CN103006615A - 治疗胃病的软胶囊剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了治疗胃病的软胶囊剂，其包括药液以及将该药液密封的软胶囊壳，所述药液中包含活性成份。本发明软胶囊剂可有效用于急性胃炎、慢性胃炎急性加重期的胃粘膜病变(糜烂、出血、潮红、浮肿)的改善以及用于胃溃疡。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗胃病的软胶囊剂。
背景技术
替普瑞酮(Teprenone，geranylgeranylacetone，GGA)，即6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九烷四烯2-酮(6,10,14,18-Tetramethyl-5,9,13,17-nonadecatetraen-2-one)的单顺式(5Z,9E,13E)和全反式(5E,9E,13E)异构体的混合物，其分子式：C23H38O，分子量：330.55，结构式为：
替普瑞酮现己被广泛应用于消化道溃疡的治疗中。近年研究发现，GGA对光损伤、缺血性肾衰竭、癫痫和脑梗塞等疾病具有防治作用(Tanito M,Kwon Y.W,Kondo N,Bai J,Masutani H,Nakamura H,FujiiJ,Ohira A,Yodoi J.Cytoprotective effects ofgeranylgeranylacetone against retinal photooxidative damage,J Neurosci2005;25,2396-404;Suzuki S,Maruyama S,Sato W,Morita Y,Sato F,Miki Y,Kato S,Katsuno M,Sobue G,Yuzawa Y,Matsuo S.geranylgeranylacetone ameliorates ischemic acute renalfailure via induction of Hsp70.Kidney Int2005;67:2210-20;Fujiki M,Kobayashi H,InoueR,Tatsuya R,Ishii K.Single oral dose of geranylgeranylacetone for protection againstdelayed neuronal death induced by transient ischemia.Brain Res2004;1020:210-213;Yasuda H,Shichinohe H,Kuroda S,Ishikawa T,Iwasaki Y.Neuroprotective effect of aheat shock protein inclucer,geranylgeranylacetone in permanent focal cerebral ischemia.Brain Res2005;1032:176-182)。
替普瑞酮以其硬胶囊剂已应用于临床，商品名为施维舒每粒胶囊含替普瑞酮50mg，胶囊内容物为白色或微黄色颗粒及粉末，临床上用于急性胃炎、慢性胃炎急性加重期的胃粘膜病变(糜烂、出血、潮红、浮肿)的改善以及用于胃溃疡。替普瑞酮为萜烯类的一种，具有广谱抗溃疡作用，本药对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜病变的改善作用。施维舒(替普瑞酮胶囊)可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，提高胃粘液中的重碳酸盐。由于本药可以改善氢化可的松诱发溃疡中胃粘膜增生区细胞增生能力的降低，维持粘膜增生细胞区的平衡，故可促进胃粘膜损伤的治愈。提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力：本药可以提高正常大鼠胃体及幽门部粘膜中前列腺素(PGE2，I2)的生物合成能力。改善胃粘膜血流。
替普瑞酮的抗溃疡作用：对于大鼠的各种实验性溃疡(因寒冷束缚、吲哚美辛、阿斯匹林、强的松龙、利血平、乙酸、烧灼或阿斯匹林-寒冷束缚所致)以及各种实验性胃粘膜病变(由盐酸、阿斯匹林、乙醇或放射线所致)，替普瑞酮均显示有较强的抗溃疡作用和对胃粘膜病变的改善作用。另一项大鼠实验结果证实，替普瑞酮能抑制与活性氧有关的48/80复合物、血小板激活因子(PAF)所致的胃粘膜损伤。
替普瑞酮的增加胃粘液作用：替普瑞酮对于大鼠的培养胃粘膜上皮细胞有促进粘液合成和分泌的作用。当替普瑞酮分布于分泌粘液的大鼠表层粘液细胞和颈细胞中时，能增加其粘液分泌量。能提高作为胃粘膜再生与防御的主要因子的高分子糖蛋白(大鼠)和磷脂质(豚鼠)的生物合成酶的活性，并且能促进人和大鼠的高分子糖蛋白和磷脂质的合成和分泌。另外，大鼠和家兔实验结果证实，替普瑞酮能增加胃粘液中碳酸氢盐的含量。
替普瑞酮的诱导热休克蛋白(HSP)生成所致的细胞保护作用：替普瑞酮能诱导豚鼠胃粘膜细胞中HSP60，70，90的生成并且表现出细胞保护作用。替普瑞酮的增加胃粘膜前列腺素作用：替普瑞酮能增加大鼠胃粘膜中前列腺素E2和I2的含量，其机理为提高前列腺素生物合成酶的活性。替普瑞酮的增加及改善胃粘膜血流作用：替普瑞酮能增加人的胃粘膜血流；替普瑞酮还能使水浸束缚引起应激时的大鼠胃粘膜血流得到改善。
替普瑞酮的保护胃粘膜作用：替普瑞酮能抑制大鼠因乙醇所致的胃粘膜损伤；替普瑞酮能抑制健康成人男子因乙醇所致的胃粘膜损伤。替普瑞酮的维持胃粘膜细胞增生区的稳定性：替普瑞酮能改善小鼠因氢化可的松所致的胃粘膜细胞增殖能力的降低，以维持胃粘膜细胞增生区的稳定性；对因醋酸所致的大鼠的实验性溃疡，还能提高胃粘膜的再生能力，并且能促进胃粘膜损伤的修复。替普瑞酮的抑制脂质过氧化作用：替普瑞酮能抑制大鼠因灼伤及胃粘膜中脂质过氧化物的增加而引起的胃粘膜损伤。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于与替普瑞酮所能治疗的疾病相关的方法。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其为软胶囊剂，其包括药液以及将该药液密封的软胶囊壳，所述药液中包含作为活性成份的替普瑞酮。
根据本发明的软胶囊剂，其中所述药液中替普瑞酮的浓度为5-50%(w/w)，优选8-25%(w/w)，优选10-25%(w/w)。
根据本发明的软胶囊剂，其中所述药液中包含5-50%(优选8-25%，优选10-25%)的替普瑞酮，以及任选的药学可接受的辅料。在一个实施方案中，所述药学可接受的辅料是软胶囊剂内容物辅料。在一个实施方案中，所述药学可接受的辅料选自：植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、软脂酸甘油酯、中链酸甘油酯等)、矿物油(例如液状石蜡)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油、蜂蜡、固体石蜡、氢化植物油、植物油、司盘类(例如司盘20～85)、吐温类(例如吐温20～85)、卵磷脂、维生素E、水、聚乙二醇(例如分子量为200～20000的聚乙二醇，例如分子量为200～2000的聚乙二醇，例如分子量为200~600的聚乙二醇)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其组合。
根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳包含明胶和增塑剂。在一个实施方案中，所述增塑剂选自：甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量为200~1000的聚乙二醇，例如分子量为200~600的聚乙二醇)、或其组合。在一个实施方案中，所述明胶和增塑剂的重量比为1：(0.3～0.8)，优选1：(0.35～0.75)，优选1：(0.4~0.7)，优选1：(0.42～0.58)。
根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳还包含选自下列的辅料：防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)。
根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳是由包括下列的材料制成的：明胶、增塑剂、和水，以及任选的选自下列的辅料：防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)。在一个实施方案中，所述增塑剂选自：甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量为200~1000的聚乙二醇，例如分子量为200~600的聚乙二醇)、或其组合。在一个实施方案中，所述明胶和增塑剂使用的重量比为1：(0.3～0.8)，优选1：(0.35～0.75)，优选1：(0.4~0.7)，优选1：(0.42～0.58)。在一个实施方案中，所述明胶和水使用的重量比为1：(0.6~1.5)，优选1：(0.75~1.25)，优选1：(0.8~1.2)。
根据本发明的软胶囊剂，其中所述防腐剂与所述明胶的重量比为(0~5)：100，优选(0～2.5)：100，优选(0～2)：100，优选(0~1)：100，优选(0~0.5)：100。
根据本发明的软胶囊剂，其中在计算所述明胶的重量时，是以干燥的明胶为准计算的。
根据本发明的软胶囊剂，其中所述增塑剂是甘油。
根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳包含明胶和甘油。在一个实施方案中，所述明胶和甘油的重量比为1：(0.3～0.8)，优选1：(0.35～0.75)，优选1：(0.4～0.7)，优选1：(0.42～0.58)。尽管该软胶囊壳中明胶和甘油的上述重量比可以在投料时容易地通过称重—配料的操作来确定，但在形成制剂之后，即在明胶、甘油和水配成胶液，包裹药液并经干燥之后，软胶囊壳水被干燥除去而基本上不含有水而只含有甘油和明胶以及任选的少许其它辅料例如防腐剂和着色剂。在此软胶囊药剂成品的情况下，构成软胶囊壳的明胶和甘油二者的量还可通过其它方法来确定，例如通过化学分析法、色谱分析法等来确定。特别是，由于防腐剂和着色剂等含量非常少通常少于5%，更通常少于2%，更通常少于1%，更通常少于0.5%，更通常不需要添加此类辅料，因此在确定软胶囊剂成品的软胶囊壳中明胶和甘油二者的重量比时，可以简单地认为软胶囊壳中仅含有此二种物质。这样可以将本发明软胶囊剂的内容物挤出，保留空的软胶囊壳(必要时用例如乙醇清洗使内容物无残余)，通过化学方法或者色谱方法测定软胶囊壳的组成特别是测定甘油在该软胶囊壳中的量。一种用于测定甘油的典型化学方法例如可参照中国药典2005年版二部68页“甘油”品种的含量测定方法使用化学滴定法进行测定。一种用于测定甘油的典型色谱方法例如可参照中国药典2005年版二部68页“甘油果糖注射液”品种的含量测定方法使用高效液相色谱法进行测定。
根据本发明的软胶囊剂，其每粒中包含活性成分替普瑞酮的量为15mg~150mg，例如25mg~100mg，例如25mg、50mg、75mg、100mg。
本发明另一个方面提供了制备本发明软胶囊剂的方法，其包括以下步骤：
(1)药液配制：将替普瑞酮以及任选的药学可接受的辅料配制成药液；
(2)软胶囊壳材料的配制：将明胶、增塑剂、水、任选的防腐剂、任选的着色剂混合、溶解，制成软胶囊壳料液；
(3)制备软胶囊剂：使用滴制法或压制法，用软胶囊壳料液将药液密封包裹成球形或椭圆形或其它软胶囊剂形状，然后干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。
再进一步地，本发明再另一个方面提供了本发明药物组合物软胶囊剂在制备药物中的用途。
根据本发明的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症：用于急性胃炎、慢性胃炎急性加重期的胃粘膜病变(糜烂、出血、潮红、浮肿)的改善以及用于胃溃疡；用于预防或治疗光损伤、缺血性肾衰竭、癫痫和脑梗塞；用于抗溃疡；用于促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，提高胃粘液中的重碳酸盐；用于改善氢化可的松诱发溃疡中胃粘膜增生区细胞增生能力的降低，维持粘膜增生细胞区的平衡；用于促进胃粘膜损伤的治愈；用于提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力；用于改善胃粘膜血流；用于抗溃疡；用于增加胃粘液；用于诱导热休克蛋白(HSP)生成所致的细胞保护作用；用于增加胃粘膜前列腺素作用；用于增加及改善胃粘膜血流作用；用于保护胃粘膜作用；用于维持胃粘膜细胞增生区的稳定性；用于抑制脂质过氧化作用。
众所周知的是，替普瑞酮本身具有上述治疗用途，因此本发明药物组合物同样具有上述用途。
作为本发明软胶囊剂的活性成分替普瑞酮(Teprenone，geranylgeranylacetone，GGA)，其为6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九烷四烯-2-酮(6,10,14,18-Tetramethyl-5,9,13,17-nonadecatetraen-2-one)的单顺式(5Z,9E,13E)和全反式(5E,9E,13E)异构体约2：3的混合物，其分子式：C23H38O，分子量：330.55，结构式可用如下式I表示为：
在本发明中，软胶囊剂包括两部分：药液(在本发明中亦可称为“内容物”或本发明内容物等类似表述)和囊壳(在本发明中亦可称为软胶囊壳等类似表述)。
具体实施方式
下述实施例旨在说明本发明某些优选的实施方案，而对本发明的限制并没有通过这些实施例的内容而揭示。在下文的各种试验中，对软胶囊内空物中的活性成分进行含量测定或者有关物质检查时，均采用高效液相色谱测定，具体是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行，参照黎志芳的文献(黎志芳，HPLC法测定施维舒胶囊中替普瑞酮的含量，药物分析杂志，1997,17(2):130-131)记载的方法进行，液相色谱测定条件如下：色谱柱：Spherisorb C8柱，10μm，4.6mm×25cm(大连物理化学研究所)；柱温为室温；柱效4000；流动相：乙腈-水(9:1)；流速：1.5ml/min；检测波长：220nm;进样量20μL。
实施例1：制备本发明软胶囊剂
药液配方：
| 替普瑞酮： | 10g |
| 大豆油：适量，加至 | 100g |
软胶囊壳配方：
| 明胶： | 100g |
| 甘油： | 50g |
| 水： | 100g |
制备步骤：
(1)药液配制：在室温下将替普瑞酮和辅料配制成药液；
(2)软胶囊壳材料的配制：将明胶、增塑剂、水混合、溶解，制成软胶囊壳料液；
(3)制备软胶囊剂：使用滴制法，每粒内容物重量为500mg(本领域技术人员可以容易地经调节控制为内容物200mg～2000mg/粒的范围内，例如控制为约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1500mg等。或者控制每粒中包含活性成分替普瑞酮的量为15mg~150mg，例如25mg~100mg，例如25mg、50mg、75mg、100mg)，用软胶囊壳料液将药液密封包裹成球形软胶囊剂，然后在35-37°C下通风干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。
注：以上药液配方和软胶囊壳配方两者是单独配制的，二者用量之间没有必然关系，一般根据生产具体情形控制软胶囊壳的厚度。
实施例2：制备本发明软胶囊剂
药液配方：
| 替普瑞酮： | 5g |
| 玉米油：适量，加至 | 100g |
软胶囊壳配方：
| 明胶： | 100g |
| 甘油： | 55g |
| 水： | 75g |
制备步骤：参考实施例1的方法进行。
实施例3：制备本发明软胶囊剂
药液配方：
| 替普瑞酮： | 50g |
| 菜籽油：适量，加至 | 100g |
软胶囊壳配方：
| 明胶： | 100g |
| 甘油： | 45g |
| 水： | 125 |
制备步骤：参考实施例1的方法进行。
实施例4：制备本发明软胶囊剂
药液配方：
| 替普瑞酮： | 25g |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油：适量，加至 | 100g |
软胶囊壳配方：
| 明胶： | 100g |
| 甘油： | 42g |
| 水： | 90g |
制备步骤：参考实施例1的方法进行。
实施例5：制备本发明软胶囊剂
药液配方：
| 替普瑞酮： | 15g |
| 蓖麻油/蜂蜡(1/1)：适量，加至 | 100g |
软胶囊壳配方：
| 明胶： | 100g |
| 甘油： | 58g |
| 水： | 110g |
制备步骤：参考实施例1的方法进行。
实施例6：制备本发明软胶囊剂
药液配方：
| 替普瑞酮： | 25g |
| 聚氧乙烯油酸甘油酯：适量，加至 | 100g |
软胶囊壳配方：
| 明胶： | 100g |
| 甘油： | 53g |
| 水： | 120g |
制备步骤：参考实施例1的方法进行。
实施例7：制备本发明软胶囊剂
药液配方：
| 替普瑞酮： | 10g |
| PEG400/PVP/丙二醇(10:1:0.5)：适量，加至 | 100g |
软胶囊壳配方：
| 明胶： | 100g |
| 甘油： | 48g |
| 氧化铁： | 0.1g |
| 水： | 85g |
制备步骤：参考实施例1的方法进行。
实施例8：制备本发明软胶囊剂
药液配方：
| 替普瑞酮： | 8g |
| 大豆油/卵磷脂(10:0.5)：适量，加至 | 100g |
软胶囊壳配方：
| 明胶： | 100g |
| 甘油： | 49g |
| 羟苯乙酯： | 0.2g |
| 水： | 110g |
制备步骤：参考实施例1的方法进行。制成的软胶囊剂(经干燥除去了软胶囊壳中的水分)剪开，除去内容物，软胶囊壳用无水乙醇快速清洗除去残余的药液，吹干，测定软胶囊壳中的甘油含量(分别用中国药典2005年版二部68-69页化学滴定法和高效液相色谱法)，结果两种方法测定软胶囊壳中甘油的含量分别为49.11%和49.03%，与上述配料基本吻合(尽管有少许羟苯乙酯影响)，并且从结果讲软胶囊壳中基本上不含水，并且两种方法测定结果一致。
实施例9：制备本发明软胶囊剂
药液配方：
| 替普瑞酮： | 20g |
| 氢化植物油/维生素E(10:0.5)：适量，加至 | 100g |
软胶囊壳配方：
| 明胶： | 100g |
| 甘油： | 52g |
| 二氧化钛 | 0.1g |
| 水： | 100g |
制备步骤：参考实施例1的方法进行。
试验例1：制备软胶囊剂
药液配方：同实施例1。
软胶囊壳配方：以100克明胶、100克水和不同量的甘油(30-75克)配制以下表1所示的20个软胶囊材料的配液(编号No.分别为C101至C120共20个)，照实施例1的方法，分别用于包裹以上药液，制成每粒内容物500mg的软胶囊剂。
将以上得到的20种软胶囊剂置于高密度聚乙烯瓶中用盖密封(每个配方每瓶装50粒，每个配方用2瓶共100粒进行试验)，在36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿器中的放置10个月后，检查不同处方所得软胶囊剂的泄漏数，泄漏数除以每个配方100粒，得泄漏率(%)(泄漏率可以用R表示)，结果见表1。
试验例2：制备软胶囊剂
药液配方：同实施例5。
软胶囊壳配方：以100克明胶、100克水和不同量的甘油(30-75克)配制以下表1所示的20个软胶囊材料的配液(编号No.分别为C201至C220共20个)，照实施例1的方法，分别用于包裹以上药液，制成每粒内容物500mg的软胶囊剂。
将以上得到的20种软胶囊剂置于高密度聚乙烯瓶中用盖密封(每个配方每瓶装50粒，每个配方用2瓶共100粒进行试验)，在36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿器中的放置10个月后，检查不同处方所得软胶囊剂的泄漏率，结果见表1。
试验例3：制备软胶囊剂
药液配方：同实施例7。
软胶囊壳配方：以100克明胶、100克水和不同量的甘油(30-75克)配制以下表1所示的20个软胶囊材料的配液(编号No.分别为C301至C320共20个)，照实施例1的方法，分别用于包裹以上药液，制成每粒内容物500mg的软胶囊剂。将得到的20种软胶囊剂置于高密度聚乙烯瓶中用盖密封(每个配方每瓶装50粒，每个配方用2瓶共100粒进行试验)，在36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿器中的放置10个月后，检查不同处方所得软胶囊剂的泄漏率，结果见表1。
结果显示，在明胶：甘油=100：40~60，特别是100：42~58的重量比范围内，泄漏率显著低于此配比范围外的软胶囊壳配方。而且出人意料地显示，对于以上三种类型的内容物药液(两种油性，一种水性)均显出相同的性质。
表1：
| No. | C101 | C102 | C103 | C104 | C105 | C106 | C107 | C108 | C109 | C110 |
| 明胶/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 水/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 甘油/g | 30 | 33 | 35 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 |
| R/% | >30 | 25 | 18 | 15 | 12 | 2 | 1 | 1 | 0 | 1 |
| No. | C111 | C112 | C113 | C114 | C115 | C116 | C117 | C118 | C119 | C120 |
| 明胶/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 水/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 甘油/g | 52 | 54 | 56 | 58 | 60 | 63 | 65 | 67 | 70 | 75 |
| R/% | 0 | 0 | 1 | 2 | 11 | 15 | 18 | 23 | >30 | >30 |
| No. | C201 | C202 | C203 | C204 | C205 | C206 | C207 | C208 | C209 | C210 |
| 明胶/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 水/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 甘油/g | 30 | 33 | 35 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 |
| R/% | >30 | 24 | 19 | 16 | 10 | 2 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| No. | C211 | C212 | C213 | C214 | C215 | C216 | C217 | C218 | C219 | C220 |
| 明胶/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 水/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 甘油/g | 52 | 54 | 56 | 58 | 60 | 63 | 65 | 67 | 70 | 75 |
| R/% | 0 | 0 | 1 | 2 | 12 | 14 | 19 | 26 | >30 | >30 |
| No. | C301 | C302 | C303 | C304 | C305 | C306 | C307 | C308 | C309 | C310 |
| 明胶/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 水/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 甘油/g | 30 | 33 | 35 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 |
| R/% | >30 | 24 | 21 | 17 | 12 | 3 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| No. | C311 | C312 | C313 | C314 | C315 | C316 | C317 | C318 | C319 | C320 |
| 明胶/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 水/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 甘油/g | 52 | 54 | 56 | 58 | 60 | 63 | 65 | 67 | 70 | 75 |
| R/% | 0 | 1 | 0 | 2 | 10 | 16 | 18 | 28 | >30 | >30 |
试验例4：制备软胶囊剂
软胶囊壳配方：以100克明胶、75克或125克水和不同量的甘油(42-58克)配制以下表2所示的10个软胶囊材料的配液(编号No.分别为C450至C459共10个)，照实施例1的方法，分别用于包裹实施例5的药液，制成每粒内容物500mg的软胶囊剂。
软胶囊壳配方：以100克明胶、75克或125克水和不同量的甘油(42-58克)配制以下表2所示的10个软胶囊材料的配液(编号No.分别为C470至C479共10个)，照实施例1的方法，分别用于包裹实施例7的药液，制成每粒内容物500mg的软胶囊剂。
表2：
| No. | C450 | C451 | C452 | C453 | C454 | C455 | C456 | C457 | C458 | C459 |
| 明胶/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 水/g | 75 | 125 | 75 | 125 | 75 | 125 | 75 | 125 | 75 | 125 |
| 甘油/g | 42 | 42 | 46 | 46 | 50 | 50 | 54 | 54 | 58 | 58 |
| No. | C470 | C471 | C472 | C473 | C474 | C475 | C476 | C477 | C478 | C479 |
| 明胶/g | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 水/g | 75 | 125 | 75 | 125 | 75 | 125 | 75 | 125 | 75 | 125 |
| 甘油/g | 42 | 42 | 46 | 46 | 50 | 50 | 54 | 54 | 58 | 58 |
将以上得到的20种软胶囊剂置于高密度聚乙烯瓶中用盖密封(每个配方每瓶装50粒，每个配方用2瓶共100粒进行试验)，在36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿器中的放置10个月后，检查不同处方所得软胶囊剂的泄漏率。结果显示，20种软胶囊剂泄漏率均低于3%，特别是绝大多数低于2%，例如仅C473为3%，仅C457和C473为2%，而其它试样均为1%或0。可见，在明胶与甘油在100：42~58的重量比范围内的情况下，明胶与水重量比为100：75~125范围内均具有相同的性能。
试验例5：本发明软胶囊剂性质考察
将上文实施例1-9得到的本发明软胶囊剂置于室温下放置24个月，结果显示这些胶囊泄漏率均在1%以下(每批试样考察200粒以上)。
上文实施例1-9得到的本发明软胶囊剂经HPLC法测定，其含量均在其相应配方的标示量的95%~105%范围内，并且这些胶囊的外观性状均未变化；这些结果表明本发明软胶囊剂具有良好的物理稳定性和化学稳定性。
试验例6：本发明软胶囊剂的生物利用度试验
试样：实施例1的软胶囊剂，每粒含替普瑞酮50mg；市售品，替普瑞酮硬胶囊剂，每粒胶囊含替普瑞酮50mg，商品名施维舒
国药准字J20030052，卫材中国药业有限公司分装。
健康成人男性(18名，19～26岁，体重60~70kg)分别交叉于餐后1小时口服3粒实施例1的软胶囊剂或者市售品施维舒胶囊(替普瑞酮均为150mg，已上市单次剂量3倍)，于服药后0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h取血样，测定血中替普瑞酮的浓度。
试样处理、分析和测定：参照文献(唐丽红,等,RP-HPLC测定家兔血浆中的替普瑞酮,华西药学杂志,2009,24(1):064-065)记载的方法，测定每名受试者每个时间点血浆中药物替普瑞酮的浓度。绘制血药浓度曲线，计算药物动态参数，包括AUC(0-24h)、Cmax和tmax，结果如下(均值±SD)：
结果显示，本发明软胶囊剂生物利用度是现有产品的1.3倍，并且试验数据波动差异较小(从标准偏差可以看出)。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其为软胶囊剂，其包括药液以及将该药液密封的软胶囊壳，所述药液中包含作为活性成份的替普端酮。
2.根据权利要求1的软胶囊剂，其中所述药液中替普端酮的浓度为5-50%(w/w)。
3.根据权利要求1至2的软胶囊剂，其中所述药液中包含5-50%的替普端酮，以及任选的药学可接受的辅料。
4.根据权利要求3的软胶囊剂，所述药学可接受的辅料是软胶囊剂内容物辅料；例如，所述药学可接受的辅料选自：植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、软脂酸甘油酯、中链酸甘油酯等)、矿物油(例如液状石蜡)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油、蜂蜡、固体石蜡、氢化植物油、植物油、司盘类(例如司盘20~85)、吐温类(例如吐温20~85)、卵磷脂、维生素E、水、PEG(例如分子量为200～20000的PEG，例如分子量为200～2000的PEG，例如分子量为200~600的PEG)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其组合。
5.根据权利要求1至4的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳包含明胶和增塑剂；例如，所述增塑剂选自：甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、PEG(例如分子量为200~1000的PEG，例如分子量为200~600的PEG)、或其组合；例如，所述明胶和增塑剂的重量比为1：(0.3~0.8)，或者1：(0.35~0.75)，或者1：(0.4~0.7)，或者1：(0.42~0.58)。
6.根据权利要求1至5的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳还包含选自下列的辅料：防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)。
7.根据权利要求1至6的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳是由包括下列的材料制成的：明胶、增塑剂、和水，以及任选的选自下列的辅料：防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)；例如，所述增塑剂选自：甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、PEG(例如分子量为200~1000的PEG，例如分子量为200~600的PEG)、或其组合；例如，所述明胶和增塑剂使用的重量比为1：(0.3~0.8)；例如，所述明胶和水使用的重量比为1：(0.6~1.5)；例如，其中所述软胶囊壳包含明胶和甘油；例如，所述明胶和甘油的重量比为1：(0.3~0.8)。
8.根据权利要求1至7的软胶囊剂，其每粒中包含活性成分替普端酮的量为15mg~150mg，例如25g~100mg，例如25mg、50mg、75mg、100mg。
9.制备权利要求1至8的软胶囊剂的方法，其包括以下步骤：
(1)药液配制：将替普端酮以及任选的药学可接受的辅料配制成药液；
(2)软胶囊壳材料的配制：将明胶、增塑剂、水、任选的防腐剂、任选的着色剂混合、溶解，制成软胶囊壳料液；
(3)制备软胶囊剂：使用滴制法或压制法，用软胶囊壳料液将药液密封包裹成球形或椭圆形或其它软胶囊剂形状，然后干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。
10.权利要求1至8的软胶囊剂在制备药物中的用途，所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症：用于急性胃炎、慢性胃炎急性加重期的胃粘膜病变(糜烂、出血、潮红、浮肿)的改善以及用于胃溃疡；用于预防或治疗光损伤、缺血性肾衰竭、癫痫和脑梗塞；用于抗溃疡；用于促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，提高胃粘液中的重碳酸盐；用于改善氢化可的松诱发溃疡中胃粘膜增生区细胞增生能力的降低，维持粘膜增生细胞区的平衡；用于促进胃粘膜损伤的治愈；用于提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力；用于改善胃粘膜血流；用于抗溃疡；用于增加胃粘液；用于诱导热休克蛋白(HSP)生成所致的细胞保护作用；用于增加胃粘膜前列腺素作用；用于增加及改善胃粘膜血流作用；用于保护胃粘膜作用；用于维持胃粘膜细胞增生区的稳定性；用于抑制脂质过氧化作用。
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| CN105435030A (zh) * | 2015-12-16 | 2016-03-30 | 江西津正药业有限公司 | 枇杷止咳软胶囊制备工艺 |
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