CN103006873B - 治疗呼吸系统疾病的中药组合物的纳米制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗呼吸系统疾病的中药组合物的纳米制剂的制备方法，该中药组合物的原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。制备该治疗呼吸系统疾病的中药组合物的纳米制剂的方法包括烘炒、粉碎、过筛、超临界萃取和微粒化处理这五个步骤。该中药组合物对呼吸系统疾病的治疗有很好的效果，制成的纳米制剂具有活性高、生物利用度高、良好缓控释性能以及靶向给药等特性。
Description
技术领域
该发明属于中药制药技术领域，涉及一种治疗呼吸系统疾病的中药组合物的纳米制剂的制备方法。
背景技术
呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔。根据中国中成药与西药医院用药监测分析系统（HDM）数据显示，2007年~2010年，呼吸系统类中成药医院用药呈上升趋势，增长率分别为17.35%（2008年），27.84%（2009年），16.89%（2010年）。这一点说明了中成药在我国呼吸系统疾病用药市场发展迅速并且具有巨大的发展潜力。同样来自中国中成药与西药医院用药监测分析系统（HDM）系统的数据显示，2010年全国9大城市中成药用药的前12种药品，分别属于心脑血管疾病用药，肿瘤疾病用药以及呼吸系统疾病用药，这一点也体现了中成药在我国呼吸系统疾病治疗上使用的广泛程度和良好的治疗效果。
目前，中成药用于治疗呼吸系统疾病主要功用是清热解毒、止咳祛痰平喘、治疗感冒、治疗咽喉疾病以及治疗其他呼吸道疾病等，剂型主要有针剂、口服液和胶囊。给药方式主要有胃肠道给药、粘膜给药和吸入给药。据调查，吸入给药是目前治疗呼吸系统疾病最理想的给药方式，它能使药物直接达到全呼吸系统的各个病变部位，具有局部浓度高、起效快、给药量小、不良反应少等特点，已经广泛用于治疗肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等肺部局部疾病，并且已经成为防治哮喘和慢性阻塞性肺病的首要给药方法。
中医药是我国的传统医药，有几千年的发展历史，然而中药复方制剂的特殊性和复杂性却制约了中药进入国际医药市场。发展中药纳米化，通过建立现代提取技术和纳米化技术的标准工艺流程和质量控制体系，并建立纳米中药的药效学评价体系和卫生毒理学评价体系，实现中药的数据化和标准化，可以在一定程度上克服中药进入国际医药市场的制约因素。
纳米中药制剂是指运用纳米技术制造的，粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方的制剂。与常规制剂相比，纳米制剂具有活性高、生物利用度高、良好缓控释性能以及靶向给药等特性。目前，可应用于中药制剂的纳米技术有很多，例如超细粉碎技术、喷雾干燥法、高压均质技术、化学沉淀法、界面聚合、乳化聚合等，但这些方法都有其应用的局限性。例如，虽然超细粉碎技术不受中药溶解性能的限制，但是存在效率低、噪音大、生产量小等缺点；喷雾干燥法除了受溶解性限制外，其得到的颗粒不一定都是纳米级；化学沉淀法等化学方法会引入化学溶剂，对人体和环境产生危害。
发明内容
本发明旨在提供一种治疗呼吸系统疾病的中药组合物的纳米制剂的制备方法。应用该中药组合物的纳米制剂治疗呼吸系统疾病具有优异的疗效。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种治疗呼吸系统疾病的中药组合物的纳米制剂的制备方法，中药组合物的原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5，其关键是：
第一步：按所述重量份数取十一味原料药，在90℃~120℃条件下烘炒30min~180min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为5%~10%；
第二步：将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过40~100目筛；
第三步：将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中作为，萃取釜的压力为15Mpa～50Mpa，温度为38℃～60℃；
第四步：进行超临界萃取：控制CO2的流量，CO2经过升压，压力范围15Mpa～50Mpa，CO2经过升温，温度范围为38℃～60℃，升温升压后的CO2在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来；
第五步：称取一定量的丙二醇和/或甘油作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为99:1～1:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为4Mpa～7Mpa、温度为38℃～60℃；
第六步：进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为1~100nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液。
作为本发明的改进一，所述超临界萃取采用的萃取方式是动态萃取，动态萃取是指萃取釜内的压力范围为15Mpa～50Mpa、温度范围为38℃～60℃时，将CO2升压到15Mpa～50Mpa、升温到38℃～60℃，保持升温升压后的CO2的流量为30L/hr～300L/hr，萃取30min～180min。
作为本发明的改进二，所述超临界萃取采用的萃取方式是静/动态联合萃取，静/动态联合萃取是指萃取釜内的压力范围为15Mpa～50Mpa、温度范围为38℃～60℃时，保持这种状态10min～30min，然后将CO2升压到15Mpa～50Mpa、升温到38℃～60℃，保持升温升压后的CO2的流量为30L/hr～300L/hr，萃取30min～150min。
通过实施本发明可取得以下有益效果：
采用超临界萃取及微粒化技术制备纳米中药，无需脱除溶剂残留、干燥、粉碎等后续处理工序，大大提高生产效率；整个过程中采用的CO2具有无臭、无毒、无污染、不易燃易爆的特点，使生产环境具有更高的安全性；产品中无溶剂残留，使产品品质具有更高的安全性。本发明制备得到的中药纳米制剂，具有更高的生物利用度和靶向给药的特点。并可以通过雾化器吸入给药的途径，能够进一步提高中药纳米制剂的药效。
附图说明：
下面结合附图对本发明做进一步详细的说明：
图1为本发明中超临界萃取及微粒化处理系统流程示意图；
其中，F1是萃取釜，F2是结晶釜，F3是分离釜，C是低温储罐，PZ是喷嘴，P1是CO2高压泵，V1- V10表示压力阀，PX表示压力表。
具体实施方式：
治疗呼吸系统疾病的中药组合物，由下列的原料药：桂枝、白芍、黄芪、白术、黄精、麻黄、鱼腥草、半夏、麦冬、太子参、川贝、百合、沙参、甘草、玉竹、大青叶、远志、薄荷、桔梗、竹茹、天竹黄、竹沥、杏仁、苏子、枇杷叶、青蒿、满山红、白部、桑白皮、葶苈子、紫苑、款冬、马兜铃、白果、天南星、白芥子、旋覆花、瓜蒌、前胡、昆布、海蛤壳、芦根、陈皮、蝉蜕、乌梅、黄连中的两种或两种以上按任意重量份数进行配比。优选的中药组合物的原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。
实施例1：
原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。
按所述重量份数取十一味原料药，在90℃条件下烘炒180min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为5%。然后将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过60目筛。再将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中，设定萃取釜压力为50Mpa、温度为50℃。进行超临界萃取： 将CO2的流量控制在30L/hr的流量，CO2经过升压、升温到至萃取釜设定压力和温度后在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来，萃取时间为180min。称取一定量的丙二醇作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为9:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为6Mpa、温度为60℃。最后进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为100nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液，本实施例制备的中药纳米溶液的平均粒径为102.8nm。
实施例2：
原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。
按所述重量份数取十一味原料药，在120℃条件下烘炒30min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为10%。然后将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过80目筛。再将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中，设定萃取釜压力为15Mpa、温度为38℃。进行超临界萃取： 将CO2的流量控制在60L/hr的流量，CO2经过升压、升温到至萃取釜设定压力和温度后在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来，萃取时间为120min。称取一定量的甘油作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为9:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为4Mpa、温度为55℃。最后进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为50nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液，本实施例制备的中药纳米溶液的平均粒径为152.2nm。
实施例3：
原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。
按所述重量份数取十一味原料药，在100℃条件下烘炒60min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为7%。然后将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过100目筛。再将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中，设定萃取釜压力为25Mpa、温度为60℃。进行超临界萃取： 将CO2的流量控制在100L/hr的流量，CO2经过升压、升温到至萃取釜设定压力和温度后在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来，萃取时间为90min。称重量份数比为3:1称取甘油和丙二醇并将其混合作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为99:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为7Mpa、温度为50℃。最后进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为1nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液，本实施例制备的中药纳米溶液的平均粒径为74.1nm。
实施例4：
原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。
按所述重量份数取十一味原料药，在90℃条件下烘炒100min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为10%。然后将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过40目筛。再将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中，设定萃取釜压力为35Mpa、温度为45℃。进行超临界萃取： 将CO2的流量控制在300L/hr的流量，CO2经过升压、升温到至萃取釜设定压力和温度后在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来，萃取时间为30min。称重量份数比为1:1称取甘油和丙二醇并将其混合作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为4:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为4.5Mpa、温度为45℃。最后进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为50nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液，本实施例制备的中药纳米溶液的平均粒径为126.4nm。
实施例5：
原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。
按所述重量份数取十一味原料药，在90℃条件下烘炒100min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为7%。然后将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过80目筛。再将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中，设定萃取釜压力为30Mpa、温度为50℃。进行超临界萃取： 将CO2的流量控制在80L/hr的流量，CO2经过升压、升温到至萃取釜设定压力和温度后在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来，萃取时间为120min。称重量份数比为3:1称取甘油和丙二醇并将其混合作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为1:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为4Mpa、温度为60℃。最后进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为100nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液，本实施例制备的中药纳米溶液的平均粒径为185.6nm。
实施例6：
原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。
按所述重量份数取十一味原料药，在90℃条件下烘炒180min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为5%。然后将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过40目筛。再将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中，设定萃取釜压力为25Mpa、温度为45℃。然后进行超临界萃取：萃取釜的压力和温度到达设定值后保持30min，30min后将CO2的流量控制在300L/hr的流量，CO2经过升压、升温到至萃取釜设定压力和温度后在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来，萃取时间为30min。称重量份数比为1:3称取甘油和丙二醇并将其混合作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为4:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为4Mpa、温度为50℃。最后进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为50nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液，本实施例制备的中药纳米溶液的平均粒径为110.5nm。
实施例7：
原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。
按所述重量份数取十一味原料药，在100℃条件下烘炒90min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为8%。然后将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过100目筛。再将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中，设定萃取釜压力为15Mpa、温度为38℃。然后进行超临界萃取：萃取釜的压力和温度到达设定值后保持10min，10min后将CO2的流量控制在80L/hr的流量，CO2经过升压、升温到至萃取釜设定压力和温度后在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来，萃取时间为90min。称重量份数比为1:3称取甘油和丙二醇并将其混合作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为99:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为5Mpa、温度为60℃。最后进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为100nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液，本实施例制备的中药纳米溶液的平均粒径为125.5nm。
实施例8：
原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5。
按所述重量份数取十一味原料药，在120℃条件下烘炒30min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为10%。然后将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过80目筛。再将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中，设定萃取釜压力为50Mpa、温度为60℃。然后进行超临界萃取：萃取釜的压力和温度到达设定值后保持20min，20min后将CO2的流量控制在30L/hr的流量，CO2经过升压、升温到至萃取釜设定压力和温度后在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来，萃取时间为150min。称重量份数比为1:3称取甘油和丙二醇并将其混合作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为1:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为7Mpa、温度为38℃。最后进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为1nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液，本实施例制备的中药纳米溶液的平均粒径为83.7nm。
为了验证中药纳米溶液通过吸入给药方式在治疗呼吸系统疾病方面的应用效果，按本发明制备方法得到的中药纳米溶液进行对吸烟小鼠的抗肺组织氧化损伤的影响实验：
实验方法：
将80只昆明种小鼠随机分成4组，即正常对照A组，吸烟模型B组，吸烟加中药组合物常规制剂C组，吸烟加中药组合物纳米制剂D组，每组20只，雌雄分笼饲养。B、C、D组均连续吸烟60天，10次/天（上午4次，下午4次，晚上2次），15分钟/次。吸烟前，B组用0.1ml/10g体重生理盐水灌胃，C组用0.1ml/10g体重中药组合物常规制剂灌胃，D组用0.1mg/10g体重中药组合物纳米制剂吸入给药，2次/天。实验期间，小鼠自由进食饮水。30天后处死，剪取部分右肺，用生理盐水制成10%的肺组织匀浆，-80℃冻存。按试剂盒方法依次测定SOD活性，MDA含量，GSH-Px活性。
实验结果：
各组小鼠肺组织的SOD活性，GSH-Px活性，MDA含量比较见表1：
表1. 小鼠肺组织中的SOD活性，GSH-Px活性和MDA含量
从上述结果可以看出，C、D组的SOD值、GSH-Px值都高于B组，而MDA值则低于B组，这说明本发明的中药组合物对吸烟小鼠的肺组织氧化损伤具有保护作用。D组的SOD值、GSH-Px值都高于C组，而MDA值则低于C组，这说明中药纳米制剂通过吸入方式给药，比中药常规制剂通过胃肠道给药在肺组织氧化损伤保护方面具有更好的效果。
必须指出，上述实施例只是对本发明做出的一些非限定性举例说明。但本领域的技术人员会理解，在没有偏离本发明的宗旨和范围下，可以对本发明做出修改、替换和变更，这些修改、替换和变更仍属本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种治疗呼吸系统疾病的中药组合物的纳米制剂的制备方法，中药组合物的原料药及其所占的重量份数为桂枝15、白术15、川芎20、当归10、鱼腥草8、薄荷5、枇杷叶5、青蒿8、满山红8、前胡5、陈皮5，其特征在于：
第一步：按所述重量份数取十一味原料药，在90℃~120℃条件下烘炒30min~180min，经烘炒后，取样品用水分测定仪进行含水量测定，控制其水分含量为5%~10%；
第二步：将烘炒后的原料药用粉碎机粉碎，并过40~100目筛；
第三步：将粉碎过筛的原料药放入萃取釜中，萃取釜的压力为15Mpa～50Mpa，温度为38℃～60℃；
第四步：进行超临界萃取：控制CO2的流量，CO2经过升压，压力范围为15Mpa～50Mpa，CO2经过升温，温度范围为38℃～60℃，升温升压后的CO2在萃取釜中将原料药中的挥发油组分萃取出来；
第五步：称取一定量的丙二醇和/或甘油作为溶剂相，溶剂相与溶解有挥发油的CO2的重量份数比为99:1～1:1，将溶剂相与溶解有挥发油的CO2投入到结晶釜中，控制结晶釜内的压力为4Mpa～7Mpa、温度为38℃～60℃；
第六步：进行微粒化处理：溶解有挥发油的CO2通过压力调节阀的控制，经口径为1~100nm的喷嘴迅速喷入结晶釜中，压力的突变使溶解有挥发油的CO2过饱和度迅速升高，并在极短时间内生成微核，并均匀分散在溶剂相中，从而得到纳米溶液。
2.根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的中药组合物的纳米制剂的制备方法，其特征在于：所述超临界萃取采用的萃取方式是动态萃取，动态萃取是指萃取釜内的压力范围为15Mpa～50Mpa、温度范围为38℃～60℃时，将CO2升压到15Mpa～50Mpa、升温到38℃～60℃，保持升温升压后的CO2的流量为30L/hr～300L/hr，萃取30min～180min。
3.根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的中药组合物的纳米制剂的制备方法，其特征在于：所述超临界萃取采用的萃取方式是静/动态联合萃取，静/动态联合萃取是指萃取釜内的压力范围为15Mpa～50Mpa、温度范围为38℃～60℃时，保持这种状态10min～30min，然后将CO2升压到15Mpa～50Mpa、升温到38℃～60℃，保持升温升压后的CO2的流量为30L/hr～300L/hr，萃取30min～150min。
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