CN102988312A - 一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷片的制备工艺，该制剂由下列组分组成：活性成分硫酸氢氯吡格雷，还包括填充剂和稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。本发明提供的制备工艺可满足片剂产业化的生产需要，可保证药品的质量可控，生产的硫酸氢氯吡格雷片符合美国药典USP32版质量标准要求，保证药品的稳定性在室温条件下保存2年以上。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地涉及一种硫酸氢氯吡格雷片及制备方法。

背景技术

随着人口老龄化、饮食、环境的变化，生活方式的变化，社会竞争压力的加剧，推动心脑血管病患者不断增加，市场需求不断扩大。硫酸氢氯吡格雷片最先由法国的SANOFI公司于1986年研制开发成功。1998年3月首先在美国上市，商品名：波立维。随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等多国市场。2001年法国赛诺菲圣德拉堡获得了中国进口批件。2002年8月，深圳信立泰药股份有限公司，获批生产硫酸氢氯吡格雷及其片剂。硫酸氢氯吡格雷片以其对心脑血管病的较好疗效，以及服用方便、一目一次，副作用小等特点，其市场增长状况必成强势。近年来国内硫酸氢氯吡格雷凭借着更好的疗效和更高的安全性，在国内市场取得了不俗战绩。该品种2005年全球累计销售额达到了59亿美元，成为抗血栓药物中升幅最大的品种，并占据了抗血栓药物市场榜首位置。该品种2009年全球销售额达到80多亿美金，在全球畅销药百强榜中排名第二位。

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。同时该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死，中风和血管性死亡)。其选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP111b/111a复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。

氯吡格雷化学名称：甲基(+)-(S)-a-邻氯苯基-6，7-二氢噻吩[3，2-C]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐。

化学结构式：

其酯基易于水解产生没有生物活性的酸。即氯吡格雷酸(有关物质A)，在片剂生产中应尽量避免接触水、高湿环境等，控制该杂质的限度；而且右旋异构体(硫酸氢氯吡格雷)在湿热条件下，容易转化成左旋异构体(有关物质C)，氯吡格雷的左旋异构体几乎没有抗血小板凝集的作用，并且动物实验结果显示氯吡格雷左旋异构体的毒性显著高于氯吡格雷右旋异构体，因此在片剂生产中也应尽量避免接触水、高湿环境等，控制该杂质的限度。

为了控制上述2个杂质限度，有多篇专利研究了硫酸氢氯吡格雷片制的稳定性。

US5520928(1996-05-28)使用硬脂酸代替硬脂酸镁，采用干法制粒，解决了氯吡格雷酸(有关物质A)的降解问题，但引起氯吡格雷左旋异构体的增加。EP1310245B1(2001-11-09)采用聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇6000作润滑剂，解决了氯吡格雷右旋异构体转化成左旋异构体。

WO2005/070464(2005-08-04)公开了使用氢化植物油和羧甲基淀粉合用作为润滑剂，克服片剂中氯吡格雷降解为氯吡格雷酸问题，该专利中公开的片剂制备方法采用直接粉末压片。

CN100400035C(2006-10-08)采用硬脂酸酯棕榈酸甘油酯作润滑剂，解决了氯吡格雷右旋异构体转化成左旋异构体。

CN101427992A，(2007-11-07)浙江华海药业股份有限公司的氯吡格雷氢溴酸盐利用氢化植物油作润滑剂，采用直接压片或干法制粒压片，解决了氯吡格雷右旋异构体转化成左旋异构体和氯吡格雷酸的产生。

CN101590023A(2008-5-30)在处方中加入维生素C、丁羟基茴香醚作润滑剂，解决了氯吡格雷右旋异构体转化成左旋异构体和氯吡格雷酸的产生。

CN101390856A，(2008-11-10)在处方中加入β环糊精、用亮氨酸、和氯化钠作润滑剂，解决了氯吡格雷右旋异构体转化成左旋异构体和氯吡格雷酸的产生。

本发明与现有技术比较的特点

现有处方有些工艺产业化不可行、并且湿法工艺不可行，导致有关物质A、C明显增加，有些制剂处方成分复杂，有的处方经长期稳定性考察有关物质A、C明显增加，已超过质量标准的要求。本发明通过大量的实验研究，发明了一种处方简单，采用干法制粒生产硫酸氢氯吡格雷片可行、合理的大生产方法，此方法既可抑制氯吡格雷右旋异构体转化成左旋异构体，还可以抑制氯吡格雷酸的产生，可保证药品的质量可控，安全有效，并且质量标准符合硫酸氢氯吡格雷片美国药典USP32版要求，保证药品的稳定性在室温条件下保存2年以上。

发明内容

本发明提供了一种含有硫酸氢氯吡格雷片的固体药物组合物，该组合物使用十二烷基硫酸钠作为润滑剂，采用干法制粒工艺，不仅能有效地提高制剂的稳定性，而且工艺简便、容易操作，简单，宜于工业化生产。

本发明提供的这种固体药物组合物，以硫酸氢氯吡格雷作为主药，以乳糖，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，十二烷基硫酸钠，二氧化硅为辅料。

本发明片剂各组分占片剂重量百分比如下：

活性成分硫酸氢氯吡格雷占10～40％；

填充剂和稀释剂乳糖，具有水解弱化作用，占40～82.9％；

粘合剂羟丙基甲基纤维素，型号E501v占3～8％；

崩解剂低取代羟丙基纤维素占3～8％；

水溶性润滑剂十二烷基硫酸钠占1～5％；

助流剂二氧化硅占0.1～0.5％。

本发明片剂制备工艺采用干法制粒，因为湿法制粒(水法、醇法)制备的片剂，经加速试验均引起其有关物质A、C的增加，干法制粒具体制备方法如下：

(1)将硫酸氢氯吡格雷原料药、羟丙基甲基纤维素E501v、低取代羟丙基纤维素、乳糖混合均匀，将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒。调整适宜的填料速度频率，压片速度频率，制粒速度频率，适宜压力压片，制粒筛网大小约20目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量。

(2)根据干颗粒重量加入相应比例的十二烷基硫酸钠、二氧化硅，再次混合均匀，加入压片机加料斗中，用前弧形冲头，调节适宜的装量，和适宜的压力，压片。

(3)将压片后的素片进行薄膜包衣，即得。

本发明的处方和工艺是经过筛选获得的，筛选过程如下：

1.乳糖的筛选：

作为优良的填充剂和稀释剂，与大多数药物不起作用，具有水解弱化作用，在压片过程中即使压力稍有变化，也不至于明显影响片剂的硬度，片重变化差异小，较少出现粘冲、脱片等现象，成品光洁美观，有良好的药物溶出速率。乳糖用量的选择主要根据与原料药混合后从制剂成形角度，制备成相应大小适宜的片剂。波立维素片的重量大约250毫克，而本处方需将硫酸氢氯吡格雷素片达到片重300毫克，才能成形。采用干法制粒，颗粒才能具有适宜的流动性，片剂的可压性、硬度、脆碎度等指标才能符合制剂工艺要求，根据活性成分的用量范围，筛选乳糖可用范围为40-82.9％

2.羟丙基甲基纤维素E501v的筛选：

作为黏合剂，一般用量范围为1％--8％，选择羟丙基甲基纤维素E501v用量分别为1％、3％、5％、8％的条件下，在处方中(除乳糖外)其他组分不变的情况下，采用干法制粒，考察颗粒的流动性、片剂的可压性、硬度、脆碎度、片剂的溶出度等指标的变化情况，随着羟丙基甲基纤维素用量的增加，颗粒的流动性、片剂的可压性、硬度、脆碎度变好，在不影响颗粒的流动性、片剂的可压性、硬度、脆碎度的情况下，羟丙基基纤维素的用量，经30分钟溶出度检查，为保证与上市药品波立维具有相似的溶出行为，采用粘合剂的用量为3--8％，既符合制剂工艺要求，又满足与上市药品溶出度相似的要求，因此，筛选羟丙级甲基纤维素E501v可用范围为3％-8％

3.低取代羟丙基纤维素的筛选：

作为优良崩解剂，兼具有粘结作用，对不易成型的药品可改善片剂的成形和增加片剂的硬度，崩解差的片剂本品可加速崩解和增加崩解后分散的细度，一般用量范围为2％--10％，选择羟丙基纤维素用量分别为2％、4％、8％、10％的条件下，在处方中(除乳糖外)其他组分不变的情况下，采用干法制粒，考察颗粒的流动性、片剂的可压性、硬度、脆碎度、片剂的溶出度等指标的变化，随着羟丙基纤维素用量的增加，颗粒的流动性、片剂的可压性、硬度、脆碎度变好，当用量适宜时，加速崩解，当用量增加的同时本身又具有粘合作用，量较大时又会影响溶出，为保证与上市药品波立维具有相似的溶出行为，采用崩解剂的用量为3％--8％，既符合制剂工艺要求，又满足与上市药品溶出度相似的要求，因此，本处方选用羟丙基纤维素用量范围为3％--8％。

4.十二烷基硫酸钠的筛选：

作为常用水溶性润滑剂，一般用量范围为1％--5％，选择润滑剂用量分别为1％、2％、3％、4％、5％的条件下，随着十二烷基硫酸钠用量的增加，颗粒的流动性、片剂的可压性变好。因此，本处方选用十二烷基硫酸钠做润滑剂，并确认可用范围为1-5％。

5.二氧化硅的筛选：

作为片剂助流剂和吸收剂，比表面积大，具有极强的吸湿作用，在干法压片过程中，用于助流剂，可大大改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，缩短崩解时限，提高药物溶出速率。其一般用量范围为0.1--1％，根据本配方的特点，在处方中其它成分(乳糖除外)不变的情况，选择分别加入0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1.0％，考察颗粒的流动性、片剂的可压性、硬度、脆碎度、润滑性、助流性等指标的变化情况均正常，因此，本处方选二氧化硅用做助流剂，并确认可用范围为0.1--1％。

本发明的优势：

本发明通过大量的实验研究，发明了一种处方简单，采用干法制粒生产硫酸氢氯吡格雷片可行、合理的大生产方法。此方法既可抑制氯吡格雷右旋异构体转化成左旋异构体，还可以抑制氯吡格雷酸的产生，可保证药品的质量可控，安全有效，并且质量标准符合硫酸氢氯吡格雷片美国药典USP32版要求，保证药品的稳定性在室温条件下保存2年以上。

下面通过实施例说明工艺过程，但本发明并不局限于实施例的内容和范围。

具体实施方式：

实施例1：

硫酸氢氯吡格雷片处方：

规格：75mg(以氯吡格雷计)，片重300mg，处方如下表：

表1硫酸氢氯吡格雷片处方1

素片成分	比例	1000片处方量(g)
			硫酸氢氯吡格雷原料药	32.62％	97.86(折干折纯)
乳糖	57.88％	173.64
			羟丙基甲基纤维素E501v	3％	9
低取代羟丙基纤维素	4％	12
			十二烷基硫酸钠	2％	6
二氧化硅	0.5％	1.5
			总计	100％	1000片

硫酸氢氯吡格雷片制备工艺

(1)各种辅料过60目筛，硫酸氢氯吡格雷原料药过120目筛，备用；

(2)称取处方量羟丙基甲基纤维素9g、羟丙基纤维素12g、36g硫酸氢氯吡格雷原料药、60g乳糖混合20分钟，混合均匀；

(3)再称取剩余硫酸氢氯吡格雷原料药61.86g，剩余乳糖113.64g混合30分钟，混合均匀。

(4)将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率10赫兹，压片速度频率30赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小约20目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量。

(5)根据干颗粒重量加入相应比例的十二烷基硫酸钠、二氧化硅，再次混合10分钟混合均匀，加入10冲压片机加料斗中，用直径为9厘米的前弧形冲头，调节适宜的装量300±10毫克，和适宜的压力，压片。

(6)薄膜包衣

实施例2：

硫酸氢氯吡格雷片处方：

规格：75mg(以氯吡格雷计)，片重300mg，处方如下表：

表2硫酸氢氯吡格雷片处方2

素片成分	比例	1000片处方量(g)
			硫酸氢氯吡格雷原料药	32.62％	97.86(折干折纯)
乳糖	56.13％	168.39
			羟丙基甲基纤维素E501v	3％	9
低取代羟丙基纤维素	5％	15
			十二烷基硫酸钠	3％	9
二氧化硅	0.25％	0.75
			总计	100％	1000片

硫酸氢氯吡格雷片制备工艺

(1)各种辅料过60目筛，硫酸氢氯吡格雷原料药过120目筛，备用；

(2)称取处方量羟丙基甲基纤维素9g、羟丙基纤维素15g、36g硫酸氢氯吡格雷原料药、60g乳糖混合20分钟，混合均匀；

(3)再称取剩余硫酸氢氯吡格雷原料药61.86g，剩余乳糖108.39g混合30分钟，混合均匀。

(4)将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率10赫兹，压片速度频率35赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小约20目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量。

(5)根据干颗粒重量加入相应比例的十二烷基硫酸钠、二氧化硅，再次混合10分钟混合均匀，加入10冲压片机加料斗中，用直径为9厘米的前弧形冲头，调节适宜的装量300±10毫克，和适宜的压力，压片。

(6)薄膜包衣

实施例3：

硫酸氢氯吡格雷片处方

规格：75mg(以氯吡格雷计)，片重300mg，处方如下表：

表3硫酸氢氯吡格雷片处方3

素片成分	比例	1000片处方量(g)
			硫酸氢氯吡格雷原料药	32.62％	97.86(折干折纯)
乳糖	55.18％	165.54
			羟丙基甲基纤维素E501v	2％	6
低取代羟丙基纤维素	6％	18
			十二烷基硫酸钠	4％	12
二氧化硅	0.2％	0.6
			总计	100％	1000片

硫酸氢氯吡格雷片制备工艺

(1)各种辅料过60目筛，硫酸氢氯吡格雷原料药过120目筛，备用；

(2)称取处方量羟丙基甲基纤维素6g、羟丙基纤维素18g、36g硫酸氢氯吡格雷原料药、60g乳糖混合20分钟，混合均匀；

(3)再称取剩余硫酸氢氯吡格雷原料药61.86g，剩余乳糖105.54g混合30分钟，混合均匀。

(4)将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率15赫兹，压片速度频率35赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小约20目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量。

(5)根据干颗粒重量加入相应比例的十二烷基硫酸钠、二氧化硅，再次混合10分钟混合均匀，加入10冲压片机加料斗中，用直径为9厘米的前弧形冲头，调节适宜的装量300±10毫克，和适宜的压力，压片。

(6)薄膜包衣

实施例4：

硫酸氢氯吡格雷片处方

规格：75mg(以氯吡格雷计)，片重300mg，处方如下表：

表4硫酸氢氯吡格雷片处方4

素片成分	比例	1000片处方量(g)
			硫酸氢氯吡格雷原料药	40％	120(折干折纯)
乳糖	38.5％	115.5
			羟丙基甲基纤维素E501v	8％	24
低取代羟丙基纤维素	8％	24
			十二烷基硫酸钠	5％	15
二氧化硅	0.5％	1.5
			总计	100％	1000片

硫酸氢氯吡格雷片制备工艺

(1)各种辅料过60目筛，硫酸氢氯吡格雷原料药过120目筛，备用；

(2)称取处方量羟丙基甲基纤维素24g、羟丙基纤维素24g、40g硫酸氢氯吡格雷原料药、45.5g乳糖混合20分钟，混合均匀；

(3)再称取剩余硫酸氢氯吡格雷原料药80g，剩余乳糖60g混合30分钟，混合均匀。

(4)将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率15赫兹，压片速度频率35赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小约20目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量。

(5)根据干颗粒重量加入相应比例的十二烷基硫酸钠、二氧化硅，再次混合10分钟混合均匀，加入10冲压片机加料斗中，用直径为9厘米的前弧形冲头，调节适宜的装量300±10毫克，和适宜的压力，压片。

(6)薄膜包衣

实施例5

硫酸氢氯吡格雷片处方

规格：75mg(以氯吡格雷计)，片重300mg，处方如下表：

表5硫酸氢氯吡格雷片处方5

素片成分	比例	1000片处方量(g)
			硫酸氢氯吡格雷原料药	10％	30(折干折纯)
乳糖	82.9％	248.7
			羟丙基甲基纤维素E501v	3％	9
低取代羟丙基纤维素	3％	9
			十二烷基硫酸钠	1％	3
二氧化硅	0.1％	0.3
			总计	100％	1000片

硫酸氢氯吡格雷片制备工艺

(1)各种辅料过60目筛，硫酸氢氯吡格雷原料药过120目筛，备用；

(2)称取处方量羟丙基甲基纤维素9g、羟丙基纤维素9g、硫酸氢氯吡格雷原料药10g、48.7g乳糖混合20分钟，混合均匀；

(3)再称取剩余硫酸氢氯吡格雷原料药20g，剩余乳糖200g混合30分钟，混合均匀。

(4)将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒，填料速度频率15赫兹，压片速度频率35赫兹，制粒速度频率30赫兹，制粒压力2-3MPa，制粒筛网大小约20目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量。

(5)根据干颗粒重量加入相应比例的十二烷基硫酸钠、二氧化硅，再次混合10分钟混合均匀，加入10冲压片机加料斗中，用直径为9厘米的前弧形冲头，调节适宜的装量300±10毫克，和适宜的压力，压片。

(6)薄膜包衣

实施例6：实施例1～5的处方制备的样品稳定性实验研究

1.加速稳定性试验：

本发明实施例样品模拟上市包装并与原研药波立维一起在RH75％、40℃恒温恒湿试验箱中放置，并于放置后的1、2、3、6月取样分析。考察项目溶出度、有关物质、含量，加速试验结果见下表。

表6加速稳定性试验结果

2.长期稳定性实验研究

本发明实施例样品模拟上市包装在RH60％、25℃条件下放置，并于放置后的0、1、3、6、9、12、18、24、27个月取样分析。考察项目溶出度、有关物质、含量，长期稳定性试验结果见下表。

表7长期稳定性试验结果

试验结论

1.本品实施例在模拟上市条件下，在RH75％、40℃的条件下6个月加速实验表明，本品实施例样品的溶出度、有关物质、含量优于原研药波立维。

2.本品在模拟上市条件下，25℃和相对湿度RH60±10％的正常情况下留样观察0、3、6、9、12、18、24、27个月，稳定性考察各项指标均正常，均符合硫酸氢氯吡格雷片质量标准美国药典32版USP项下的要求。

Claims (3)

1.一种硫酸氢氯吡格雷片，其特征是：以硫酸氢氯吡格雷作为主药，以乳糖，羟丙基甲基纤维素E501v，低取代羟丙基纤维素，十二烷基硫酸钠，二氧化硅为辅料。

2.根据权利要求1，所述片剂各组分占片剂重量百分比如下：活性成分硫酸氢氯吡格雷占10～40％；填充剂和稀释剂乳糖占40～82.9％；粘合剂羟丙基甲基纤维素E501v3～8％；崩解剂低取代羟丙基纤维素占3～8％；水溶性润滑剂十二烷基硫酸钠占1～5％、助流剂二氧化硅占0.1～0.5％。

3.根据权利要求2，所述片剂制备工艺采用干法制粒，具体制备方法如下：

1)将硫酸氢氯吡格雷原料药、羟丙基甲基纤维素E501v、低取代羟丙基纤维素、乳糖混合均匀，将混合均匀的物料加入干法制粒机中制粒。调整适宜的填料速度频率，压片速度频率，制粒速度频率，适宜压片压力，制粒筛网大小约20目，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒适量。

2)根据干颗粒重量加入相应比例的十二烷基硫酸钠、二氧化硅，再次混合均匀，加入压片机加料斗中，用前弧形冲头，调节适宜的装量，和适宜的压力，压片。

3)将压片后的素片进行薄膜包衣，即得。