CN103002927A - 再生性组织支架 - Google Patents

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Abstract

在此提供了涉及治疗组织的方法、混合物、以及套件。这些方法、混合物、以及套件可以包括一种非细胞组织基质、一种聚合物、以及一种溶剂，并且可以能够生产组织支架。这些组织支架可以能够在原位形成一种稳定的、三维形状，并且引起有限的免疫或炎症应答。

Description

再生性组织支架
[0001]本申请要求于2010.08.10提交的美国临时专利申请号61/372,339的优先权。
[0002]本披露涉及用于治疗组织或器官缺损或损伤的方法、混合物、以及套件，包括生产用于治疗组织缺损的组织支架的方法、混合物、以及套件。
[0003]人的、动物的、以及合成的材料当前被用于增强组织或矫正组织缺损的医疗和外科手术中。为了某些目的，需要具有稳定形状的材料。在一些情况下，这种材料的递送方式（例如，通过外科手术或通过注射）会是重要的。额外地，可能需要的是该材料不会迁移离开需要治疗的位置的能力。
[0004]用于治疗组织或器官缺损的不同现有装置和方法已经具有某些缺点。因此，对于治疗组织或器官缺损的改进的装置和方法存在需要。
[0005]某些实施方案包括一种方法（例如一种体外和/或体内方法），包括：提供一种颗粒状非细胞组织基质（ATM）以及一种包括溶解于溶剂中的聚合物的溶液。该方法可以进一步包括将该溶液与该颗粒状ATM混合以产生一种混合物，并且放置该混合物，与一种水性介质相接触。该溶剂可以从该混合物扩散，并且可以形成一种组织支架。
[0006]一些实施方案包括一种组织支架混合物，该组织支架混合物包括一种颗粒状非细胞组织基质（ATM）、一种聚合物、以及一种水可混溶的溶剂。当放置该混合物，与一种水性介质接触时，该水可混溶的溶剂可以能够从该混合物扩散，以从该聚合物和ATM形成组织支架。
附图简要说明
[0007]图1是显示了用于制备一种组织支架的方法的流程图。
[0008]图2展示了根据某些实施方案，一种组织支架在一个缺损中的植入。
[0009]图3A是如在实例1中所述，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色四周的、包括PCL的皮下外植体。
[0010]图3B是根据实例1中所述方法，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色四周的、来自包括PCL、pADM、以及二噁烷的可注入组织支架的皮下外植体。
[0011]图3C是根据实例1中所述方法，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色四周的、来自包括PCL、pADM、以及NMP的可注入组织支架的皮下外植体。
[0012]图3D是如在实例1中所述，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色四周的、包括P4HB的皮下外植体。
[0013]图3E是根据实例1中所述方法，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色四周的、来自包括P4HB、pADM、以及二噁烷的可注入组织支架的皮下外植体。
[0014]图3F是根据实例1中所述方法，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色四周的、来自包括P4HB、pADM、以及NMP的可注入组织支架的皮下外植体。
[0015]图4A是如在实例1中所述，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色十二周的包括PCL的皮下外植体。
[0016]图4B是根据实例1中所述方法，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色十二周的、来自包括PCL、pADM、以及二噁烷的可注入组织支架的皮下外植体。
[0017]图4C是根据实例1中所述方法，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色十二周的、来自包括PCL、pADM、以及NMP的可注入组织支架的皮下外植体。
[0018]图4D是如在实例1中所述，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色十二周的、包括P4HB的皮下外植体。
[0019]图4E是根据实例1中所述方法，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色十二周的、来自包括P4HB、pADM、以及二噁烷的可注入组织支架的皮下外植体。
[0020]图4F是根据实例1中所述方法，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色十二周的、来自包括P4HB、pADM、以及NMP的可注入组织支架的皮下外植体。
[0021]图5A是根据实例2中所述方法，在20x放大倍数下，苏木精和伊红染色四周的、来自包括BHA、pADM、以及NMP的可注入组织支架的股骨髁外植体。
[0022]图5B是根据实例2中所述方法，在100x放大倍数下，苏木精和伊红染色四周的、来自包括BHA、pADM、以及NMP的可注入组织支架的股骨髁外植体。
[0023]图5C是根据实例2中所述方法，在400x放大倍数下，苏木精和伊红染色四周的、来自包括BHA、pADM、以及NMP的可注入组织支架的股骨髁外植体。
[0024]图6是在将包括BHA、pADM、以及NMP的注入组织支架植入一个组织缺损中，十二周后股骨髁的图像。
示例性实施方案的说明
[0025]在本申请中，单数的使用包括复数，除非另外特别说明。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用表示“和/或”。此外，术语“包括”（“including”）以及其他形式如“包括”（“includes”）和“包括”（“included”）的使用并不是限制性的。
[0026]在此使用的节标题仅是为了组织目的并且不应该被解释为对所述主题的限制。在本申请中所引用的所有文件或文件的部分，包括但不局限于专利、专利申请、论文、书籍、和专著，特此出于任何目的通过引用将其全部内容清楚地结合。
[0027]应当理解的是，在此说明的益处和优点可以涉及一个实施方案或可以涉及若干实施方案。将进一步理解的是，对‘一个/一种’（‘an’）物品的提及是指一个/一种或多个/多种那些物品。
[0028]在此所述的方法的步骤可以按任何适合的顺序进行，或在适当情况下同时进行。
[0029]在适当情况下，任何在此所述的实例的方面可以与任何所述的其他实例的方面相组合，从而形成具有可比较的特性或不同特性的并且着手解决同样或不同问题的其他实例。
[0030]应当理解的是，在此优选实施方案的说明仅仅是通过举例而给出的，并且本领域的那些技术人员可以作出不同修改。在此的说明书、实例、以及数据提供了本发明的示例性实施方案的结构和用途的完整说明。虽然在此已经以某种具体程度、或参考一个或多个单独的实施方案说明了本发明的不同实施方案，但是本领域的那些技术人员可以对所披露的实施方案作出许多改变而不偏离本发明的范围。
[0031]术语“非细胞组织基质”（ATM），如在此使用，通常是指基本上没有细胞和/或细胞组分的任何组织基质。皮肤、皮肤部分（例如，真皮）和其他组织如血管、心脏瓣膜、筋膜、软骨、骨、神经、以及结缔组织可以用来产生本披露范围内的无细胞基质（例如通过除去细胞和/或细胞组分）。可以按多个方式测试或评估无细胞组织基质，以确定它们是否基本上不含细胞和/或细胞成分。例如，可以使用光学显微镜检查处理的组织以确定是否残留有细胞（活的或死的）和/或细胞组分。此外，可以使用某些测定法来鉴定细胞或细胞组分的存在。例如，DNA或其他核酸测定法可以用来定量组织基质内的剩余细胞核材料。通常，剩余DNA或其他核酸的缺失将指示完全去细胞化（即，去除细胞和/或细胞组分）。最后，可以使用鉴定细胞特异性组分（例如，表面抗原）的其他测定法来确定组织基质是否为无细胞的。
[0032]本披露的组织支架可以包括一种具有用来支持组织再生的生物学能力的ATM。在一些实施方案中，这些组织支架可以支持细胞向内生长和分化。例如，这些支架可以用于组织向内生长、矫形外科、牙周应用、组织重塑、或组织恢复。在一个实施方案中，正如成纤维细胞样细胞和血管的存在所证明的，这些组织支架产生了一种再生性组织反应。
[0033]在不同的实施方案中，这些组织支架可以用于在很多不同解剖部位上的治疗，并且可以用于一系列广泛的应用中。某些示例性的应用包括，但不局限于：吸收性敷件、真皮再生（例如用于治疗所有类型的溃疡和烧伤）、神经再生、软骨再生、结缔组织再生或修复、骨再生、伤口/泡沫衬料、整合的绷带敷件、用于皮肤移植物的基质或基底、血管再生、整容外科、金属和/或聚合物植入物的涂层（例如，用于增加植入物的整合性和生物相容性）、以及缺失组织的替换（如在创伤、乳房缩小术、乳房切除术、乳房肿瘤切除术、腮腺切除术、或肿瘤切除后）。
[0034]与单独用来生产该支架的一种或多种聚合物相比，当植入动物中时，这些组织支架引起降低的免疫或炎症应答。可以使用多个方法来测试该组织支架在宿主中的作用。例如，在一些实施方案中，可以通过测量对该植入支架的免疫或炎症应答，来测试该组织支架在宿主中的作用。可以通过多个方法（包括组织学方法），测量对该组织支架的免疫或炎症应答。例如，外植支架可以被染色并在显微镜下观察，用于组织学评估，如以下进一步所述。在一些实施方案中，可以通过测量炎症细胞（如白细胞）的数目，证明对该支架的免疫或炎症应答。对该支架的弱化的免疫或炎症应答可以与减少的炎症细胞数目相关联，如以下进一步所述。例如，可以通过设计为鉴定淋巴细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞的免疫组化染色方法，来测量炎症细胞。免疫组化方法也可以用来确定炎症细胞因子（包括白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、以及转化生长因子-β（TGF-β））的存在。
[0035]在不同实施方案中，本披露的组织支架可以被用来治疗广泛的任何失调。组织缺损可起因于许多原因，包括，例如先天畸形、跌打损伤、感染、以及肿瘤切除。这些组织支架可以用来治疗肌骨骼缺损，例如，作为一种关节移植物以支持软骨再生。这些组织支架还可以被用来治疗任何软组织中的缺损，例如，连接、支持、或围绕其他结构的组织以及身体器官。软组织可以是任何非骨组织。
[0036]这些组织支架可以被用来治疗许多不同器官系统中的软组织。这些器官系统可以包括，但不局限于，肌肉系统、生殖泌尿系统、胃肠系统（gastroenterological system）、皮肤系统、循环系统、以及呼吸系统。这些组织支架对于胸部和腹壁的结缔组织（包括筋膜、一种围绕肌肉、骨、以及关节的特殊层）的治疗，以及用于在泌尿学的、妇科学的、以及肠胃病学的解剖学方面的组织薄弱的修复和增强也可以是有用的。在一些实施方案中，需要治疗的组织或器官可以选自下组，该组由以下各项组成：皮肤、骨、软骨、半月板、真皮、心肌、骨膜、动脉、静脉、胃、小肠、大肠、膈、肌腱、韧带、神经组织、横纹肌、平滑肌、膀胱、尿道、输尿管、以及牙龈。
[0037]图1展示了用于制备一种组织支架的步骤。这些支架可以包括一种颗粒状ATM（步骤100）。在一些实施方案中，该ATM可衍生自，例如，真皮、软骨、骨、脱矿骨、血管、心脏瓣膜、筋膜、或神经结缔组织。颗粒状ATM的制备在下文更详细描述。在一些实施方案中，该颗粒状ATM包括大小均匀的颗粒。该颗粒状ATM可以包括一种真皮ATM。在一些实施方案中，该真皮ATM是一种人组织基质。在一些实施方案中，该真皮ATM是一种猪组织基质。在一些实施方案中，该颗粒状ATM是一种可以衍生自人软骨的软骨组织基质。在一些实施方案中，该软骨组织基质衍生自猪软骨。在一些实施方案中，该颗粒状ATM包含一种骨组织基质。在一些实施方案中，该骨组织基质衍生自人骨。在一些实施方案中，该骨组织基质衍生自猪骨。
[0038]可以选择该ATM以提供多种不同的生物学或力学特性。例如，可以选择该ATM以允许细胞向内生长和重塑，以便允许正常发现于基质植入部位处的组织的再生。例如，该ATM，当植在软骨上或软骨内时，可以被选择为允许没有过度纤维化或没有疤痕形成的软骨再生。此外，可以选择该ATM以限制过度的炎症反应、并且以产生与原始宿主组织相似的组织。在一些实施方案中，该ATM包括胶原、弹性蛋白、以及血管沟。ATM的实例在下文进一步讨论。
[0039]此外，这些组织支架可以包括一种或多种聚合物材料，该一种或多种聚合物材料可以选自多个聚合物类型。如在此所使用，这些聚合物材料可以包括合成聚合物和/或天然存在的聚合物。此外，这些聚合物材料可以包括单独的聚合物和/或聚合物混合物（共聚物）。在一些实施方案中，这些聚合物材料可以包括聚乙二醇、聚丙交酯、聚二噁烷（或其他聚醚酯）、聚丙交酯乙交酯共聚物、和/或聚羟基脂肪酸酯。例如，在某些实施方案中，这些聚合物材料可以包括聚羟基脂肪酸酯，例如，聚羟基丁酸酯（例如，聚-3-羟基丁酸酯、聚-4-羟基丁酸酯（P4HB））、聚羟基戊酸酯、聚羟基己酸酯、聚羟基辛酸酯、或三亚甲基碳酸酯。可替代地或额外地，该聚合物材料可以包括聚己酸内酯（PCL）和/或透明质酸衍生物（例如酯、酸酐、等），例如透明质酸的苄酯衍生物（BHA）。在某些实施方案中，这些组织支架中的聚合物材料可以为ATM提供一种结构。该结构可以增加植入物的整合性、生物相容性、以及稳定性，并且可以防止植入物迁移离开治疗部位。此外，与一种仅包括聚合物的植入物相比较，将具有聚合物的ATM包含在组织支架中，可以经由弱化或降低免疫或炎症应答来增加该聚合物的可接受性。
[0040]在一些实施方案中，可以将该聚合物溶解于一种适合的溶剂中（步骤120）以形成一种聚合物溶液。如在此使用，该溶剂可以包括溶剂混合物。在某些实施方案中，为了使溶剂具有适当的反应性，可以基于所使用的聚合物和/或该溶剂将混合于其中或从其中释放的环境，而选择该溶剂从而避免不希望的反应。例如，在一些实施方案中，可以使用具体聚合物在其中是可溶的任何溶剂。在某些实施方案中，该溶剂可以选择为生物相容的并且水可混溶的。这一选择的溶剂还可以是微弱挥发的。在一些实施方案中，该溶剂可以包括，例如，二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、和/或二甲亚砜（DMSO）。将聚合物溶解在溶剂中可以提供一种适当粘度的溶液，以彻底接纳与颗粒状ATM的混合，并且协助该组合的植入（例如通过注射、填装入一个部位中，等）。可以对该聚合物浓缩物进行操纵以产生一种更大或更小粘性的混合物。
[0041]作为一个实例，在一些实施方案中，PCL可以溶解在二噁烷和/或NMP中。在某些实施方案中，溶解在二噁烷和/或NMP中的PCL可以约为5%-30%（w/v）。在一个另外的实施方案中，溶解在二噁烷和/或NMP中的PCL可以是5%、8%、10%、12%、15%、18%、20%、25%、或30%（w/v）；5%至30%（w/v）；或10%至20%（w/v）以及它们之间的任何值。
[0042]在其他实施方案中，P4HB可以溶解在二噁烷和/或NMP中。在一些实施方案中，溶解在二噁烷和/或NMP中的P4HB可以约为5%-40%（w/v）。在一个另外的实施方案中，溶解在二噁烷和/或NMP中的P4HB可以是5%、8%、10%、12%、15%、18%、20%、25%、30%（w/v）、或40%（w/v）；5%至40%（w/v）；或10%至30%（w/v）以及它们之间的任何值。
[0043]在其他实施方案中，BHA可以溶解在DMSO和/或NMP中。在一些实施方案中，溶解在DMSO和/或NMP中的BHA可以约为5%-50%（w/v）。在一个另外的实施方案中，溶解在DMSO和/或NMP中的BHA可以是5%、8%、10%、12%、15%、18%、20%、25%、30%、40%、或50%（w/v）；5%至50%（w/v）；5%至40%（w/v）；10%至40%（w/v）；或10%至30%（w/v）以及它们之间的任何值。
[0044]考虑到体内周转/持久性、生物力学特性、以及全面生物反应的操纵，这些支架材料中的每一种可以对终产物赋予不同的特性。
[0045]然后这些聚合物溶液可以与颗粒状ATM混合（步骤130）。在一些实施方案中，可以对聚合物溶液的体积进行选择，以在与颗粒状ATM组合时提供聚合物总体的25%（w/w）的终浓度。可以基于用于形成组织支架的预期位置来选择将该溶液与该颗粒状ATM相混合的方法。例如，在一些实施方案中，该溶液可以在任何适合的容器中与颗粒状ATM相混合。在其他实施方案中，可以在一个或多个注射器中，将该溶液以及颗粒状ATM混合。例如，可以将该颗粒状ATM放置在一个第一注射器中。可以将所希望体积的聚合物溶液吸入一个第二注射器中。然后可以将该第一和第二注射器偶合，并且在各自之中的材料可以通过在注射器之间传递材料来混合。然后将所得最终混合物转移至单个注射器中。然后将一个针或套管附接至该注射器以协助混合物的注射
[0046]在一个实施方案中，可以将组织支架混合物的一些或全部组分进行预混合或预包装在一起。例如，在一些实施方案中，可以提供一种已溶解在溶剂中的、所希望浓度的聚合物用于制备组织支架混合物。类似地，在一些实施方案中，可以将一种具有溶解在溶剂中的聚合物的溶液与一种颗粒状ATM预混合、以所希望的量进行包装、并进行储存供以后使用。因此，可以在形成组织支架之前、和/或在储存、装运、或出售之前，制备最终的组织支架混合物。
[0047]然后可以放置颗粒状ATM、聚合物、以及溶剂的最终混合物，与一种水性介质相接触（步骤140），允许该溶剂从该混合物扩散，以从该聚合物和ATM形成一种组织支架。在一些体内实施方案中，可以将该最终混合物放置在组织部位之中、之上、或邻近处。如以上讨论，组织支架可以用于一系列应用中，并且用于很多不同解剖部位的治疗。例如，在一些实施方案中，可以将该最终混合物放置在软组织内的组织缺损之中。在原位放置该混合物时，该溶剂可以扩散入周围组织或细胞间隙中。
[0048]在体外实施方案中，在植入前，可以放置该最终混合物，与一种水性介质相接触。例如，在一些实施方案中，可以将该最终混合物放置在具有所希望形状的模具中。模具可以包括一个eppendorf管、一个金属管、一个注射管、或组织或器官缺损（该组织支架将被植入其中）形式的一个模具。在此类实施方案中，可以将该最终混合物和/或该模具暴露于一种水性介质，以协助溶剂从该混合物扩散。例如，可以对该最终混合物和/或该模具进行漂洗、洗涤、和/或浸泡在浴中，以除去在最终混合物中的任何或所有溶剂。
[0049]该溶剂的扩散可以留下ATM和聚合物的分布一致的组织支架。生成的组织支架可以由包裹在一种聚合物/合成支持支架中的再生性组织颗粒组成。在一些实施方案中，该组织支架可以在机械应力下具有一种稳定的三维形状。如以上讨论，可以选择支架材料以达到具有具体生物力学特性的组织支架。因此，取决于预期的用途，组织支架可以是刚性的、弹性的（elastic）、有回弹性的（resilient）、和/或粘弹性的。在一些实施方案中，可以选择支架材料以形成具有与靶位置处的组织的刚度基本上类似的刚度的组织支架。此外，在一些实施方案中，该组织支架还可以抵抗从目标位置迁移。
[0050]图2提供了将组织支架植入以治疗长骨500（例如股骨或肱骨）中的缺损505的示例性图示。在不同实施方案中，可以将支架180a植入缺损505的位置中。在一些实施方案中，可以通过经针或套管510的注射来植入组织支架180a，该针或套管偶合到提供组织支架材料的注射器515上。
非细胞组织基质
[0051]术语“非细胞组织基质”（ATM），如在此使用，通常是指基本上没有细胞和/或细胞组分的任何组织基质。皮肤、皮肤部分（例如，真皮）和其他组织例如血管、心脏瓣膜、筋膜、软骨、骨和神经结缔组织可以用来产生处于本披露范围内的无细胞基质。可以按多个方式测试或评估无细胞组织基质以确定它们是否基本上不含细胞和/或细胞组分。例如，可以使用光学显微镜检查处理的组织以确定是否残留有细胞（活的或死的）和/或细胞组分。另外，可以使用某些测定法来鉴定细胞或细胞组分的存在。例如，DNA或其他核酸测定法可以用来定量组织基质内的剩余细胞核材料。通常，剩余DNA或其他核酸的缺失将指示完全去细胞化（即，细胞和/或细胞组分的去除）。最后，可以使用鉴定细胞特异性组分（例如，表面抗原）的其他测定法来确定组织基质是否为无细胞的。皮肤、皮肤部分（例如，真皮）和其他组织例如血管、心脏瓣膜、筋膜、软骨、骨、和神经结缔组织可以用来产生处于本披露范围内的无细胞基质。
[0052]通常，在生产ATM中涉及的步骤包括从一个供体（如人的尸体或动物来源）收获组织，以及在保存生物和结构功能的条件下去除细胞。例如，希望的生物和结构功能包括支持细胞向内生长和组织再生、提供机械支持（如为一个手术部位或缺损）、和/或防止过度免疫应答、炎症、纤维化、和/或瘢痕形成的能力。在某些实施方案中，该方法包括化学处理以稳定化组织并避免与除去细胞一起或在除去细胞之前的生物化学和结构降解。在不同实施方案中，稳定化溶液阻止并且防止渗透性、低氧性、自溶性和蛋白水解降解、保护免遭微生物污染、以及减少会伴随含有例如平滑肌组分（例如，血管）的组织而发生的机械损伤。稳定化溶液可以含有一种适当的缓冲剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种肿胀剂（oncotic agent）、一种或多种抗生素、一种或多种蛋白酶抑制剂、和/或一种或多种平滑肌松弛剂。
[0053]然后将该组织放置在一种去细胞化溶液中，以从结构基质中去除活细胞（例如上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、以及成纤维细胞），而不损坏ATM（例如胶原基质）的生物学和结构完整性。可以通过多种方法测试ATM的完整性。例如，可以使用差示扫描量热法来鉴定热转变温度的变化，这些变化指示交联（转变温度的升高）或胶原降解（转变温度的降低）。此外，电子显微镜可以证明正常胶原模式（collagen pattern）的变化，并且酶消化分析可以证明胶原损坏。此外，各种糖胺聚糖（如硫酸软骨素和透明质酸）的损失可以指示组织基质中的不良变化。
[0054]去细胞化溶液可以含有适当的缓冲剂、盐、抗生素、一种或多种去垢剂（例如，TRITON X-100TM、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯）、一种或多种防止交联的试剂、一种或多种蛋白酶抑制剂、和/或一种或多种酶。用于生产ATM的适合的方法描述于，例如，H.Xu（徐）等人，衍生自猪的支持软组织再生的非细胞真皮支架：末端半乳糖-α-(1,3)-半乳糖的去除以及基质结构的保留，组织工程，部分A，卷15，1-13(2009)（“徐”）（A Porcine-Derived Acellular Dermal Scaffold That Supports SoftTissue Regeneration:Removal of Terminal Galactose-a-(1,3)-Galactose andRetention of Matrix Structure），Tissue Eng.Part A15卷:1-13(2009)（″Xu″）中。具体地，在Xu（徐）的第2页上的小标题“测试材料”（“Test materials”）下的段落描述了用于从猪皮肤生产ATM的适合的方法。
[0055]在去细胞化过程后，将组织样品用盐水彻底洗涤。在一些示例性实施方案中，例如，当使用异种材料时，然后将去细胞化组织用脱氧核糖核酸酶（DNA酶）溶液在室温下处理过夜。在一些实施方案中，用制备在DNA酶缓冲剂（20mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸）、20mM CaCl2和20mM MgCl2）中的DNA酶溶液处理组织样品。任选地，可以将抗生素溶液（例如，庆大霉素）添加至该DNA酶溶液。可以使用任何适合的缓冲剂，只要这种缓冲剂提供适合的DNA酶活性即可。
[0056]虽然一种ATM可以由与该组织支架的受体相同种类的一个或多个的个体制成，但这不是必需如此。因此，例如，在该组织支架中的ATM可以由猪组织制成。可以作为ATM受体以及用于生产ATM的组织或器官的供体的种类包括，但不局限于：哺乳动物，例如人、非人灵长类（例如猴、狒狒、或黑猩猩）、猪、牛、马、山羊、绵羊、狗、猫、兔、豚鼠、沙鼠、仓鼠、大鼠、或小鼠。
[0057]Gala1-3Galβ1-(3)4GlcNAc-R表位（“α-gal表位”）从ATM中的消除可以降低针对ATM的免疫应答。α-gal表位在非灵长类哺乳动物中以及新世界猴（南美的猴）中，在大分子例如细胞外组分的糖蛋白上表达，U.Galili（加利里）等人，J.Biol.Chem.（生物化学杂志）263:17755(1988)。然而，在旧世界灵长类（亚洲和非洲的猴以及猿）以及人类中该表位缺失。抗gal抗体是由于对在胃肠道细菌上的α-gal表位碳水化合物结构的免疫应答，而在人类以及灵长类体内产生的，U.Galili（加利里）等人，Infect.Immun.（感染与免疫）56:1730(1988)；R.M.Hamadeh（哈马德）等人，J.Clin.Invest.（临床研究杂志）89:1223(1992)。
[0058]由于非灵长类哺乳动物（例如猪）产生α-gal表位，所以将ATM从这些哺乳动物异种移植至灵长类中通常会导致免疫激活，这是因为灵长类抗Gal抗体结合ATM上的这些表位。U.Galili（加利里）等人，Immunology Today（今日免疫学），14:480(1993)；M.Sandrin（山宁）等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA（美国国家科学院院刊），90:11391(1993)；H.Good（古德）等人，Transplant.Proc.（移植学进展），24:559(1992)；B.H.Collins（柯林斯）等人，J.Immunol.（免疫学杂志），154:5500(1995)。此外，异种移植导致免疫系统的主要激活以产生增加量的高亲和力抗-gal抗体。因此，在一些实施方案中，当使用产生α-gal表位的动物作为组织来源时，从细胞和从ATM的细胞外组分实质性消除α-gal表位并且防止细胞α-gal表位的再表达，可以减弱与抗-gal抗体结合α-gal表位相关的针对ATM的免疫应答。
[0059]为了去除α-gal表位，在彻底用盐水洗涤组织以去除DNA酶溶液后，该组织样品可以经受一次或多次酶处理，以去除某些免疫原性抗原，如果在该样品中存在的话。在一些实施方案中，如果存在于组织中，可以用α-半乳糖苷酶处理组织样品以消除α-gal表位。在一些实施方案中，用制备在pH 6.0的100mM磷酸盐缓冲液中的、300U/L浓度的α-半乳糖苷酶处理组织样品。在其他实施方案中，为了从收获的组织充分去除α-gal表位，将α-半乳糖苷酶的浓度增加至400U/L。可以使用任何适合的酶浓度和缓冲剂，只要达到充分的抗原消除。
[0060]可替代地，可以选择已经基因修饰为缺乏一种或多种抗原表位的动物作为组织来源，而不是用酶处理组织。例如，可以选择已经被基因修饰而缺乏末端α-半乳糖部分的动物（例如，猪）作为组织来源。对于适当的动物的说明参见共同未决的美国申请序列号10/896,594和美国专利号6,166,288，其披露内容通过引用以其全文结合在此。此外，加工组织以生产具有或不具有减少量的、或缺乏α-1,3-半乳糖部分的非细胞基质的某些示例性方法描述于Xu（徐）中。
[0061]在形成ATM后，可以任选地将组织相容性活细胞种在该ATM中，以产生可以被宿主进一步重塑的一种移植物。在一些实施方案中，可以在移植前通过标准体外细胞共培养技术，或在移植后通过体内再增殖而将组织相容性活细胞添加到基质中。体内再增殖可以是通过将受体自身的细胞迁移至ATM中，或通过将得自受体的细胞或来自另一供体的组织相容性细胞注入或注射至原位ATM中。可以使用不同细胞类型，包括胚胎干细胞、成体干细胞（例如，间充质干细胞）、和/或神经元细胞。在不同实施方案中，可以刚好在移植之前或之后，将这些细胞直接施用于ATM的内部部分。在某些实施方案中，可以将这些细胞放置在待植入的ATM内，并且在移植前培养。在一些实施方案中，可以在溶剂已经从支架中扩散后，将活细胞添加至在至希望的解剖部位的组织支架。
[0062]在某些实施方案中，该ATM可以包括ALLODERM
Figure BDA00002770454600141
或StratticeTM（生命细胞公司（LifeCell Corporation），布兰斯堡（Branchburg），新泽西州），分别为人和猪非细胞真皮基质。此类材料的实例可以在美国专利号6,933,326和7,358,284中找到。
颗粒状非细胞组织基质
[0063]可以使用以下程序，使用ALLODERM
Figure BDA00002770454600142
、STRATTICETM、或其他适合的非细胞组织基质来生产颗粒状非细胞组织基质。在去除包装后，可以用装有非中断“连续”切割轮的Zimmer网格器（Zimmer mesher）将ATM切成条。将生成的ATM长条可以切成长度上约1厘米至约2厘米的长度。
[0064]可以装配一种均质器以及灭菌的均质器探头（例如一种从OMNI国际、Warrenton Va.可得的一种LabTeck Macro均质器），并且使用灌入均质器塔中的无菌液氮将其冷却至深冷温度。一旦该均质器达到深冷温度，可以将先前制备成如以上所述的条的ATM添加至含有无菌液氮的均质器塔。然后可以起动该均质器从而将这些ATM条深低温破碎。低温分馏步骤的次数和持续时间将取决于所使用的均质器、均质器室的大小、均质器操作的速度和次数，并且应当能够由本领域的一位技术人员通过参数的简单变化来确定，从而达到希望的结果。
[0065]通过用液氮将均质器的产物洗涤，穿过一系列也已冷却至液氮温度的金属筛屏，可以将该低温破碎的颗粒状ATM材料根据粒径进行分类。可以在上述类型的均质塔内，利用筛屏的一种组合，其中将这些颗粒洗涤并且首先分类以排除尺寸过大的颗粒，然后排除尺寸过小的颗粒。
[0066]一旦分离，可以移除该颗粒状ATM，并且一旦该无菌液氮已经蒸发，将其放置在用于冷冻干燥的小瓶中。这可以确保去除在以上程序中已经吸收的任何残余水分。
 最终产物可以是一种具有粒径约1微米至约900微米或粒径约30微米至约750微米的粉末。 这些颗粒约分布在约150-300微米的均值。 通过悬浮在生理盐水或其他类似的适合的再水合试剂中，易于将将该材料再水合。 这一再水合的ATM可以再悬浮于生理盐水或其他适合的药学上相容的载体中。
 在某些实施方案中，该颗粒状ATM可以包括CYMETRA
Figure BDA00002770454600151
（生命细胞公司（LifeCell Corporation），布兰斯堡（Branchburg），新泽西州），这是一种可注射形式的ALLODERM
Figure BDA00002770454600152
。 此类材料的实例可以在美国专利号7,358,284和6,933,326中找到。
 提供了以下实例以更好地解释不同实施方案，这些实例不应当以任何方式被理解为限制本披露的范围。
实例：
实例1
 根据下述程序，对具有猪真皮组织衍生的颗粒状ATM（pADM）的再生性组织支架的植入效果与单独的预成型聚合物的植入作比较。
 再生性组织支架产生自颗粒状ATM。 从猪真皮组织制备ATM并且将其冷冻干燥。 将干燥的ATM切成～1 cm2的块并且放置在cryomill小瓶中。 然后将该小瓶放置在已经用液氮预冷的SPEX 6800冷冻研磨机中，并且使其经受低温破碎实验方案。 然后将该颗粒状ATM从小瓶中移除，并且保持在干燥储存条件下。
 根据以下程序，将与pADM结合的PCL以及与pADM结合的P4HB各自溶解在二噁烷以及NMP的每一个之中。 将选择的聚合物以10%（w/v）的浓度溶解在选择的溶剂中。 然后将0.5 ml的该溶液吸入一个1 ml注射器中。 将150 mg的pADM添加至3 ml注射器中。 将一个接头放置在1 ml注射器上，并且从筒中除去所有空气。 将在3 ml注射器上的活塞拉回至2 ml标记，并且轻敲注射器以使pADM粉末松散。 然后将该3ml注射器连接至该1ml注射器。将来自该1ml注射器的溶液缓慢注射入该3ml注射器中，以允许该pADM变得润湿。重复轻敲该3ml注射器直到该pADM显得完全润湿。将该材料在该1ml和3ml注射器之间转移约10次，以均匀混合该聚合物溶液和pADM，并且当完成时，将该材料留在该3ml注射器中。将该1ml注射器断开连接，并缩回在该3ml注射器上的活塞。轻敲该3ml注射器，以将内容物压缩至紧贴活塞。缓慢压低活塞，排出3ml注射器中的所有空气。然后将1ml注射器重新连接，并且将该聚合物-pADM混合物在这些注射器之间重复地来回转移持续约2分钟。将聚合物-pADM混合物转移至该1ml注射器，并且附接一个针/套管用于递送。
[0073]通过在正常免疫功能大鼠（褐家鼠；路易鼠）背侧面上的一个小切口，将上述不同的聚合物-pADM混合物、仅包括PCL的构造物、以及仅包括P4HB的构造物各自都植入皮下位置。在植入后4周（图3A-F）和12周（图4A-F），收集外植体并用PBS洗涤并固定在10%的福尔马林中。将固定的组织包埋在石蜡中，使用标准程序，用苏木精和伊红（H和E）将组织基质样品的切片染色。D.C.Sheehan（希恩）和B.B.Hrapchak（哈普查克），Theory and Practice of Histotechnology（组织技术理论与实践），第二版，哥伦布（Columbus），俄亥俄州，Battelle出版社(1987)。
[0074]然后在400x放大倍数（图3A-F和图4A-F）的显微镜下观察样品。图3A-C分别描述在4周后单独的PCL、连同pADM与二噁烷、连同pADM与NMP的结果。图3D-F分别描述在4周后单独的P4HB、连同pADM与二噁烷、连同pADM与NMP的结果。类似地，图4A-C分别描述在12周后单独的PCL、连同pADM与二噁烷、以及连同pADM与NMP的结果。并且图4D-F分别描述在12周后单独的P4HB、连同pADM与二噁烷、以及连同pADM与NMP的结果。外植体的组织学分析显示，在pADM存在下，当溶解在二噁烷亦或NMP中时，与单独的PCL和P4HB的外植体相比，PCL和P4HB具有弱化的炎症应答。
实例2
[0075]评估了在兔股骨髁中的再生性组织支架的植入。根据实例1中描述的程序，制备包括BHA、pADM、以及NMP的植入物。将BHA与pADM混合在NMP溶剂中，并且将其注入在兔股骨髁上产生的约3.5x3mm的骨软骨缺损中。在4周后移除样品，并且使用常规的苏木精和伊红组织学染色对细胞应答进行评估。在20x、100x、以及400x放大倍数（对应地为图5a-c）的显微镜下观察样品。还在12周时拍摄了显示组织支架植入物180b的股骨髁的照片（图6）。这些结果显示了植入物的持久性，以及如通过在缺损部位中透明样软骨的沉积证明的一种再生性组织应答。
[0076]考虑了在此披露的本发明的说明书以及实践后，本发明的其他实施方案对于本领域的那些技术人员而言将是显而易见的。希望说明书和各实例只是被当作示例性的，而本发明的实际范围和精神由随附权利要求书来指示。

Claims (35)

1.一种方法，包括：
提供一种颗粒状非细胞组织基质（ATM）以及一种包括溶解于溶剂中的聚合物的溶液；
将该溶液与该颗粒状ATM混合以产生一种混合物；并且
放置该混合物，与一种水性介质相接触，以允许该溶剂从该混合物扩散，以从该聚合物和ATM形成一种组织支架。
2.如权利要求1所述的方法，其中放置该混合物、与一种水性介质相接触包括将该混合物放在一个组织部位之中、之上、或邻近处。
3.如权利要求2所述的方法，进一步包括将该混合物注入到该组织部位中、该组织部位上、或它们的一个组合。
4.如权利要求2-3中任一项所述的方法，其中该组织部位包括骨、软骨组织、或乳房组织。
5.如权利要求1所述的方法，其中放置该混合物、与一种水性介质相接触包括将该混合物放置在一个模具中。
6.如权利要求5所述的方法，其中该模具是处于一种组织或器官缺损的形式。
7.如权利要求5所述的方法，其中该模具是一个eppendorf管、一个金属管、或一个注射管。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中放置该混合物、与一种水性介质相接触包括在一种水性介质中对该混合物进行漂洗、洗涤、或浸泡中的至少一种。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该溶剂是水可混溶的。
10.一种组织支架混合物，包括：
一种颗粒状非细胞组织基质（ATM）；
一种聚合物；以及
一种水可混溶的溶剂，
-其中当放置该混合物、与一种水性介质相接触时，该水可混溶的溶剂能够从该混合物扩散，以允许该混合物从该聚合物和ATM形成一种组织支架。
11.一种组织支架混合物，包括：
一种颗粒状非细胞组织基质（ATM）；
一种聚合物；以及
一种水可混溶的溶剂，
其中当将该混合物植入一种动物中时，该水可混溶的溶剂能够从该混合物扩散，以允许该混合物从该聚合物和ATM形成一种组织支架。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法或组织支架混合物，其中该组织支架具有一种稳定的三维形状。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法或组织支架混合物，其中当植入动物时，与单独的该聚合物相比，该组织支架具有降低的免疫或炎症应答。
14.如权利要求13所述的方法或组织支架混合物，其中该免疫或炎症应答是通过存在的炎症细胞的数目来测量。
15.一种套件，包括：
一种颗粒状非细胞组织基质（ATM）；
一种聚合物；以及
一种溶剂。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该溶剂是生物相容的。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该溶剂包括二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、或二甲亚砜、或它们的组合中的至少一种。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该聚合物包括聚己内酯。
19.如权利要求18所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中当该聚己内酯溶解于溶剂中时，它是以范围从约5%-30%（w/v）的量存在于该溶剂中。
20.如权利要求18所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中当该聚己内酯溶解于溶剂中时，它是以范围从约10%-20%（w/v）的量存在于该溶剂中。
21.如权利要求1-17中任一项所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该聚合物包括聚-4-羧基丁酸酯。
22.如权利要求21所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中当该聚-4-羧基丁酸酯溶解于溶剂中时，它是以范围从约5%-40%（w/v）的量存在于该溶剂中。
23.如权利要求21所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中当该聚-4-羧基丁酸酯溶解于溶剂中时，它是以范围从约10%-30%（w/v）的量存在于该溶剂中。
24.如权利要求1-17中任一项所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该聚合物包括一种透明质酸的苄酯衍生物。
25.如权利要求24所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中当该透明质酸的苄酯衍生物溶解于溶剂中时，它是以范围从约5%-50%（w/v）的量存在于该溶剂中。
26.如权利要求24所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中当该透明质酸的苄酯衍生物溶解于溶剂中，时它是以范围从约5%-40%（w/v）的量存在于该溶剂中。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该颗粒状ATM包含均匀大小的颗粒。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该颗粒状ATM包括一种真皮ATM、一种软骨组织基质、一种骨组织基质、或它们的组合。
29.如权利要求28所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该真皮ATM是一种人组织基质或一种猪组织基质。
30.如权利要求28所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该软骨组织基质包括一种人软骨基质或一种猪软骨基质。
31.如权利要求28所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该骨组织基质包括一种人骨或一种猪骨。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该颗粒状ATM包括来自两种或更多种不同类型的组织的ATM。
33.如权利要求32所述的方法、套件、或组织支架混合物，其中该两种或更多种不同类型的组织包括真皮和软骨、软骨和骨、人组织基质、猪组织基质、或人组织基质和猪组织基质。
34.如权利要求10-33中任一项所述的组织支架混合物或套件用于治疗一个组织部位的用途。
35.如权利要求34所述的组织支架混合物或套件的用途，其中该组织是骨、软骨、或乳房。
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0224986D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Smith & Nephew Apparatus
GB0325126D0 (en) 2003-10-28 2003-12-03 Smith & Nephew Apparatus with heat
GB0325129D0 (en) 2003-10-28 2003-12-03 Smith & Nephew Apparatus in situ
US11298453B2 (en) 2003-10-28 2022-04-12 Smith & Nephew Plc Apparatus and method for wound cleansing with actives
US8529548B2 (en) 2004-04-27 2013-09-10 Smith & Nephew Plc Wound treatment apparatus and method
US10413644B2 (en) 2004-04-27 2019-09-17 Smith & Nephew Plc Wound treatment apparatus and method
US8469779B1 (en) 2009-01-02 2013-06-25 Lifecell Corporation Method for debristling animal skin
US8637067B1 (en) 2011-03-10 2014-01-28 Lifecell Corporation Elastic tissue matrix derived hydrogel
EP2696908B1 (en) 2011-04-14 2015-03-11 Lifecell Corporation Regenerative materials
US9089523B2 (en) 2011-07-28 2015-07-28 Lifecell Corporation Natural tissue scaffolds as tissue fillers
EP2793964B1 (en) 2011-12-20 2019-03-20 LifeCell Corporation Sheet tissue products
ES2726105T3 (es) 2011-12-20 2019-10-01 Lifecell Corp Productos de tejido fluidizable
BR112014018047B1 (pt) 2012-01-24 2019-11-26 Lifecell Corp composição de tratamento de tecido
EP2841116A1 (en) 2012-04-24 2015-03-04 Lifecell Corporation Flowable tissue matrices
US11090338B2 (en) 2012-07-13 2021-08-17 Lifecell Corporation Methods for improved treatment of adipose tissue
BR112015006393A2 (pt) 2012-09-26 2017-07-04 Lifecell Corp método para produzir um produto de tecido, produto de tecido produzido por um processo, e método de tratamento
CA2899724A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
EP3677291B1 (en) 2013-05-10 2024-01-03 Smith & Nephew PLC Fluidic connector for irrigation and aspiration of wounds
JP6843047B2 (ja) 2014-12-05 2021-03-17 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド 支持体として相変化物質を用いた３ｄ印刷
WO2016118558A1 (en) * 2015-01-21 2016-07-28 Lifecell Corporation Tissue matrices with controlled porosity or mechanical properties
WO2016130953A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. High speed 3d printing system for wound and tissue replacement
JP6998215B2 (ja) 2015-05-08 2022-02-10 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド ３次元細胞培養のための成長培地
WO2017040981A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Valve incorporating temporary phase change material
WO2017096263A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Crosslinkable or functionalizable polymers for 3d printing of soft materials
US10945831B2 (en) 2016-06-03 2021-03-16 Musculoskeletal Transplant Foundation Asymmetric tissue graft
AU2017274190A1 (en) 2016-06-03 2018-12-13 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
USD856517S1 (en) 2016-06-03 2019-08-13 Musculoskeletal Transplant Foundation Asymmetric tissue graft
US11124644B2 (en) 2016-09-01 2021-09-21 University Of Florida Research Foundation, Inc. Organic microgel system for 3D printing of silicone structures
US11045583B2 (en) 2016-12-22 2021-06-29 Lifecell Corporation Devices and methods for tissue cryomilling
US11123375B2 (en) 2017-10-18 2021-09-21 Lifecell Corporation Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products
AU2018351051A1 (en) 2017-10-18 2020-03-19 Lifecell Corporation Adipose tissue products and methods of production
US11246994B2 (en) 2017-10-19 2022-02-15 Lifecell Corporation Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand
JP7463273B2 (ja) * 2017-10-19 2024-04-08 ライフセル コーポレーション 流動性無細胞組織マトリックス製品および製造方法
USD895812S1 (en) 2018-09-07 2020-09-08 Musculoskeletal Transplant Foundation Soft tissue repair graft
US10813743B2 (en) 2018-09-07 2020-10-27 Musculoskeletal Transplant Foundation Soft tissue repair grafts and processes for preparing and using same
EP3976127A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 LifeCell Corporation Biologic breast implant
FR3110077A1 (fr) * 2020-05-12 2021-11-19 Ph Tech Procédé de fabrication d’un dispositif médical en trois dimensions et dispositif médical obtenu

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0649662A1 (en) * 1993-09-28 1995-04-26 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
WO2003017826A2 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 Regeneration Technologies, Inc. Processed soft tissue for topical or internal application
US20050008672A1 (en) * 2002-12-12 2005-01-13 John Winterbottom Formable and settable polymer bone composite and method of production thereof
WO2008035843A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Regenprime Co., Ltd. Method for preparing a cell-derived extracellular matrix membrane
CN101553189A (zh) * 2006-05-09 2009-10-07 生命细胞公司 加强的生物组织

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6166288A (en) 1995-09-27 2000-12-26 Nextran Inc. Method of producing transgenic animals for xenotransplantation expressing both an enzyme masking or reducing the level of the gal epitope and a complement inhibitor
CA2221195A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-14 Chantal E. Holy Biodegradable polymer matrix
US6933326B1 (en) 1998-06-19 2005-08-23 Lifecell Coporation Particulate acellular tissue matrix
US6461631B1 (en) * 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US20070248575A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Jerome Connor Bone graft composition
CN103108661B (zh) * 2010-03-25 2016-01-20 生命细胞公司 再生性组织支架的制备

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0649662A1 (en) * 1993-09-28 1995-04-26 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
WO2003017826A2 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 Regeneration Technologies, Inc. Processed soft tissue for topical or internal application
US20050008672A1 (en) * 2002-12-12 2005-01-13 John Winterbottom Formable and settable polymer bone composite and method of production thereof
CN101553189A (zh) * 2006-05-09 2009-10-07 生命细胞公司 加强的生物组织
WO2008035843A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Regenprime Co., Ltd. Method for preparing a cell-derived extracellular matrix membrane

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SANG JIN LEE ET AL.: "In vitro evaluation of a poly(lactide-co-glycolide)–collagen composite scaffold for bone regeneration", 《BIOMATERIALS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
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