CN102977027B - 5-芳基-3-三氟甲基-1h-吡唑化合物的制备方法 - Google Patents

5-芳基-3-三氟甲基-1h-吡唑化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种5-芳基-3-三氟甲基-1H-吡唑化合物的制备方法，将催化剂，碱及DABCO（1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷）加入一干燥反应器中，在有机溶剂中，继续加入2-芳香基-1-乙炔与2，2，2-三氟甲基重氮乙烷，于0～50°C温度，完全反应3－24小时后，经洗涤、萃取、分离，得到5-芳基-3-三氟甲基-1H-吡唑化合物；2-芳基-1-乙炔、催化剂、碱、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1∶1～3∶1～3∶0.1～1∶2～10。本发明提供了一种简便、高效地合成三氟甲基吡唑类化合物的方法，该方法具有操作简单、反应条件温和、收率高、底物普适性好、原子利用率高的优点。

Description

5-芳基-3-三氟甲基-1H-吡唑化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一类吡唑化合物及制备方法，具体地讲是公开了一类5-芳基-3-三氟甲基-1H-吡唑化合物的制备方法。
背景技术
三氟甲基取代吡唑是多种具有生理活性分子的重要结构单元，因此其在制药领域有着重要的应用价值。例如，Ryanodine受体触媒剂DP-23（G.PPLahm et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,4898-4906）;MV病毒的抑制剂16677（A.Sun et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,5199-5203）；非甾体抗炎药Celebrex（A.H.Schoenthal et al.,Expert Opin.Investig.Drugs 2008,17,197-208）。已报道的合成三氟甲基取代吡唑类化合物的常见方法是利用三氟甲基β-二酮与肼及其衍生物的缩合反应（S.Guillou et al.,Tetrahedron 2011,67,8451-8457;Santos Fustero,et al.,Chem.Rev.2011,111,6984–7034）。
然而，这些合成方法存在步骤多，操作繁琐，产率低，反应温度高，反应时间长，对底物普适性差的缺点，这无疑限制了其应用范围。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种制备5-芳基-3-三氟甲基-1H-吡唑化合物的制备方法。
本发明的5-芳基-3-三氟甲基-1H-吡唑类化合物，其特征在于它是具有以下化学结构通式(I)的化合物：
式中芳基为4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧羰基苯基或1－和2－萘基。
本发明的5-芳基-3-三氟甲基-1H-吡唑类化合物的制备方法，包括步骤如下：
将催化剂，碱及DABCO（1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷）加入一干燥反应器中，在有机溶剂中，继续加入2-芳香基-1-乙炔与2，2，2-三氟甲基重氮乙烷，于0～50°C温度，完全反应3－24小时后，经洗涤、萃取、分离，得到目标5-取代基团-3-三氟甲基-1H-吡唑类化合物；2-取代基团-1-乙炔、催化剂、碱、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1∶1～3∶1～3∶0.1～1∶2～10。
其中，所述的催化剂为氧化银、碳酸银、硝酸银或醋酸银；所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾或三乙胺；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环或乙腈。
本发明提供了一种简便、高效地合成三氟甲基吡唑类化合物的方法，该方法具有操作简单、反应条件温和、收率高、底物普适性好、原子利用率高的优点。
具体实施方式
通过下述实例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明。
实例1：5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
在一干燥50mL Schlenk反应瓶中称入Ag2O(0.46g,2.0mmol)，KOAc(0.20g,2.0mmol)，DABCO(0.011g,0.1mmol)，置换氩气3次，向体系中加入4.0mL干燥的二氯甲烷，2-(4-甲基苯基)乙炔(0.12g,1.0mmol)，置于室温搅拌2h，然后向体系中通入现场生成的CF3CHN2气体（0.68g,5.0mmol CF3CH2NH2·HCl溶于20ml水中，向其中滴加0.41g，6.0mmol NaNO2溶液制备而来），约通气3h，通气完毕，置于室温搅拌20h。TLC检测反应完全，向体系加入20mL乙酸乙酯和20mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取（20mL x 2），合并有机相并用水（40mL）洗涤两次，无水MgSO4干燥，柱层析（淋洗液∶石油醚/乙酸乙酯=10/1to 5/1）即可得到目标产物5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑0.20g，收率90%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.31(s,3H),7.05(s,1H),7.25(d,J=7.6Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),14.00(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ144.1,142.2(q,JC-F=35.9Hz),138.5,129.5,125.4,121.8(q,JC-F=266.6Hz),100.3,20.6;19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.74(s,3F)。
实例2：5-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以醋酸银为催化剂，碳酸钾为碱，2-甲氧基苯基-1-乙炔、醋酸银、碳酸钾、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/3/3/1/10，在50°C反应24h，合成5-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01(s,3H),6.87(s,1H),7.05-7.10(m,2H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),11.82(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0,143.0(q,JC-F=38.0Hz),142.1,130.2,128.0,121.6,121.5(q,JC-F=266.7Hz),116.3,111.7,100.9,55.8;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.11(s,3F)。
实例3：5-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以氧化银为催化剂，醋酸钾为碱，三氯甲烷为溶剂，3-甲氧基苯基-1-乙炔、氧化银、醋酸钾、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/2/2/0.1/5，在0°C条件下反应20h，合成5-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率92%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.82(s,3H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.34-7.41(m,2H),7.44(s,1H),14.08(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.8,144.0,142.2(q,JC-F=40.0Hz),130.2,129.4,121.8(q,JC-F=265.8Hz),117.8,114.6,111.0,101.1,55.2;19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.70(s,3F)。
实例4：5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以氧化银为催化剂，醋酸钾为碱，二氯甲烷为溶剂，4-甲氧基苯基-1-乙炔、氧化银、醋酸钾、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/2/2/0.2/6，在室温条件下反应12h，合成5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.84(s,3H),6.61(s,1H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),11.45(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.4,145.1,143.4(q,JC-F=37.6Hz),127.0,121.2(q,JC-F=267.0Hz),120.6,114.6,100.2,55.3;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.07(s,3F)。
实例5：5-(3-苯氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以氧化银为催化剂，醋酸钾为碱，乙醚为溶剂，3-苯氧基苯基-1-乙炔、氧化银、醋酸钾、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/2/2/0.5/6，在0°C条件下反应24h，合成5-(3-苯氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率86%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,3H),7.12(t,J=7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.31-7.42(m,4H),13.07(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.2,156.5,144.8,143.2(q,JC-F=37.5Hz),130.6,129.8,129.5,123.8,121.0(q,JC-F=267.2Hz),120.2,119.5,119.2,115.7,101.2;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.98(s,3F)。
实例6：5-(2-溴苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以氧化银为催化剂，碳酸铯为碱，四氢呋喃为溶剂，2-溴苯基-1-乙炔、氧化银、碳酸铯、DABCO及2,2,2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/3/3/0.5/8，在室温条件下反应16h，合成5-(2-溴苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),7.38(m,1H),7.41(m,1H),7.53(d,J=7.4Hz,1H)，7.55(d,J=8.2Hz,1H),11.65(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.4,143.5(q,JC-F=38.2Hz),136.6,132.6,129.5,127.0,126.8,123.6,120.8(q,JC-F=267.0Hz),101.2;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.15(s,3F)。
实例7：5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以氧化银为催化剂，碳酸铯为碱，1，4-二氧六环为溶剂，4-溴苯基-1-乙炔、氧化银、碳酸铯、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/3/3/0.5/8，在室温条件下反应24h，合成5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率73%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),11.64(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.5,143.5(q,JC-F=38.2Hz),132.4,127.0,126.8,123.6,120.8(q,JC-F=267.0Hz),101.3;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.16(s,3F)。
实例8：5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以氧化银为催化剂，醋酸钠为碱，二氯甲烷为溶剂，4-氟苯基-1-乙炔、氧化银、醋酸钠、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/1/1/0.1/2，在室温条件下反应6h，合成5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率92%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H),7.10(t,J=8.4Hz,2H),7.53(dd,J=8.0Hz,5.2Hz,2H),13.32(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3(d,1JC-F=248.5Hz),144.5,143.4(q,JC-F=38.6Hz),127.5(d,3JC-F=8.3Hz),124.0,120.9(q,JC-F=267.1Hz),116.3(d,2JC-F=22.0Hz),100.8;19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-62.18(s,3F)，-111.10(s,1F)。
实例9：5-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以氧化银为催化剂，醋酸钾为碱，甲苯为溶剂，2-氯苯基-1-乙炔、氧化银、醋酸钾、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/3/3/0.8/8，在40°C下反应16h，与实验1类似的方法，合成5-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H),7.65(m,1H),7.69(m,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),11.47(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.4,143.3(q,JC-F=38.3Hz),136.5,133.2，128.2,127.7,126.5,124.1，120.8(q,JC-F=267.4Hz),101.2;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.10(s,3F)。
实例10：5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以氧化银为催化剂，醋酸钾为碱，苯为溶剂，4-氯苯基-1-乙炔、氧化银、醋酸钾、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/2/3/0.1/5，在0°C下反应12h，合成5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率91%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),7.34(m,1H),11.45(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.4,143.3(q,JC-F=38.3Hz),135.5,129.4,126.7,126.2,120.8(q,JC-F=267.4Hz),101.1;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.10(s,3F)。
实例11：5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以氧化银为催化剂，醋酸钾为碱，二甲苯为溶剂，3，4-二氯苯基-1-乙炔、氧化银、醋酸钾、DABCO及2,2,2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/3/3/0.6/8，在室温条件下反应10h，合成5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率81%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.65(s,1H),12.51(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,143.2(q,JC-F=38.1Hz),133.8,133.7,131.2,127.8,127.5,124.6,120.7(q,JC-F=267.4Hz),101.8;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.14(s,3F)。
实例12：5-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以醋酸银为催化剂，三乙胺为碱，N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，4-氰基苯基-1-乙炔、醋酸银、三乙胺、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/2/2/0.3/3，在10°C下反应6h，合成5-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率88%，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(s,1H),7.94(d,J=7.6Hz,2H),8.00(d,J=7.6Hz,2H),14.31(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ142.4(q,JC-F=37.2Hz),142.3,133.0,132.1,126.0,121.5(q,JC-F=266.9Hz),118.4,111.2,102.5;19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.69(s,3F)。
实例13：5-(4-硝基苯基)-3三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以醋酸银为催化剂，三乙胺为碱，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，4-硝基苯基-1-乙炔、醋酸银、三乙胺、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/2/2/0.5/5，在50°C下反应3h，合成5-(4-硝基苯基)-3三氟甲基-1H-吡唑，收率86%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),8.25(d,J=8.4Hz,2H),14.35(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ147.1,142.5(q,JC-F=36.2Hz),141.9,134.0,126.4,124.2,121.5(q,JC-F=266.9Hz),102.9;19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.85(s,3F)。
实例14：5-(4-甲氧羰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以碳酸银为催化剂，碳酸钠为碱，乙腈为溶剂，4-甲氧羰基硝基苯基-1-乙炔、碳酸银、碳酸钠、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/2/2/0.9/9，在室温下反应12h，合成5-(4-甲氧羰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率82%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(s,3H),7.38(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,2H),7.94(d,J=7.6Hz,2H),13.72(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.4,143.3(q,JC-F=38.3Hz),135.5,129.4,126.7,126.2,120.8(q,JC-F=267.4Hz),101.1,52.17;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.07(s,3F)。
实例15：5-(1-萘基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以硝酸银为催化剂，碳酸钾为碱，三氯甲烷为溶剂，1-萘基-1-乙炔、硝酸银、碳酸钾、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/3/3/0.6/6，在10°C下反应24h，合成5-(1-萘基)-3三氟甲基-1H-吡唑，收率86%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(s,1H),7.49(dt,J=13.2,7.8Hz,1H),7.68(dd,J=16.3,7.8Hz,2H),7.81(d,J=7.1Hz,1H)，7.94(s,2H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),12.56(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.2,142.7(q,JC-F=38.2Hz),133.6,132.2,131.3,129.4,128.4,127.0,126.6,126.1,125.2,119.9,121.8(q,JC-F=267.5Hz),101.2;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.97(s,3F)。
实例16：5-(2-萘基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
与实验1类似的方法，以硝酸银为催化剂，碳酸钾为碱，三氯甲烷为溶剂，2-萘基-1-乙炔、硝酸银、碳酸钾、DABCO及2，2，2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1/3/3/0.6/6，在15°C下反应24h，合成5-(2-萘基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，收率90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(s,1H),7.64(dd,J=13.0,7.6Hz,2H),7.78(d,J=11.3,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H)，7.91(d,J=7.8Hz,2H),8.29(d,J=8.9Hz,1H),12.55(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.2,142.6(q,JC-F=38.3Hz),132.8,131.1,130.0,127.7,126.8,125.5,124.4,124.8,123.0,121.4,120.8(q,JC-F=267.4Hz),101.2;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.05(s,3F)。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种5-芳基-3-三氟甲基-1Η-吡唑化合物的制备方法，其特征在于它是具有以下化学结构通式(I)的化合物：
式中Ar为芳基；制备方法如下：
将催化剂，碱及DABCO(1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷)加入一干燥反应器中，在有机溶剂中，继续加入2-芳香基-1-乙炔与2,2,2-三氟甲基重氮乙烷，于0～50℃温度，完全反应3－24小时后，经洗涤、萃取、分离，得到5-芳基-3-三氟甲基-1Η-吡唑化合物；2-芳基-1-乙炔、催化剂、碱、DABCO及2,2,2-三氟甲基重氮乙烷的摩尔配比为1：1～3：1～3：0.1～1：2～10；
所述的芳基为4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧羰基苯基或1－和2－萘基；所述的催化剂为氧化银、碳酸银、硝酸银或醋酸银。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾或三乙胺。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、Ν,Ν-二甲基甲酰胺，Ν,Ν-二甲基乙酰胺、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环或乙腈。
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