PH值为8~14，其中所述活化剂环氧氯丙烷的用量占所述固相载体的体积比为1/4~1/2；
在乙醇体系中，采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂；
其中，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
优选地，所述制备方法包括：
在丙酮体系中用活化剂N,N′羰基二咪唑对固相载体进行活化，反应时间为0.3~6.0h，反应温度为20~50℃，PH值为4~9，其中所述活化剂N,N′羰基二咪唑的用量占所述固相载体的体积比为1/6~1/3；
在丙酮体系中，采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂；
其中，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
优选地，所述环氧氯丙烷在反应体系的浓度为5~12%；
所述N,N′羰基二咪唑在反应体系的浓度为8~25%。
优选地，通过化学偶联固定在所述固相载体上的2-氨基-5-甲基吡啶的偶联密度为0.8~2.8mmol/g干基质。
优选地，所述固相载体为纤维素、琼脂糖或壳聚糖。
实施本发明具有如下有益效果：
一、偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂采用的固相载体为球形颗粒，它们具有足够的强度，透过的分子量在11,000~5,100,000之间，透过的分子量尤其是11,800~5,000,000之间。而β2微球蛋白生物分子量为11,800，免疫复合物尤其是IgM免疫复合物分子量则要大的多，一般为500,000~1,000,000。因此，偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂不仅对大分子量IgG、IgM型抗体及其免疫复合物具有较好的吸附能力，而且对于小分子量的疏水分子β2微球蛋白（β2微球蛋白是一种由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白）也有较好的吸附能力。
故偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂通过亲脂疏水的作用和毒素疏水点的相互作用力来清除血液毒素，并对以下病症有良好的治疗作用，包括：系统性红斑狼疮患者体内的抗核抗体（主要为IgG型抗体），重症肌无力患者体内的（主要为IgG型抗体），类风湿性关节炎患者体内的类风湿因子（主要为IgM型免疫复合物），尿毒症患者体内的β2微球蛋白。
二、本血液净化吸附剂所采用的配基2-氨基-5-甲基吡啶，化学和物理稳定性高，它不仅与蛋白质之间具有良好的生物兼容性而且由于2-氨基-5-甲基吡啶具有氨基等活性官能团，使其更利于与亲和载体相连接，特别是2-氨基-5-甲基吡啶对IgG、IgM型抗体及其免疫复合物合合疏水分子β2微球蛋白具有特异性作用，即良好的吸附性，另外，2-氨基-5-甲基吡啶的价格相对于蛋白A要低很多，容易实现工业化。因而，用2-氨基-5-甲基吡啶取代蛋白A用于血液净化治疗免疫系统疾病的理想选择。
三、采用2-氨基-5-甲基吡啶为配基通过化学偶联所形成的化学键非常稳定，在使用过程中不会出现脱落，物理化学性能稳定。
四、采用2-氨基-5-甲基吡啶为配基的血液净化吸附剂能够耐受强酸、强碱、和有机溶剂等苛刻条件的医用级处理，而不会影响其结构和吸附性能。
附图说明
图1是本发明一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的制备方法的流程图；
图2是本发明一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的又一制备方法的流程图；
图3是本发明一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的再一制备方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
本发明实施例提供了一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂，所述血液净化吸附剂是采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在固相载体之上；
所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
优选地，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,800~5,000,000。
本发明采用的配基2-氨基-5-甲基吡啶，化学式为 。其化学和物理稳定性高，它不仅与蛋白质之间具有良好的生物兼容性而且由于2-氨基-5-甲基吡啶具有氨基等活性官能团，使其更利于与亲和载体相连接，特别是2-氨基-5-甲基吡啶对IgG、IgM型抗体及其免疫复合物合合疏水分子β2微球蛋白具有特异性作用，因此，采用配基2-氨基-5-甲基吡啶的血液净化吸附剂具有良好的吸附性。
优选地，通过化学偶联固定在所述固相载体上的2-氨基-5-甲基吡啶的偶联密度为0.8~2.8mmol/g干基质。
进一步优选地，所述偶联密度为1.2~2.0mmol/g干基质。
通过化学偶联固定在所述固相载体上的2-氨基-5-甲基吡啶的偶联密度处于合适的范围值之时，所述固相载体的特异性吸附能力强，尤其是对大分子量IgG、IgM型抗体及其免疫复合物和小分子量的疏水分子β2微球蛋白的吸附能力。特异性吸附能力越强，其吸附毒素的能力也越强，其清除血液毒素的效果也越好。
一般来说，偶联密度越大，特异性吸附能力（即吸附毒素的能力）越强，但是当偶联密度大于其限制值时，会产生反作用——增加非特异吸附而吸附血液中的有益成分；而当偶联密度小于其限制值时，其吸附毒素能力比较弱，清除血液毒素的效果不理想。
优选地，所述固相载体为纤维素、琼脂糖或壳聚糖。
纤维素、琼脂糖、壳聚糖等固相载体均含有丰富的羟基，它可参与多种化学反应转化为活性基团，然后与2-氨基-5-甲基吡啶反应固定在固相载体上。
本发明所采用的固相载体为球形颗粒，它们具有足够的强度，透过的分子量在11,000~5,100,000之间，透过的分子量尤其是11,800~5,000,000之间。而β2微球蛋白生物分子量为11,800，免疫复合物尤其是IgM免疫复合物分子量则要大的多，一般为500,000~1,000,000。因此，偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂不仅对大分子量IgG、IgM型抗体及其免疫复合物具有较好的吸附能力，而且对于小分子量的疏水分子β2微球蛋白（β2微球蛋白是一种由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白）也有较好的吸附能力。
故偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂通过亲脂疏水的作用和毒素疏水点的相互作用力来清除血液毒素，并对以下病症有良好的治疗作用，包括：系统性红斑狼疮患者体内的抗核抗体（主要为IgG型抗体），重症肌无力患者体内的（主要为IgG型抗体），类风湿性关节炎患者体内的类风湿因子（主要为IgM型免疫复合物），尿毒症患者体内的β2微球蛋白。
优选地，所述固相载体为经过活化剂活化的载体；
所述活化剂为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或N,N′羰基二咪唑。
需要说明的是，固相载体活化所采用的活化剂可选用但不限于环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或N,N′羰基二咪唑。
环氧氯丙烷作为活性试剂，具有双功能团，其环氧基团和氯可快速与固相载体的活性基团反应，大大增加固相载体的反应活性，从而增加了固相载体与2-氨基-5-甲基吡啶键合的活性基团的含量，提高了单位体积吸附抗体及抗体抗原复合物的数量。
环氧溴丙烷作为活性试剂，较环氧氯丙烷而已，环氧溴丙烷具有更高的反应活性。固相载体经环氧溴丙烷活化后得到带环氧基团的固相载体，例如琼脂糖载体经环氧溴丙烷活化后得到带环氧基团的琼脂糖，大大增加固相载体的反应活性，从而增加了固相载体与2-氨基-5-甲基吡啶键合的活性基团的含量，提高了单位体积吸附抗体及抗体抗原复合物的数量。
N,N′羰基二咪唑是一个具有很高反应活性的试剂，可与琼脂糖凝胶上大量存在的羟基快速反应，形成咪哇氨基甲酸盐，咪哇氨基甲酸盐可在温和的条件下与蛋白质上的氨基形成稳定的氨基甲酸盐。因此，选用N,N′羰基二咪唑作为活化固相载体（包括纤维素、琼脂糖或壳聚糖），可增加了其与2-氨基-5-甲基吡啶键合的活性基团的含量，提高了单位体积吸附抗体及抗体抗原复合物的数量。
如图1所示，本发明实施例提供了一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的制备方法，包括：
S101，用活化剂对固相载体进行活化，所述活化剂为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或N,N′羰基二咪唑。
优选地，所述活化剂为环氧氯丙烷或N,N′羰基二咪唑。
优选地，所述固相载体为纤维素、琼脂糖或壳聚糖。
S102，采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂；
其中，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
优选地，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,800~5,000,000。
如图2所示，一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的又一制备方法，包括：
S201，在氢氧化钠水溶液中用活化剂环氧氯丙烷对固相载体进行活化，反应时间为1.2~6.0h，反应温度为25~75℃，PH值为8~14，其中所述活化剂环氧氯丙烷的用量占所述固相载体的体积比为1/4~1/2。
其反应式为：
其中， 
代表固相载体，所述固相载体为纤维素、琼脂糖或壳聚糖。
所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
优选地，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,800~5,000,000。
优选地，反应时间为1.5~4.0h，反应温度为30~70℃，PH值为9~12。
所述环氧氯丙烷在反应体系的浓度为5~12%。
优选地，所述环氧氯丙烷在反应体系的浓度为6~10%。
需要说明的是，所述氢氧化钠水溶液的溶度为0.1~3mol/L。优选地，所述氢氧化钠水溶液的溶度为1mol/L.
环氧氯丙烷作为活性试剂，具有双功能团，快速与固相载体的活性基团反应，大大增加固相载体的反应活性，从而增加了固相载体与2-氨基-5-甲基吡啶键合的活性基团的含量，提高了单位体积吸附抗体及抗体抗原复合物的数量。
进一步，步骤S201包括：
加入5~30ml的固相载体到水中至总体积达到17~102ml，然后加入5~30ml的0.1~3mol/L浓度的氢氧化钠水溶液，加热到25~50℃；
加入1~8ml的环氧氯丙烷对固相载体进行活化，在50~75℃下搅拌1.2~6.0h；
用水冲洗，得到活化的固相载体。
进一步优选地，步骤S201包括：
加入10ml的固相载体到水中至总体积达到34ml，然后加入10ml的1mol/L浓度的氢氧化钠水溶液，加热到40℃；
加入3~6ml的环氧氯丙烷对固相载体进行活化，在65℃下搅拌2~4h；
用水冲洗，得到活化的固相载体。
需要说明的是，所述活化的固相载体的活化取代度为1.0~3.5mmol/g。
优选地，所述活化的固相载体的活化取代度为1.6~2.0mmol/g。
S202，在乙醇体系中，采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂；
其反应式为：
在乙醇体系中，采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上的反应温度保持在35~50℃，反应时间为3~15天；
优选地，所述反应温度为45℃，反应时间为6~10天.
需要说明的是，所述乙醇溶液浓度为65~90%；优选地，所述乙醇溶液浓度为75%。
进一步，步骤S202包括：
将5~30ml所述经过活化的固相载体加入50~800mg的2-氨基-5-甲基吡啶和20~60ml的75%乙醇溶液；
在75%乙醇溶液中搅拌反应3~15天，温度保持在35~50℃；
分别用乙醇和水洗涤，得到偶联有2-氨基-5-甲基吡啶的固相载体。
进一步优选地，步骤S202包括：
将10ml经过活化的固相载体加入150~500mg的2-氨基-5-甲基吡啶和40ml的75%乙醇溶液；
在75%乙醇溶液中搅拌反应6~10天，温度保持在45℃；
分别用乙醇和水洗涤，得到偶联有2-氨基-5-甲基吡啶的固相载体。
如图3所示，一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的再一制备方法，包括：
S301，在丙酮体系中用活化剂N,N′羰基二咪唑对固相载体进行活化，反应时间为0.3~6.0h，反应温度为20~50℃，PH值为4~9，其中所述活化剂N,N′羰基二咪唑的用量占所述固相载体的体积比为1/6~1/3。
其反应式为：
其中，
代表固相载体，所述固相载体为纤维素、琼脂糖或壳聚糖。
所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
优选地，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,800~5,000,000。
优选地，反应时间为0.5~4.0h，反应温度为25~45℃，PH值为5~8。
所述N,N′羰基二咪唑在反应体系的浓度为8~25%。
优选地，所述N,N′羰基二咪唑在反应体系的浓度为10~20%。
N,N′羰基二咪唑是一个具有很高反应活性的试剂，可与琼脂糖凝胶上大量存在的羟基快速反应，形成咪哇氨基甲酸盐，咪哇氨基甲酸盐可在温和的条件下与蛋白质上的氨基形成稳定的氨基甲酸盐。N,N′羰基二咪唑活化的材料可以在非水溶剂中稳定几年，即使在水溶液中，其水解半衰期经测量也为几小时。为了避免N,N′羰基二咪唑活化材料上活性基团的水解问题，反应最好在有机溶剂中进行。因此选择在丙酮体系中用活化剂N,N′羰基二咪唑对固相载体进行活化。
基于以上叙述，选用N,N′羰基二咪唑作为活化固相载体（包括纤维素、琼脂糖或壳聚糖），可增加了其与2-氨基-5-甲基吡啶键合的活性基团的含量，提高了单位体积吸附抗体及抗体抗原复合物的数量。
进一步，步骤S301包括：
加入5~30ml的固相载体，用丙酮洗涤以除去胶内水，然后将其分散在5~30ml丙酮中；
取1~10g的N,N′羰基二咪唑与所述固相载体混合，置于20~50℃，120~180rpm摇床中反应0.3~6h；
用丙酮冲洗，得到活化的固相载体。
进一步优选地，步骤S301包括：
加入10ml的固相载体，用丙酮洗涤以除去胶内水，然后将其分散在10ml丙酮中；
取2~6g的N,N′羰基二咪唑与所述固相载体混合，置于30℃，150rpm摇床中反应1~4h；
用丙酮冲洗，以除去未反应的N,N′羰基二咪唑，得到活化的固相载体。
需要说明的是，所述活化的固相载体的活化取代度为1.5~4.5mmol/g。
优选地，所述活化的固相载体的活化取代度为2.0~3.0mmol/g。
S302，在丙酮体系中，采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂；
其反应式为：
在丙酮体系中，采用100~4000mg 2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述5~30ml经过活化的固相载体之上的反应温度保持在20~50℃，其中，反应时间为1~9h；
优选地，所述反应温度为30℃，反应时间为3~6h.
进一步，步骤S302包括：
取5~30ml经过N,N′羰基二咪唑活化的固相载体，然后将其分散在5~30ml丙酮中；
加入100~4000mg 2-氨基-5-甲基吡啶，置于20~50℃，120~180rpm摇床中反应1~9h；
分别用丙酮和注射用水洗涤，得到偶联有2-氨基-5-甲基吡啶的固相载体。
进一步优选地，步骤S302包括：
取10ml经过N,N′羰基二咪唑活化的固相载体，然后将其分散在10ml丙酮中；
加入500~2000mg 2-氨基-5-甲基吡啶，置于30℃，150rpm摇床中反应3~6h；
分别用丙酮和注射用水洗涤，得到偶联有2-氨基-5-甲基吡啶的固相载体。
在图1、图2和图3所示的任一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的制备方法中，通过化学偶联固定在所述固相载体上的2-氨基-5-甲基吡啶的偶联密度为0.8~2.8mmol/g干基质。
优选地，所述偶联密度为1.2~2.0mmol/g干基质。
以下以具体实施例进一步说明本发明。
实施例1
加入10ml的纤维素球到水中至总体积达到34ml，然后加入10ml的1mol/L溶度的氢氧化钠溶液，加热到40度。再把3ml的环氧氯丙烷加入到体系内，在65度下搅拌两个小时进行体系反应。反应之后，用大量的水冲洗得到活化载体。经测量，活化取代度为1.6mmol/g.
把10ml的活化载体加入150mg 的2-氨基-5-甲基吡啶和40ml，浓度为75%的乙醇溶液。恒温45度下，将活化载体和2-氨基-5-甲基吡啶在75%乙醇溶液中搅拌反应6天，反应之后，用乙醇洗涤和水洗涤即可。经测量，偶联密度为1.2mmol/g。
实施例2
取纤维素球 10mL，用丙酮洗涤以除去胶内水，然后将其分散在 10mL丙酮中。称取2g N,N′羰基二咪唑与纤维素球混合，置于30℃、150rpm摇床中反应l小时;反应结束后，用丙酮清洗除去其中未反应的N,N′羰基二咪唑，得到活化的纤维素球。经测量，活化取代度为2.0mmol/g.
取10mL N,N′羰基二咪唑活化的纤维素球，然后将其分散在 10mL丙酮中，将2g 2-氨基-5-甲基吡啶加入其中，置于30℃、150rpm摇床中反应3h。分别用丙酮、注射用水洗涤除去未反应物，得到偶联有2-氨基-5-甲基吡啶的纤维素球。经测量，偶联密度为1.4mmol/g。
实施例3
具体步骤同实施例1，区别在于环氧氯丙烷的量为4ml，活化反应在65度反应四个小时，经测量，活化取代度为2.0mmol/g.
化学偶联过程中的 2-氨基-5-甲基吡啶量为500mg，反应在75%乙醇溶液中保持45度搅拌反应10天，其产品经测量分析得，偶联密度为1.8mmol/g.
实施例4
具体步骤同实施例2，区别在于N,N′羰基二咪唑的量为6g，置于30℃、150rpm摇床中反应4小时；经测量，活化取代度为3.0mmol/g.
化学偶联过程中的 2-氨基-5-甲基吡啶量为5g，置于30℃、150rpm摇床中反应6h。其产品经测量分析得，偶联密度为1.8mmol/g.
现就实施例1至4所合成吸附剂考察其对IgG、IgM及其免疫复合物和β2微球蛋白的吸附能力。检测方法及检测数据如下：
取不同病人各8个血清样品，在37度以150ml/h速度通过吸附剂，其中吸附剂与血清体积比为1:5。检测通过吸附剂前后的血清样品毒素变化，来考察其对相关毒素的吸附能力，具体结果见如下表格：
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
由上可知，偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂对IgG、IgM型抗体及其免疫复合物以及疏水分子β2微球蛋白有较好的吸附能力。血清样品通过吸附剂前后的血清样品毒素变化大，吸附剂对于清除血液毒素的效果明显，下降率平均达到10~25%，最高可达34.6%。具体而言，对于系统性红斑狼疮患者来说，本发明吸附剂可使其体内血液毒素平均下降22%；对于类风湿性关节炎患者来说，本发明吸附剂可使其体内血液毒素平均下降19%；对于尿毒症患者来说，本发明吸附剂可使其体内血液毒素平均下降11%。
因此，此吸附剂对以下病症有良好的治疗作用，包括：系统性红斑狼疮患者体内的抗核抗体（主要为IgG型抗体），类风湿性关节炎患者体内的类风湿因子（主要为IgM型免疫复合物），尿毒症患者体内的β2微球蛋白。同理可得，此吸附剂对以下病症也有良好的治疗作用——重症肌无力患者体内的（主要为IgG型抗体），
需要说明的是，不同的偶联密度对IgG、IgM及其免疫复合物和β2微球蛋白有不同的结合能力。因此要保持偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂的偶联密度为0.8~2.8mmol/g干基质，最好为1.2~2.0mmol/g干基质。
由上可知，实施本发明，具有以下有益效果：
一、偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂采用的固相载体为球形颗粒，它们具有足够的强度，透过的分子量在11,000~5,100,000之间，透过的分子量尤其是11,800~5,000,000之间。而β2微球蛋白生物分子量为11,800，免疫复合物尤其是IgM免疫复合物分子量则要大的多，一般为500,000~1,000,000。因此，偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂不仅对大分子量IgG、IgM型抗体及其免疫复合物具有较好的吸附能力，而且对于小分子量的疏水分子β2微球蛋白（β2微球蛋白是一种由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白）也有较好的吸附能力。
故偶联2-氨基-5-甲基吡啶的吸附剂通过亲脂疏水的作用和毒素疏水点的相互作用力来清除血液毒素，并对以下病症有良好的治疗作用，包括：系统性红斑狼疮患者体内的抗核抗体（主要为IgG型抗体），重症肌无力患者体内的（主要为IgG型抗体），类风湿性关节炎患者体内的类风湿因子（主要为IgM型免疫复合物），尿毒症患者体内的β2微球蛋白。
二、本血液净化吸附剂所采用的配基2-氨基-5-甲基吡啶，化学和物理稳定性高，它不仅与蛋白质之间具有良好的生物兼容性而且由于2-氨基-5-甲基吡啶具有氨基等活性官能团，使其更利于与亲和载体相连接，特别是2-氨基-5-甲基吡啶对IgG、IgM型抗体及其免疫复合物合合疏水分子β2微球蛋白具有特异性作用，即良好的吸附性，另外，2-氨基-5-甲基吡啶的价格相对于蛋白A要低很多，容易实现工业化。因而，用2-氨基-5-甲基吡啶取代蛋白A用于血液净化治疗免疫系统疾病的理想选择。
三、采用2-氨基-5-甲基吡啶为配基通过化学偶联所形成的化学键非常稳定，在使用过程中不会出现脱落，物理化学性能稳定。
四、采用2-氨基-5-甲基吡啶为配基的血液净化吸附剂能够耐受强酸、强碱、和有机溶剂等苛刻条件的医用级处理，而不会影响其结构和吸附性能。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂，其特征在于，所述血液净化吸附剂是采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在固相载体之上；
所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
2.如权利要求1所述的血液净化吸附剂，其特征在于，通过化学偶联固定在所述固相载体上的2-氨基-5-甲基吡啶的偶联密度为0.8~2.8mmol/g干基质。
3.如权利要求2所述的血液净化吸附剂，其特征在于，所述固相载体为纤维素、琼脂糖或壳聚糖。
4.如权利要求3所述的血液净化吸附剂，其特征在于，所述固相载体为经过活化剂活化的载体；
所述活化剂为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或N,N′羰基二咪唑。
5.一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
用活化剂对固相载体进行活化，所述活化剂为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷或N,N′羰基二咪唑；
采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂；
其中，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
6.如权利要求5所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在氢氧化钠水溶液中用活化剂环氧氯丙烷对固相载体进行活化，反应时间为1.2~6.0h，反应温度为25~75℃，PH值为8~14，其中所述活化剂环氧氯丙烷的用量占所述固相载体的体积比为1/4~1/2；
在乙醇体系中，采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂；
其中，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
7.如权利要求5所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在丙酮体系中用活化剂N,N′羰基二咪唑对固相载体进行活化，反应时间为0.3~6.0h，反应温度为20~50℃，PH值为4~9，其中所述活化剂N,N′羰基二咪唑的用量占所述固相载体的体积比为1/6~1/3；
在丙酮体系中，采用2-氨基-5-甲基吡啶作为配基，通过化学偶联固定在所述经过活化的固相载体之上，得到血液净化吸附剂；
其中，所述固相载体材料采用多孔微球的形式，其胶孔透过分子量为11,000~5,100,000。
8.如权利要求6或7所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，所述环氧氯丙烷在反应体系的浓度为5~12%；
所述N,N′羰基二咪唑在反应体系的浓度为8~25%。
9.如权利要求8所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，通过化学偶联固定在所述固相载体上的2-氨基-5-甲基吡啶的偶联密度为0.8~2.8mmol/g干基质。
10.如权利要求9所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，所述固相载体为纤维素、琼脂糖或壳聚糖。
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