CN102976928A - 用于降低尿酸的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于降低尿酸的化合物，所述化合物为2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸，或其药学可接受的盐；本发明还涉及包含该化合物的药物组合物。具有降尿酸效果的该化合物或药物组合物用来治疗或预防各种疾病，包括痛风、高尿酸血症、不满足通常证明为高尿酸血症诊断的水平的尿酸水平的升高、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险和认知障碍。

Description

用于降低尿酸的化合物
本申请是申请日为2009年3月13日的PCT国际申请PCT/US2009/037128的分案申请，原申请为发明专利申请，进入国家阶段的申请号为200980108707.1，名称为“用于降低尿酸的化合物和方法”。
技术领域
本发明涉及用于降低尿酸的化合物以及包含该化合物的药物组合物。
背景技术
尿酸水平升高引发的疾病分为两种主要类型：尿酸晶体沉淀引发的紊乱和与可溶性尿酸的病理作用有关的疾病。痛风性关节炎是前一类型的常见实例。尿酸盐晶体在肾脏中的沉积也是肾功能障碍的常见原因。可溶性尿酸水平的升高与包括心血管疾病和肾病在内的多种紊乱有关。
痛风最常见地表现为造成轻度疼痛至剧痛的体内一个或多个关节的炎症。这些情况可以是阵发性的和/或慢性的。痛风可随时间推移而造成软骨和骨的破坏、尿酸晶体沉积物的累积、肾脏疼痛和功能障碍，以及肾结石。痛风还会影响其它器官。
痛风是由高尿酸血症和继而尿酸晶体在组织、关节、肾脏和其它器官中形成和沉积所引发的。尿酸来自正常的细胞代谢以及来自某些类型的食物和饮料。过高水平的尿酸是过量尿酸生成、肾脏的清除受损（或是过量生成与清除受损的组合）的结果，还是一些为了其它健康状况而服用的药物形式的结果（实例包括利尿剂、吡嗪酰胺、环孢菌素、低剂量阿司匹林、烟酸和左旋多巴）。许多类型的健康状况也加剧高尿酸血症和痛风，包括酒精中毒、白血病、淋巴瘤、肺癌、肿瘤溶解综合征、吸烟、银屑病、肥胖、肾功能障碍、充血性心力衰竭、饥饿、贫血、高血压、糖尿病、不动(immobility)、雷-纳（二氏）综合征、唐氏综合征，以及甲状腺和甲状旁腺功能障碍。
按照愈发严重的症状，痛风一般分成四种类型：
1)无症状。血液中的尿酸水平升高，但是没有明显症状。
2)急性痛风性关节炎：通常在一个关节（一般是大脚趾）中突发症状，并随后牵连其它关节。症状包括疼痛、肿胀、发红、发热。
3)发作间期痛风：痛风发作之间的无症状阶段。
4)慢性痛风石性痛风：一种慢性疾病，可能包括频繁发作、连续性关节轻度疼痛和发炎、软骨和骨的破坏、尿酸晶体沉积物的累积、肾功能障碍和肾结石。
目前用于治疗急性症状痛风的药物包括非甾体抗炎药、秋水仙素和皮质类固醇。所有这些药物均会产生轻度至严重的副作用。用于这些急性症状的其它治疗方法正处于研究当中，包括针对诸如白细胞介素-1等炎性细胞因子的抗体和拮抗剂。
为了尝试通过降低尿酸的水平来降低以后发作的发病率或严重程度，使用了其它类型的药物。三种主要的药物分类是：黄嘌呤氧化酶抑制剂（例如别嘌呤醇），所述抑制剂减少由黄嘌呤产生的尿酸；排尿酸剂（例如苯磺唑酮、丙磺舒、苯溴马隆和氯沙坦），所述排尿酸剂用于通过抑制尿酸转运子1(URAT1)(也参见美国专利申请公报第2007/0010670号，2007年1月11日公布(Japan Tobacco Inc.))或尿酸重吸收的其它成分来抑制分泌的尿酸在肾小管中的重吸收从而改善尿酸的排泄；和尿酸酶，所述尿酸酶例如聚乙二醇化尿酸酶，如PURICASE（Savient的聚乙二醇化重组哺乳动物尿酸酶）。这些药物也常常导致明显的、不利的副作用。例如，已有报道别嘌呤醇每年在欧洲导致至少100例重症多行红斑(Stevens-Johnson)/中毒性表皮坏死松解症和大约30例死亡(Halevy等,Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnsonsyndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel.J Am Acad Dermatol.58(1):25～32,2008)。丙磺舒(probenicid)和苯溴马隆由于其不利的副作用(例如苯溴马隆情况中的肝功能衰竭等)而已经在很多国家的市场上受到取缔。据报道，患者在服用这些药物时的顺应性极差(A.A.Reidel等，“Compliance with Allopurinol Therapyamong Managed Care Enrollees with Gout:A Retrospective Analysis of AdministrativeClaims.”Journal of Rheumatology 2004;31:1575～1581)，这大概是因为副作用和/或缺乏成效。
在美国有超过五百万的人患有痛风(National Health and Nutrition ExaminationSurvey 111,1988～1994)。据报道，1999年在美国高尿酸血症和痛风的患病率为每1000人中有41个，在英国则是每1000人中有14个(T.R.Mikuls等,“Gout Epidemiology:Results for the UK General Practice Research Database,1990～1999.”Annals of theRheumatic Diseases 2005;64:267～272)。随后的报道表明在美国、英国和其它国家的患病率一直在稳步攀升(K.L.Wallace等,“Increasing Prevalence of Gout andHyperuricemia over 10 Years Among Older Adults in a Managed Care Population.”Journalof Rheumatology 2004;31:1582～1587)。最近的数据表明远远超过五百万美国人现在已被诊断为患有痛风(E.Krishnan等,“Gout in Ambulatory Care Settings in the UnitedStates.”Journal of Rheumatology 2008;35(3):498～501)。
高尿酸血症和痛风在器官移植接受者中是特别重要的课题(Stamp,L.等,“Gout insolid organ transplantation:a challenging clinical problem”,Drugs(2005)65(18):2593～2611)。肾移植患者的尿酸通常较高，而常见的免疫抑制药物(如环孢菌素)会导致特别严重的高尿酸血症。在移植患者中，别嘌呤醇是禁用的，这是因为其与一些诸如咪唑硫嘌呤等免疫抑制剂的相互作用，还因为结合所导致的骨髓衰竭。此外，较高的尿酸可能造成移植失败(Armstrong,K.A.等,“Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role inGraft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Patients?”Transplantation(2005)80(11):1565～1571)。因此，特别迫切地需要减少移植接受者的高尿酸血症的安全药剂。
与较高可溶性尿酸有关的疾病常常涉及血管问题：高血压(Sundstrom等,Relationsof serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence.Hypertension.45(1):28～33,2005)、高血压前期(Syamela,S.等,Association betweenserum uric acid and prehypertension among US adults.J Hypertens.25(8)1583～1589,(2007))、动脉粥样硬化(Ishizaka等,Association between serum uric acid,metabolicsyndrome,and carotid atherosclerosis in Japanese individuals.Arterioscler Thromb VascBiol.(5):1038～44,2005)、外周动脉病变(Shankar,A.等,Association between serumuric acid level and peripheral artery disease.Atherosclerosis doi 10:1016,2007)、血管炎(Zoccali等,Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension.J Am SocNephrol.17(5):1466～71,2006)、心力衰竭(Strasak,A.M.等,Serum uric acid and risk ofcardiovascular mortality:A prospective,long-term study of 83,683 Austrian men,ClinChem.54(2)273～284,2008；Pascual-Figal,Hyperuricaemia and long-term outcome afterhospital discharge in acute heart failure patients.Eur J Heart Fail.2006 Oct 23；[Epubahead of print]；Cengel,A.等,“Serum uric Acid Levels as a Predictor of In-hospital Deathin Patients Hospitalized for Decompensated Heart Failure.”Acta Cardiol.(Oct.2005)60(5):489～492)、心肌梗塞(Strasak,A.M.等;Bos等,Uric acid is a risk factor formyocardial infarction and stroke:the Rotterdam study.Stroke.2006 Jun;37(6):1503～7)、肾功能障碍(Cirillo等,Uric Acid,the metabolic syndrome,and renal disease.J Am SocNephrol.17(12 Suppl 3):S165～8,2006；Z.Avram and E.Krishnan,Hyperuricemia-where nephrology meets rheumatology.Rheumatology(Oxford),47(7):960～964,2008)以及中风(Bos等,2006)。尿酸直接引发内皮功能障碍(Kanellis,等,Uric acid as amediator of endothelial dysfunction,inflammation,and vascular disease.Semin Nephrol.25(1):39～42,2005;Khosla等,Hyperuricemia induces endothelial dysfunction.KidneyInt.67(5):1739～42,2005)。在儿童和青少年中，早发型原发性高血压与升高的血清尿酸有关，使用别嘌呤醇降低尿酸会使这些患者的血压降低(Feig and Johnson,The roleof uric acid in pediatric hypertension.J Ren Nutrition 17(1):79～83,2007；D.I.Feig等,Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essentialhypertension.JAMA 300(8):924～932,2008)。Feig等也声称，虽然这是一种新型治疗方法，但是用于降低尿酸的现有药物的副作用可能会限制或阻碍它们的使用。高尿酸血症在所有这些疾病中是独立的危险因素。
较高的可溶性尿酸也与炎症反应有关，或直接诱发炎症反应。例如，尿酸经由有机酸转运子，尤其是尿酸盐转运子URAT1而被转运至血管平滑肌细胞中，随后刺激血管平滑肌细胞产生C反应蛋白、MCP-1和其它细胞因子，由此刺激了与动脉粥样硬化有关的增生和其它变化(Price等,Human vascular smooth muscle cells express aurate transporter.J Am Soc Nephrol.17(7):1791～5,2006；Kang等,Uric acid causesvascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional uratetransporter.Am J Nephrol.2005 25(5):425～33(2005)；Yamamoto等,Allopurinol reducesneointimal hyperplasia in the carotid artery ligation model in spontaneously hypertensiverats.Hypertens.Res.29(11)915～921,2006)，刺激人类单核细胞产生IL-1β、IL-6和TNF-α，造成在注入给小鼠时TNF-α的显著增多，激活内皮细胞和血小板并提高血小板粘附(Coutinho等,“Associations of Serum Uric Acid with Markers of Inflammation,Metabolic Syndrome,and Subclinical Coronary Atherosclerosis”,Amer.J.Hypertens.(2007)20:83～89；Levya,F.,等,“Uric Acid in Chronic Heart Failure:A Marker ofChronic Inflammation”,Eur.Heart J.(1998)19(12):1814～1822.)。尿酸也显示出抑制内皮一氧化氮的生物利用度并激活肾素-血管紧张素系统(TS.Perlstein等,Uric acid andthe state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans.Kidney International.66:1465～1470,2004)。Inokuchi等指出白细胞介素18(IL-18)和其它炎性剂反映了与痛风有关的局部炎症，并指出尿酸盐晶体加快了IL-18的激活(T.Inokuchi等,PlasmaIL-18 and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and monosodiumurate monohydrate crystal-induced secretion of IL-18.Cytokine.33(1):21～27,206)，这似乎在肾衰竭中有引发作用。在本身并未患有痛风而仅仅具有较高的尿酸水平的人群中IL-18和其它细胞因子也明显升高(C.Ruggiero等,Uric acid and inflammatorymarkers.European Heart Journal.27:1174～1181,2006)。
高尿酸血症也与认知障碍以及其它形式中枢神经系统功能障碍有关(Schretlen,D.J.等,“Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults”,Neuropsychology(Jan.2007)21(1):136～140；Watanabe,S.,等,“Cerebral OxidativeStress and Mitochondrial Dysfunction in Oxonate-Induced Hyperuricemic Mice”,J.HealthScience(2006)52:730～737)。
较高的血清尿酸水平也与增大的癌症和癌症死亡率的风险有关。(Strasak,AM等，(2007)Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort.Cancer Causes Control 18(9)1021～1029；Strasak,AM等，(2007)The role of serum uricacid as an antioxidant protecting against cancer:prospective study in more than 28,000older Austrian women.Annals Oncol 18(11)1893～1897；Jee,SA等，(2004)Serum uricacid and risk of death from cancer,cardiovascular disease or all causes in men Eur.J.Cardiovascular Prev.Rehab.11(3)185～191)。
较高的尿酸水平也与糖尿病前期、胰岛素抵抗、2型糖尿病的发展以及患有糖尿病的人群中的多种不利疾病（例如外周动脉病变、中风和较高的死亡风险）增加的可能性有关(Ioachimescu,A.G.等，(2007)Serum uric acid,mortality and glucose control inpatients with Type 2 diabetes mellitus:a PreCIS database study Diabet.Med.24(12)1369～1374；Perry，I.J.等，(1995)Prospective study of risk factors for development ofnon-insulin dependent diabetes in middle aged British men BMJ 310(6979)560～564；Chien,K-L等，(2008)Plasma uric acid and the risk of Type 2 diabetes in a Chinesecommunity Clin.Chem.54(2)310～316；Sautin,Y.Y.等，(2007)Adverse effects of theclassic antioxidant uric acid in adipocytes:NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosativestress Am.J.Physiol.Cell Physiol.293:C584～C596；Tseng,C.H.(2004)Independentassociation of uric acid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients withType 2 diabetes Diabet.Med.21(7)724～729；Lehto,S.等，(1998)Serum uric acid is astrong predictor of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus Stroke29:635～639)。
较高的尿酸水平是雷-纳（二氏）综合征的限定特征。具有睡眠呼吸暂停或睡眠呼吸紊乱的人群也具有升高的尿酸(Saito,H.等,Tissue hypoxia in sleep apneasyndrome assessed by uric acid and adenosine.Chest 122:1686～1694,2002；Verhulst,S.L.,等,Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children andadolescents.Chest 132:76～80,2007)。
较高的尿酸与子痫前期有关(Bainbridge,S.A.and Roberts,J.M.,Uric acid as apathogenic factor in preeclampsia.Placenta Dec.17 2007 epub ahead of print)。
在医疗上非常需要一种新型药物，该药物能够安全、方便且有效地治疗和预防与血尿酸的升高有关的紊乱，而无论这些疾病是由于尿酸结晶所致的，还是由于可溶性尿酸的超常水平（无论是基于个体还是基于人群的标准）的作用所致的。
发明内容
本发明涉及式I的化合物或其药学可接受的盐的某些治疗应用。
Figure BDA00002597833000061
式(I)中，m为0、1、2、3或4；n为0或1；m+n不大于4；t为0或1；q为0或1；r为0、1或2。R6是氢、甲基或乙基且R12是氢或甲基，或者R6是羟基且R12是氢，或者R6是O且不存在R12，或者R6和R12合起来是-CH2CH2-。R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基。R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，而另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基。R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基。X是C(O)，且r为0，t为0；或X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基。A是不具有取代基的苯基或取代有选自下述基团中的1个或2个基团的苯基：卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I的化合物的其余部分共价连接；或者A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基。本发明还包括式I的化合物的酯和其它前药。
本发明提供一种用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物对象的尿酸排泄的方法，所述方法包括以有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增大所述对象的尿酸排泄的量对所述对象施用式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明提供一种生物活性剂在制造药物中的应用，所述药物用于降低哺乳动物血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物的尿酸排泄，其中所述生物活性剂是式I的化合物或其药学可接受的盐，并且配制为以有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增大所述对象的尿酸排泄的量施用。本发明提供一种用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物对象的尿酸排泄的药物组合物，所述药物组合物含有一定量的式I的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物或其盐的量为有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增大所述对象的尿酸排泄的量。本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包括一个或多个单位口服剂量的式I的化合物或其药学可接受的盐，和用于施用式I的化合物或其药学可接受的盐以降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物对象的尿酸排泄的说明书。
本文所述的降低尿酸可用于治疗或预防包括痛风（下列任一项或全部：无症状痛风、急性痛风性关节炎、发作间期痛风和慢性痛风石性痛风）、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、患心血管疾病和高尿酸血症的其它引发症的风险、认知障碍和早发型原发性高血压在内的多种疾病。
本发明以下述观察为基础：如实施例1至5中所述，对人体施用的式I的化合物降低了人类患者的血液中的尿酸水平并增大了尿酸排泄。体内试验采用了R6为O的化合物。因为化合物CF和CR是化合物BI的代谢物，因此认为其中R6为氢或羟基的式I的化合物也将在体内降低尿酸的血液水平并增大尿酸的排泄。本发明也以下述观察为基础：如实施例6中所示，包括其中R6为O、氢或羟基的化合物在内的式I的化合物在体外抑制URAT1。URAT1的抑制是用于在体内降低尿酸而确立的体外模型。
本发明也提供下列化合物、它们的药学可接受的盐、酯和前药：
DQ 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
EB 3-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯；
DR 2-(3-(2,6-二氟苄氧基)苯基)乙酸；
DS 4-(3-(2,6-二氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；
DT 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸；
DU 2-(3-(4-三氟甲基)苄氧基)苯基)乙酸；
DV 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸；
DW 2-(3-(3,5-二甲基苄氧基)苯基)乙酸；
DX 2-(3-(2,4-二甲基苄氧基)苯基)乙酸；
DY 2-(3-(2,6-二甲氧基苄氧基)苯基)丁酸；
DZ 2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸；和
EA 2-(2-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸
EC 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸
ED 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸
EE 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸
EF 1-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)环丙烷羧酸
EG 2-(3-(2-氯-6-甲基苄氧基)苯基)乙酸
EH 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸
EI 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯基)乙酸
附图说明
图1：化合物BI增大了用尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾治疗的小鼠的尿液中的尿酸排泄。
图2：接受多种剂量化合物BI的患者在最初24小时的时间内的血浆UA（尿酸）水平。
图3：接受多种剂量化合物BI的患者在第七天24小时的时间内的血浆UA（尿酸）水平。
图4：化合物EH校准曲线，AGILENT LC-MS。
图5：大鼠血浆中的化合物EH的浓度。
图6：小鼠血浆中的化合物EH的浓度。
具体实施方式
定义
本文所用的术语“烷基”指直链或支链的烷基基团。被称为具有特定数目碳原子的烷基基团指具有该指定数目的碳的任何烷基基团。例如，具有三个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有四个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
本文所用的术语“卤素”指氟、氯和溴中的一种或多种。
本文在如全氟甲基或全氟甲氧基中所用的术语“全氟”指所述基团的所有的氢原子均被氟原子代替。
R6和直接与其键合的碳原子之间的键在上式I中以实线与虚线一同绘出。该描绘方式表示所述键在R6为氢、甲基、乙基或羟基时可以是单键，或者在R6为O时可以是双键。
在上述式I的描绘方式中，星号表示可能的手性中心，当R6和R12不同时，即，R6为羟基、甲基或乙基而R12为氢，或R6为氢、羟基或乙基而R12为甲基时，该碳具有手性。在这样的情况中，本发明提供式I的化合物的外消旋体、(R)对映体和(S)对映体，据信它们都具有活性。在合成例中，外消旋体由波浪键表示。例如，如“Chirality11:420～425(1999)”中所述，可用HPLC分离这些对映体的混合物。
所关注的化合物的术语“前药”指通常在体内分裂以产生所关注的化合物的其它化合物。
本文中用化学名或如下所示的双字母代码来表示某些化合物。以下所列的化合物包括在上文所示的式I的范围内。
BI 4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
CF 3-(2,6-二甲基苄氧基)苯乙酸
CR 4-3-(2,6-二甲基苄氧基)-苯基)-4(R)-羟基丁酸
DQ 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸
AN 4-(3-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
AW 4-(3-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
BJ 4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
BP 4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
BS 4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸
EB 3-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
CD 5-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-5-氧代戊酸
CQ 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2-氧代乙酸
CK 5-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)戊酸
CM 3-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸
DR 2-(3-(2,6-二氟苄氧基)苯基)乙酸
DS 4-(3-(2,6-二氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
DT 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸
DU 2-(3-(4-三氟甲基)苄氧基)苯基)乙酸
DN 2-(3-(2,4-双(三氟甲基)苄氧基)苯基)乙酸
DV 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸
DW 2-(3-(3,5-二甲基苄氧基)苯基)乙酸
DX 2-(3-(2,4-二甲基苄氧基)苯基)乙酸
DY 2-(3-(2,6-二甲氧基苄氧基)苯基)乙酸
DZ 2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸
BH 4-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸
DP 4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
AB 4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
AF 4-氧代-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丁酸
AG 4-(4-(苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
AH 4-(4-(2,6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
AI 4-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
AM 4-(4-(2-((2-氟苄基)(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸盐酸盐
AT 4-(4-(2,5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
AY 4-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
BM 4-(4-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
BT 4-(4-(2,6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸
DO 2-(4-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸
EA 2-(2-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸
EC 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸
ED 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸
EE 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸
EF 1-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)环丙烷羧酸
EG 2-(3-(2-氯-6-甲基苄氧基)苯基)乙酸
EH 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸
EI 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯基)乙酸
本文所用的过渡术语“包含”是开放式的。使用该术语的权利要求可含有除该权利要求中所述的那些要素以外的要素。
权利要求中使用的文字“或”是指“和/或”，该解读在上下文中无意义的除外。因此，例如短语“降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物对象的尿酸排泄”等同于“降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度和/或增大哺乳动物对象的尿酸排泄”。
本发明的化合物
在上述“发明内容”中所述的本发明的一个实施方式中，A是具有取代基（如前定义）或不具有取代基的苯基，例如，2,6-二甲基苯基。在其它实施方式中，r是1，t是0，且q是0。在另一实施方式中，R10是甲氧基。
中心苯环周围的两个大取代基（即，R10之外的取代基）的位置相对于彼此可以为邻位、间位或对位。优选的是，它们相对于彼此处于间位。
在式I的一个实施方式中，A是具有取代基（如前定义）或不具有取代基的苯基，t是0，q是0，r是1，R10是氢，n是0，m是0、2或4。在更具体的实施方式中，A是2,6-二甲基苯基。
在本发明的一个实施方式中，所述化合物由式IA表示。在更具体的实施方式中，所述化合物由式IA1表示。在式IA中，各变量的定义如上。在式IA1中，R1、R2、R3、R4和R5中的两个选自由氢、卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组，且其余的为氢；其它变量的定义如上。在更具体的实施方式中，A是2,6-二甲基苯基；即，R1是甲基且R5是甲基。式I的化合物的非限制性实例包括化合物AF、AG、AH、AT、BM、BT、DO和EA。式IA的化合物的非限制性实例包括化合物BH、DP和EG。式IA1化合物的非限制性实例包括化合物BI、CF、CR、DQ、AN、AW、BJ、BP、BS、EB、CD、CQ、CK、CM、DR、DS、DT、DU、DN、DV、DW、DX、DY和DZ、EB、EC、ED、EF、EH及EI。
在式IA1的一个实施方式中，R10是氢，m是0、2或4；且n是0。优选的是，R1是甲基且R5是甲基。
式I的化合物可按照下述反应方案制备。另外，多种式I的化合物可按照WO02/100341、WO 04/073611、WO 04/091486、WO 04/098496、WO 07/087506、WO07/146768和PCT/US2009/030845中描述的方法制备，将这些文献的内容以引用的方式并入本文。
反应方案
可经由方案1的反应方案制备式I的化合物：其中m是0，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是0，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是氢、甲基或乙基，R12是氢或甲基，或者R6和R12合起来是-CH2CH2-。R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，且t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基。R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，该式I的化合物即下式化合物：
Figure BDA00002597833000131
其中A为如上所述。
在方案1的反应方案中，A、q、t、m、n、r、R6、R7、R10和R12如上所述。R13是具有1～2个碳原子的烷基。R17是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。R14是氯或溴，Y是卤素。
利用式III化合物或利用式(IV)的化合物经由步骤(a)的反应可以将式II化合物烷基化。该反应在适宜的溶剂中进行，所述溶剂例如四氢呋喃、四氢呋喃/1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃/六甲基磷酰胺等。通常，在2～3摩尔当量的碱的存在下进行该反应以制得式V的化合物其中R6是具有1～2个碳原子的烷基且R12是氢的式V的化合物，或在4至6摩尔当量的碱存在下进行该反应将制得其中R6和R12是具有1～2个碳原子的烷基或二者合起来是-CH2CH2-的式V的化合物。用于该目的的常用碱可以是氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、四丁基氢氧化铵、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂等。在进行该反应时，通常优选使用四丁基氢氧化铵的水溶液和氢氧化钠水溶液。该反应可以在-78℃～25℃的温度进行6小时～72小时。可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来提纯产物。在R6和R12为氢的情况中，在不进行烷基化步骤A时通过腈水解成酸可以将式II化合物转化为式VI化合物。
通过酸水解或碱水解，经由反应步骤(b)可以将式V化合物转化为式VI化合物。在进行该反应时，通常优选采用碱水解，例如水性氢氧化钠。腈水解以制备羧酸时所用的任何常规条件可用于进行步骤(b)的反应。
通过用甲醇、乙醇或丙醇对式VI化合物进行酯化，可以将式VI化合物转化为式VII化合物。可以通过使用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行反应，或通过使用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该类酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(c)的反应。
在X是C(O)的情况中，在诸如三乙胺、碳酸钾等碱的存在下，可以使式VI化合物与苄基溴反应来制备式VII化合物。该类反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(c)的反应。首先通过利用BBr3或BCl3等路易斯酸在例如-78℃的低温下于二氯甲烷或氯仿中进行去烷氧基化，可以将式VII化合物转化为式XI化合物。该类反应中的任何常规条件均可用来经由步骤(d)的反应进行该反应。
在第二步中，通过使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯的与IX的Mitsunobu(三信)缩合，经由反应步骤(e)，可以将反应步骤(d)的产物可以转化为式XI化合物。反应在诸如四氢呋喃等适宜的溶剂中进行。用在Mitsunobu反应中的任何常规条件均可用于执行步骤(e)的反应。
在X是C(O)的情况中，在诸如二环己基碳二亚胺等脱水剂的存在下，式VII化合物可以与式IX化合物反应。该类反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(e)的反应。
经由步骤(e)的反应，通过用式X化合物对来自步骤(d)的羟基进行酯化或烷基化也可以制备式XI化合物。在式X化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。通过与离去基团的反应而使羟基酯化的任何常规条件均可用以进行步骤(e)的反应。
在X是C(O)的情况中，式VII化合物可以与其中Y是氯的式X的化合物反应。通常，反应在诸如吡啶等碱的存在下进行。该类反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(e)的反应。式XI化合物是m是0，n是0且R7是具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。通过酯水解，经由步骤(f)的反应可以将式XI化合物转化为式XII化合物，其中m是0，n是0，R7是H。酯水解的任何常规方法均可制得R7为H时的式I的化合物。
在X是C(O)的情况中，苄基可通过催化加氢得以除去，从而得到R7为H时的式I的化合物。用于催化加氢反应的任何常规条件可用于制备式I的化合物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案1
Figure BDA00002597833000151
可经由方案2的反应方案制备式I的化合物：其中m是1～4，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是0，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是氢、甲基或乙基，且R12是氢或甲基，或者R6和R12合起来是-CH2CH2-。R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基。R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，该式I的化合物即下式化合物：
其中A为如上所述。
在方案2的反应方案中，A、q、t、m、r、R6、R7、R10和R12如上所述，Y是卤素。R17是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。
经由步骤(g)的反应可以将式VII化合物还原为式XIII化合物。使用例如碱金属氢化物（诸如氢化锂铝）等常规还原剂来进行该反应。在诸如四氢呋喃等适宜溶剂中进行该反应。该类还原反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(g)的反应。
通过用卤素基团来置换羟基，可以将式XIII化合物转化为式XIV化合物，所述卤素优选为溴或氯。适当的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。该类卤化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(h)的反应。
通过使Y与诸如氰化钠、氰化钾或氰化铜等碱金属氰化物进行反应，可以将式XIV化合物转化为式XV化合物。在诸如乙醇、二甲基亚砜等适宜的溶剂中进行该反应。用于制备腈的任何常规条件均可用于进行步骤(i)的反应。
经由反应步骤(j)通过酸水解或碱水解，可以将式XV化合物转化为式XVI化合物。在进行该反应时，通常优选使用碱水解，例如乙醇、四氢呋喃:水等中的氢氧化钠水溶液。用于腈水解的任何常规条件均可用于进行步骤(j)的反应。
按照与前述步骤(c)的反应相同的方式，经由步骤(k)的反应可以将式XVI化合物转化为式XVII化合物。
按照与前述步骤(d)的反应和步骤(e)的反应相同的方式，经由步骤(l)的反应可以将式XVII化合物转化为式XVIII化合物。
式XVIII化合物是m为1、n为0且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。
按照与前述步骤(f)的反应相同的方式，可以将式XVIII化合物转化为m为1、n为0且R7为H时的式I的化合物。
使用诸如氢化钠等适宜的碱，可使式XIV化合物与丙二酸二乙酯反应，得到式XIX化合物。在诸如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等适宜的溶剂中进行该反应。该类烷基化反应中的任何常规条件均可用于进行步骤(m)的反应。
使用诸如乙醇-水等适宜溶剂中的氢氧化钠可使式XIX化合物水解和脱羧，从而得到式XX化合物。该类反应中的任何常规条件均可用于进行步骤(n)的反应。按照与前述步骤(c)的反应相同的方式，经由步骤(o)的反应可以将式XX化合物转化为式XXI化合物。按照与前述步骤(d)的反应和步骤(e)的反应相同的方式，经由步骤(p)的反应可以将式XXI化合物转化为式XXII化合物。
式XXII化合物是m为2，n为0且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。按照与前述步骤(f)的反应相同的方式，可以将式XXII化合物转化为m为2，n为0且R7为H时的式I的化合物。
经由步骤(q)的反应，可以将式XX化合物还原为式XXIII化合物。所述反应可按照与前述步骤(g)的反应相同的方式进行。
按照与前述步骤(h)的反应相同的方式，经由步骤(r)的反应可以将式XXIII化合物转化为式XXIV化合物。
按照与前述步骤(i)的反应相同的方式，经由步骤(s)的反应可以将式XXIV化合物转化为式XXV化合物。
按照与前述步骤(j)的反应相同的方式，经由步骤(t)的反应可以将式XXV化合物转化为式XXVI化合物。
按照与前述步骤(c)的反应相同的方式，经由步骤(u)的反应可以将式XXVI化合物转化为式XXVII化合物。
按照与前述步骤(d)的反应和步骤(e)的反应相同的方式，经由步骤(v)的反应可以将式XXVII化合物转化为式XXVIII化合物。式XXVIII化合物是m为3，n为0且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。按照与前述步骤(f)的反应相同的方式，可以将式XXVIII化合物转化为m为3，n为0且R7为H时的式I的化合物。
按照与前述步骤(m)的反应相同的方式，经由步骤(w)的反应可以将式XXIV化合物转化为式XXIX化合物。
按照与前述步骤(n)的反应相同的方式，经由步骤(x)的反应可以将式XXIX化合物转化为式XXX化合物。
按照与前述步骤(c)的反应相同的方式，经由步骤(y)的反应可以将式XXX化合物转化为式XXXI化合物。
按照与前述步骤(d)的反应和步骤(e)的反应相同的方式，经由步骤(z)的反应可以将式XXXI化合物转化为式XXXII化合物。
式XXXII化合物是m为4，n为0且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。
按照与前述步骤(f)的反应相同的方式，可以将式XXXII化合物转化为m为4，n为0且R7为H的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以对所有步骤中的产物进行分离和提纯。
如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案2
Figure BDA00002597833000181
可经由方案3的反应方案制备式I的化合物：其中m是0～3，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是1，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是氢、甲基或乙基，且R12是氢或甲基，或者R6和R12合起来是-CH2CH2-。R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基。R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，该式I的化合物即下式化合物：
Figure BDA00002597833000191
其中A为如上所述。
在方案3的反应方案中，A、q、t、m、n、r、R7、R8、R9和R10如上所述，p为2～4，s为1～3并且Y是卤素。R13是具有1～3个碳原子的烷基，R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。
使用维蒂希反应，经由步骤(a’)的反应通过用式XXXIV化合物处理式XXXIII化合物，可以将式XXXIII化合物转化为式XXXV化合物。醛与三芳基磷氢卤化物的反应的任何常规方法均可用于进行步骤(a’)的反应。维蒂希反应的任何条件可用于进行步骤(a’)的反应。
在诸如兰尼镍、钯/炭(palladium-on-charcoal)、铂金属或其氧化物等过渡金属催化剂的存在下，通过在氢气环境中经由催化加氢来还原烯烃，从而可以将式XXXV化合物转化为式XXXVI化合物。该类催化加氢中的任何常规条件可用于进行步骤(b’)的反应。
经由步骤(c’)的反应，式XXXVI化合物可以与式III化合物进行烷基化，并制得式XXXVII化合物。该反应可以在诸如四氢呋喃、四氢呋喃/1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮、四氢呋喃/六甲基磷酰胺等适宜溶剂中进行。通常，在2～3摩尔当量碱的存在下进行该反应将制得其中R8和R9中的一个为具有1～3个碳原子的烷基、另一个为氢的式XXXVII化合物，或在4～6摩尔当量碱的存在下进行该反应将制得其中R8和R9为具有1～3个碳原子的烷基的式XXXVII化合物。常用的碱可以是双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂等。该反应通常在-78℃～25℃的温度进行6小时～72小时。可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来提纯产物。
在式XXXVII化合物中，m为0～3并且n为1。
利用BBr3或BCl3等路易斯酸在例如-78℃的低温下于二氯甲烷或氯仿中进行去烷氧基化，可以将式XXXVII化合物转化为式XXXVIII化合物。该类反应中的任何常规条件均可进行步骤(d’)的反应。
按照与前述步骤(e)的反应相同的方式，经由步骤(e’)的反应可以将式XXXVIII化合物转化为式XXXIX化合物。
式XXXIX化合物是m为0～3，n为1且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。按照与前述步骤(f)的反应相同的方式，经由步骤(f’)的反应可以将式XXXIX化合物转化为式XL化合物。式XL化合物是m为0～3，n为1且R7为H时的式I的化合物。
诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可用于提纯产物。如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案3
Figure BDA00002597833000201
可经由方案4的反应方案制备式I的化合物，其中m是0，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是0，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是O且不存在R12，R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，式I的化合物即下式化合物：
Figure BDA00002597833000211
其中A为如上所述。
在方案4的反应方案中，A、q、t、r、R7和R10如上所述，Y是离去基团。通过使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯的XLI与IX的Mitsunobu(三信)缩合经由步骤(g’)的反应将式XLI化合物转化为式XLII化合物。反应在诸如四氢呋喃等适宜的溶剂中进行。Mitsunobu反应中使用的任何常规条件均可用于执行步骤(g’)的反应。
也可采用诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等合适的碱，经由步骤(h’)的反应通过利用式X化合物醚化或烷基化式XLI化合物，也可制备式XLII化合物。在式X化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。以离去基团使羟基烷基化的任何常规条件均可用于进行步骤(h’)的反应。如果式X化合物易于得到，则步骤(h’)的反应优于步骤(g’)的反应。通过在吡啶的存在下用二氧化硒(XLII)氧化甲基，经由步骤(i’)的反应可以将式XLII化合物转化为式XLIV化合物。通常，在25℃～100℃的温度下进行该反应。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。式XLIV化合物是m为0，n为0，R6为O，R12不存在且R7为H时的式I的化合物。
通过用甲醇、乙醇或丙醇对式XLIV化合物进行酯化，可以将式XLIV化合物转化为式XLV化合物。可以通过使用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，或通过使用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该类酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(j’)的反应。
式XLV化合物是m为0，n为0且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离提纯产物。
如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案4
Figure BDA00002597833000221
可经由方案5的反应方案制备式I的化合物，其中m是1，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是0，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是O且不存在R12，R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基。该式I的化合物即下式化合物：
其中A为如上所述。在方案5的反应方案中，A、q、t、r、R7和R10如上所述。Y是离去基团。
在诸如氢化钠等适宜的碱的存在下，经由步骤(k’)的反应可以使式XLII化合物（其按照与前述方案4的反应相同的方式制备）与二烷基碳酸酯反应。可在诸如N,N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等常规溶剂中进行所述反应，随后加入诸如二甲基碳酸酯、二乙基碳酸酯或二丙基碳酸酯等二烷基碳酸酯以制得相应的式XLVI化合物。该类烷基化反应中的任何常规条件可用于进行步骤(k’)的反应。式XLVI化合物是m为1，n为0，R6为O，R12不存在且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。按照与前述的步骤(f)的反应相同的方式，经由步骤(l’)的反应可以将式XLVI化合物转化为式XLVII化合物。式XLVII化合物是m为1，n为0且R7为H时的式I的化合物。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以对产物进行提纯。
如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案5
Figure BDA00002597833000232
可经由方案6的反应方案制备式I的化合物，其中m是2～4，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是0，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是O且不存在R12，R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，式I的化合物即下式化合物：
其中A为如上所述。
在方案6的反应方案中，A、t、r、q、R7和R10如上所述。R16是具有1～2个碳原子的烷基或苄基，p为1～3。通过用式XLVIII化合物对式XLII化合物进行烷基化，经由步骤(m’)的反应可以将式XLII化合物（其按照与前述方案4的反应相同的方式制备）转化为式XLIX化合物。在近似摩尔当量的将苯乙酮转化为3-酮酯（即γ-酮酯）的常用碱的存在下进行该反应。进行该反应时，通常优选但并不限于使用六甲基二硅烷的碱金属盐，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等。通常在诸如四氢呋喃:1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮等惰性溶剂中进行该反应。通常，该反应在-65℃～25℃的温度进行。该类烷基化反应中的任何常规条件可用于执行步骤(m’)的反应。
经由步骤(n’)的反应，式XLIX化合物通过酯水解可以转化为式L化合物（X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且R7是H），或通过催化加氢转化为式L化合物（X是C(O)，r是0，t是0且R7是H）。用于除去苄基的酯水解和催化加氢的任何常规方法可用来制造式L化合物。式L化合物是m为2～4，n为0，R6是O，R12不存在且R7是H时的式I的化合物。
按照与前述步骤(c)的反应相同的方式，经由步骤(o’)的反应可以将式L化合物转化为式LI化合物（其中R7为具有1～3个碳原子的烷基）。式LI化合物是m为2～4，n为0并且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以对产物进行提纯。
如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案6
可经由方案7的反应方案制备式I的化合物，其中m是0～3，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是1，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是O且不存在R12，R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，式I的化合物即下式化合物：
其中A为如上所述。
在方案7的反应方案中，A、t、r、m、n、q、R7、R8、R9和R10如上所述，且u为1～4。R16是具有1～3个碳原子的烷基或苄基。R13是具有1～3个碳原子的烷基，并且Y是卤素。
按照与前述(c’)的反应相同的方式，可以将式LII化合物转化为式LIII化合物。式LIII化合物是m为0～3，n为1，且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。经由步骤(q’)的反应，式LIII化合物通过酯水解可以转化为式LIV化合物（X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且R7是H），或通过催化加氢转化为式LIV化合物（X是C(O)，r是0，t是0，并且R7是H）。酯水解和催化加氢的任何常规方法可用来制造式LIV化合物。
式LIV化合物是m为0～3，n为1，R6是O，R12不存在，R7为H时的式I的化合物。诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可用于提纯产物。
如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案7
Figure BDA00002597833000261
可经由方案8的反应方案制备式I的化合物，其中m是0，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是0，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是羟基，R12是氢，R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，该式I的化合物即下式化合物：
Figure BDA00002597833000262
其中A为如上所述。
在方案8的反应中，A、t、r、q、R6、R7和R10如上所述。
通过使用诸如铑-{酰氨基膦-次亚膦酸酯}(rhodium-{amidophosphine-phosphinite})(Tetrahedron:Asymmetry，Vol 8,No.7,1083-1099,1997)、[Ru2Cl4(BINAP)2](NEt3)(EP-A-0 295 890)等催化剂将α-酮酸氢化，经由步骤(r’)的反应可以将式XLV化合物（其按照与前述方案4的反应相同的方式制备）转化为式LV化合物。可以使用该类加氢反应中的任何常规条件来进行步骤(r’)的反应。使用HPLC可分离式LV的外消旋混合物(Chirality 11:420-425(1999)。式LV化合物是m为0，n为0，R6为羟基，R12为氢，R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。按照与所述步骤(f)的反应相同的方式，可以将式LV化合物转化为式LVI化合物（R7为H）。
式LVI化合物是m为0，n为0且R7为H时的式I的化合物。可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离提纯产物。
如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案8
Figure BDA00002597833000271
可经由方案9的反应方案制备式I的化合物，其中m是1，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是0，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是羟基且R12是氢，R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R8和R9中的一个是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，该式I的化合物即下式化合物：
其中A为如上所述。
在方案9的反应中，A、t、r、q、R7和R10如上所述。
通过将β-酮基还原为醇基，经由步骤(t’)的反应可以将式XLVI化合物（其按照与所述方案5的反应相同的方式制备）转化为式LVII化合物。该反应可以通过利用可将酮还原为醇的常规还原剂进行，例如，通过使用酒石酸处理过的兰尼镍催化剂进行加氢(Harada,T.;Izumi,Y.Chem Lett.1978,1195～1196)或者通过使用手性均匀钌催化剂加氢(Akutagawa,S.; Kitamura,M.; Kumobayashi,H.;Noyori,R.;Ohkuma,T.; Sayo,N.; Takaya,M.J.Am.Chem.Soc.1987,109,5856～5858)来进行该反应。还原还可以通过利用诸如甲醇、乙醇等溶剂中的硼氢化钠进行。反应通常可在0℃～25℃的温度进行。利用HPLC可以分离式LVII的外消旋混合物。(Chirality 11:420～425(1999))。
式LVII化合物是m为1，n为0，R6为羟基，R12为氢，R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。
按照与步骤(f)的反应相同的方式，经由步骤(u’)的反应可以将式LVII化合物转化为式LVIII化合物（R7为H）。式LVIII化合物是m为1，n为0且R7为H时的式I的化合物。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以分离提纯产物。
如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案9
Figure BDA00002597833000281
可经由方案10的反应方案制备式I的化合物，其中m是2～4，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是0，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是羟基且R12是氢，R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R8和R9之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，该式I的化合物即下式化合物：
Figure BDA00002597833000282
其中A为如上所述。
在方案10的反应中，A、t、r、q、R7和R10如上所述。R16是具有1～3个碳原子的烷基或苄基，并且p是1～3。
通过将酮基还原为醇基，经由步骤(v’)的反应可以将式XLIX化合物（其按照与前述方案6的反应相同的方式制备）转化为式LIX化合物。可以利用可将酮转化为醇的常规还原剂进行该反应。进行该反应时，通常优选但并不限于使用硼氢化钠作为还原剂。通常，该反应在诸如甲醇、乙醇等的溶剂中进行。该反应通常在0℃～25℃的温度进行。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离提纯产物。
利用HPLC可分离式LIX的外消旋混合物(Chirality 11:420-425(1999))。式LIX化合物是m为2～4，n为0，R6为羟基，R12为氢并且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。
按照与前述的步骤(f)的反应相同的方式，经由步骤(w’)的反应通过酯水解或催化加氢可以将式LIX化合物转化为式LX化合物（R7是H）。酯水解或催化加氢的任何常规方法均可制造式I的化合物（R1为H）。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离提纯产物。
如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。可利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案10
可经由方案11的反应方案制备式I的化合物，其中m是0～3，q是0或1，t是0或1，r是0、1或2，n是1，R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是羟基且R12是氢，R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R8和R9之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，且X是C(O)，r是0，t是0；X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，该式I的化合物即下式化合物：
Figure BDA00002597833000301
其中A为如上所述。
在方案11的反应中，A、t、r、q、R7、R8、R9和R10如上所述。
按照与前述步骤(v’)的反应相同的方式，经由步骤(x’)的反应可以将式LIII化合物（其按照与前述方案7的反应相同的方式制备）可以转化为式LXI化合物。
可利用HPLC分离式LXI的外消旋混合物(Chirality 11:420～425(1999))。式LXI化合物是m为0～3，n为1，R6为羟基，R12为H且R7为具有1～3个碳原子的烷基时的式I的化合物。
按照与前述步骤(f’)的反应相同的方式，经由步骤(y’)的反应可以将式LXI化合物转化为式LXII化合物。式LXII化合物是m为0～3，n为1，R6为羟基，R12为H且R7为H时的式I的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离提纯产物。如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。可利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案11
Figure BDA00002597833000302
经由方案12的反应方案，可以制备式IX化合物，其中t为0或1，r为0、1或2，并且q为0，即下式化合物：
A-(CH2)t(X)q(CH2)r-OH    (IX)
和式X化合物，其中t为0或1，r为0、1或2，并且q为0，即下式化合物：
A-(CH2)t(X)q(CH2)r-Y     (X)
在方案12的反应中，A如上所述。Y是离去基团。
经由步骤(z’)的反应，可以将式LXIII化合物还原为式LXIV化合物。利用例如碱金属氢化物（如氢化铝锂）等常规还原剂执行该反应。在诸如四氢呋喃等适宜的溶剂中进行该反应。该类还原反应中的任何常规条件可用于进行步骤(z’)的反应。式LXIV化合物是t为0且r为1时的式IX化合物。
通过用卤素基团来置换羟基，可以将式LXIV化合物转化为式LXV化合物，所述卤素优选为溴或氯。适当的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。该类卤化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(a”)的反应。
式LXV化合物是t为0且r为1时的式X化合物。
通过使LXV与诸如氰化钠或氰化钾等碱金属氰化物进行反应，可以将式LXV化合物转化为式LXVI化合物。在诸如乙醇、二甲基亚砜等适宜的溶剂中进行该反应。用于制备腈的任何常规条件均可用于进行步骤(b”)的反应。
通过酸水解或碱水解，经由反应步骤(c”)可以将式LXVI化合物转化为式LXVII化合物。在进行该反应时，通常优选使用碱水解，例如氢氧化钠水溶液。用于腈水解的任何常规条件均可用于进行步骤(c”)的反应。
经由步骤(d”)的反应，可以还原式LXVII化合物，得到式LXVIII化合物。该反应可以按照与前述步骤(z’)的反应相同的方式进行。式LXVIII化合物是t为1且r为1时的式IX化合物。
按照与前述的步骤(a”)的反应相同的方式，经由步骤(e”)的反应可以将式LXVIII化合物转化为式LXIX化合物。式LXIX化合物是t为1且r为1时的式X化合物。
按照与前述的步骤(b”)的反应相同的方式，经由步骤(f”)的反应可以将式LXIX化合物转化为式LXX化合物。经由步骤(g”)的反应，酸或碱可以使式LXX化合物水解，得到式LXXI化合物。
按照与前述的步骤(z’)的反应相同的方式，经由步骤(h”)的反应可以将式LXXI化合物转化为式LXXII化合物。式LXXII化合物是t为1且r为2时的式IX化合物。
按照与前述的步骤(a”)的反应相同的方式，经由步骤(i”)的反应可以将式LXXII化合物转化为式LXXIII化合物。式LXXIII化合物是t为1且r为2时的式X化合物。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以对产物进行分离提纯。如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。
反应方案12
经由方案13的反应方案可以制备式IX化合物，其中t是0或1，r是0、1或2，q是1，X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式化合物：
A-(CH2)t(X)q(CH2)r-OH    (IX)
和式X化合物，其中t是0或1，r是0、1或2，q是1，X是NH(R11)，其中R11是氢或具有1～3个碳原子的烷基，即下式化合物：
A-(CH2)t(X)q(CH2)r-Y     (X)
在方案13的反应方案中，A、t、r和R11如上所述。Y是氯或溴。经由步骤(j”)的反应，可将式LXXIV化合物甲磺酰化以提供式LXXV化合物。任何执行羟基的甲磺酰化反应的常规条件均可用于进行步骤(j”)。式LXXV化合物随后与式LXXVI化合物一同受热以制得式LXXVII化合物。任何用于制造氨基醇的常规条件均可用来进行步骤(k”)的反应。式LXXVII化合物是式IX化合物。
在式LXXVII化合物中，通过用亚硫酰氯、溴、三溴化磷、乙二酰氯、四溴化碳等处理式LXXVII化合物来以氯或溴置换醇，从而制得式LXXVIII化合物。可使用以氯或溴置换醇的任何常规方法进行步骤(1”)的反应。式LXXVIII化合物是式X化合物。
如果A是取代有1～2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。合适的保护基可以是如T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案13
Figure BDA00002597833000331
经由方案14的反应方案可以制备式II的化合物，其中R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，即下式化合物：
在方案14的反应方案中，R10如上所述。Y是卤素。在例如碳酸钾等碱的存在下，通过使用例如N,N-二甲基甲酰胺等非质子溶剂中的碘甲烷进行羧酸和醇的烷基化，经由步骤(m”)的反应可以将式LXXIX化合物转化为式LXXX化合物。该类烷基化的任何常规条件可用于进行步骤(m”)的反应。
经由步骤(n”)的反应可使式LXXX化合物得以还原，从而得到式LXXXI化合物。使用诸如碱金属氢化物（如氢化铝锂）等常规还原剂进行该反应。在诸如四氢呋喃等适宜的溶剂中进行该反应。该类还原反应中的任何常规条件可用于进行步骤(n”)的反应。
通过用卤素基团来置换羟基，可以将式LXXXI化合物转化为式LXXXII化合物，所述卤素优选为溴或氯。适当的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。该类卤化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(o”)的反应。
通过使LXXXII与诸如氰化钠、氰化钾和氰化铜等碱金属氰化物进行反应，可以将式LXXXII化合物转化为式II的化合物。在诸如乙醇、二甲基亚砜等适宜的溶剂中进行该反应。用于制备腈的任何常规条件均可用于进行步骤(p”)的反应。
反应方案14
Figure BDA00002597833000341
经由方案15的反应方案可制备式XXXIII化合物，其中R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，即下式化合物：
在方案15的反应方案中，R10如上所述。通过将醇氧化成醛，经由步骤(q”)的反应可以将式LXXXI化合物转化为式XXXIII化合物。在Swern氧化条件(J.O.C,2001,66,7907～7909)等条件下，可以使用例如氯铬酸吡啶嗡盐或者以2,4,6-三氯[1,3,5]-三嗪(氰尿酰氯，TCT)活化的二甲基亚砜等适宜的氧化剂来进行该反应。该类氧化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(q”)的反应。
反应方案15
可经由方案16的反应制备式XXXIV化合物，其中p是2～4，R15是具有1～3个碳原子的烷基或苄基，即下式化合物：
Ph3P+-(CH2)pCO2R15}Br-    (XXXIV)
在方案16的反应方案中，R15和p如上所述。经由步骤(r”)的反应，可以使式LXXXIII化合物与式LXXXIV化合物反应，从而得到式XXXIV化合物。三苯基膦与氢卤化物反应所用的任何常规条件均可用于进行步骤(r”)的反应。
反应方案16
Figure BDA00002597833000351
可经由方案17的反应方案制备式XLI化合物，其中R10是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，即下式化合物：
Figure BDA00002597833000352
在方案17的反应方案中，R10如上所述。式XLI化合物可根据George M Rubottom等J.Org.Chem.1983,48,1550～1552的方法合成。
反应方案17
Figure BDA00002597833000353
其中R10是卤素的式LXXIX化合物(即下式的化合物)为市售的或可以根据如下文献中所述的方法制得：
1.3-Br或F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry(2001),79(11)1541～1545.
2.4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747或JP 04154773.
3.2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101.
4.2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423.
5.4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388.
6.3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992),31(3),175～82.
7.2-Br-5-OHC6H3CO2H和3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153和US 5519133.
8.2-Br-4-OHC6H3CO2H和3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323
9.2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700
10.2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983),Volume date 1982,92,145～51.
11.3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633和WO 2002044145.
12.2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400.
13.5-I-2-OHC6H3CO2H和3-I,2-OHC6H3CO2H
Z.Chem.(1976),16(8),319～320.
14.4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research,Synopses(1994),(11),405.
15.6-I-2-OHC6H3CO2H
US 4932999.
16.2-I-3-OHC6H3CO2H和4-I-3-OHC6H3CO2H
WO 9912928.
17.5-I-3-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1973),16(6),684～7.
18.2-I-4-OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications,(1991),56(2),459～77.
19.3-I-4-OHC6H3CO2,
J.O.C.(1990),55(18),5287～91.
可经由方案18的反应合成式LXXIX化合物，其中R10是具有1～3个碳原子的烷氧基，即下式化合物：
Figure BDA00002597833000371
在方案18的反应中，R15是具有1～2个碳原子的烷基。P是羟基保护基。经由步骤(t”)的反应，通过用适宜的保护基保护苯基可以将式LXXXV化合物转化为式LXXXVI化合物。用于保护基团的合适条件可以是如T.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis中所描述的。
通过将醛氧化成羧酸可以将式LXXXVI化合物转化为式LXXXVII化合物。通过使用诸如氯铬酸吡啶嗡盐、高锰酸钾、高锰酸钠等合适的氧化剂进行该反应。该类氧化反应中的任何适宜的条件可用于进行步骤(u”)的反应。
经由步骤(v”)的反应，通过对保护基进行脱保护可以将式LXXXVII化合物转化为其中R10为具有1个碳原子的烷氧基的式LXXIX化合物。合适的脱保护条件可以是如T Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。
通过在-72℃～0℃的温度使用例如二氯甲烷等溶剂用三溴化硼或三氯化硼处理式LXXXVII化合物4小时～48小时，可以将式LXXXVII化合物转化为式LXXXVIII化合物。该类反应中的任何常规条件可用于进行步骤(w”)的反应。
通过用甲醇或乙醇对式LXXXVIII化合物进行酯化可以将式LXXXVIII化合物转化为式LXXXIX化合物。可以通过使用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，或通过使用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该类酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(x”)的反应。
通过使用诸如碳酸钾、氢化钠、吡啶等适宜的碱，用具有2～3个碳原子的烷基卤化物对式LXXXIX化合物进行酯化或烷基化，从而可以将式LXXXIX化合物转化为式LXXXX化合物。反应可以在诸如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等常规溶剂中进行。反应通常在0℃～40℃的温度进行。该类烷基化反应中的任何适宜条件可用于进行步骤(y”)的反应。
经由步骤(z”)的反应，通过对保护基进行脱保护可以将式LXXXX化合物转化为其中R10为具有2～3个碳原子的烷氧基的式LXXIX化合物。合适的脱保护条件可以是如T Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中所描述的。
可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离提纯产物。
反应方案18
Figure BDA00002597833000381
R10是具有1～3个碳原子的烷氧基的式LXXIX化合物(即下式的化合物)是市售的或可以根据如下文献中所述的方法制得：
Figure BDA00002597833000382
1.2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343或WO 9725992.
2.5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C(2001),66(23),7883～88.
3.2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406(第96页)以及Journal of the American Chemical Society(1985),107(8),2571～3.
4.3-OEt-5-OHC6H3CO2H
台湾科学(1996),49(1),51～56.
5.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176
6.2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo(1965),24,221～8.
JP 07070025.
7.3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176.
8.3-OPr-2-OHC6H3CO2H
JP 07206658,DE 2749518.
9.4-OPr-2-OHC6H3CO2H
Farmacia(Bucharest)(1970),18(8),461～6.
JP 08119959.
10.2-OPr-5-OHC6H3CO2H和2-OEt-5-OHC6H3CO2H
参照US 6194406(第96页)，通过使用碘丙烷和碘乙烷适当合成.
11.4-OPr-3-OHC6H3CO2H
参照WO 9626176适当合成
12.2-OPr-4-OHC6H3CO2H
参照Takeda Kenkyusho Nempo(1965),24,221～8，通过使用丙基卤化物适当合成.
13.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry(1985),12(4),163～9.
14.3-OPr-5-OHC6H3CO2H
参照台湾科学(1996),49(1),51～56，通过使用丙基卤化物适当合成。
其中R10是具有1～3个碳原子的烷基的式LXXIX化合物(即下式的化合物)是市售的或可以根据如下文献中所述的方法制备：
Figure BDA00002597833000401
1.5-Me-3-OHC6H3CO2H和2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437.
J.O.C.2001,66,7883～88.
2.2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701.
3.3-Et-2-OHC6H3CO2H和5-Et-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1971),14(3),265.
4.4-Et-2-OHC6H3CO2H
药学学报(1998),33(1),67～71.
5.2-Et-6-OHC6H3CO2H和2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1(1979),(8),2069～78.
6.2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489和WO 9628423.
7.4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C.2001,66,7883～88.
WO 9504046.
8.2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S(1974),96(7),2121～9.
9.2-Et-4-OHC6H3CO2H和3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345.
10.3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.O.C(1991),56(14),4525～29.
11.4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
EP 279630.
12.5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem(1981),24(10),1245～49.
13.2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843和WO 9628423.
14.4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9504046.
15.2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
参照J.A.C.S(1974),96(7),2121～9，通过使用α甲酰戊酸乙酯进行合成。
16.3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer(1991),32(11)2096～105.
17.2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
3-丙基苯酚可以甲基化为3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚随后甲酰化为4-甲氧基-3-苯甲醛。用Jone氏试剂将所得醛氧化以得到相应的酸，用BBr3进行甲基的脱保护将得到题述化合物。
18.1.3-Et-5-OHC6H3CO2H和3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H
参照J.O.C.2001,66,7883～88，通过使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛进行适当合成。
在治疗方法中的应用
本发明提供一种用于降低哺乳动物对象的尿酸水平或增大哺乳动物对象的尿酸排泄的方法。可通过任何常规测定方法测定哺乳动物的尿酸水平。一般测定血液中的尿酸水平。尿酸还可以在组织中沉积或沉淀，生成可受到血尿酸浓度升高或降低的影响的沉积物（例如痛风石），而且该沉积物反过来还会对尿酸的循环起作用。本发明用于降低尿酸的方法可用于治疗或预防多种疾病，所述疾病包括痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾结石、肾功能障碍、心血管疾病、心血管疾病危险因素和认知障碍。式I的化合物的施用可通过降低尿酸水平，从而减缓肾脏疾病的进展。已证实较高的尿酸水平是心血管疾病的危险因素。在年纪较大的成人中较高的尿酸和认知障碍之间显示出明显的关联(Schretlen,D.J.等,“Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults”,Neuropsychology(Jan.2007)21(1):136～140)。因此，本发明降低尿酸的方法可用于治疗或预防认知障碍，包括年纪较大的成人的认知障碍。众所周知，患有雷-纳（二氏）综合征的人群具有较高的尿酸水平，并且遭受这种高尿酸血症的许多引发症，包括痛风。因此，用于降低血尿酸水平和增大尿酸排泄的本发明可用于治疗患有雷-纳（二氏）综合征的人群。
血液中尿酸的正常范围在男性中为3.4mg/dL～7.0mg/dL，在停经前女性中为2.4mg/dL～6.0mg/dL，在儿童中为2.5mg/dL～5.5mg/dL。尿酸盐晶体的形成/沉淀通常出现在水平为6.6mg/dL以上的男性中，和水平为6.0mg/dL以上的女性中。这表明，所谓正常范围内的尿酸水平可能有不利的健康结果，甚至产生痛风。此外，对于整体人群来说可能是正常范围的尿酸水平对于个体而言可能偏高。血液水平在这些“正常”范围内时可能出现心血管疾病和尿酸升高的其它引发症。因此，高尿酸血症的诊断并不一定是本发明的化合物的有益效果的先决条件。
本发明包括治疗与痛风、高血压、血管炎、心力衰竭、动脉-静脉紊乱、心肌梗死、中风、子痫前期、子痫、睡眠呼吸暂停、肾功能障碍（包括肾衰竭、终末期肾脏疾病[ESRD])、器官移植、利尿剂、噻嗪化物、环孢菌素、阿斯匹林、维生素C、烟酸、左旋多巴(L-DOPA)、细胞毒药物(cytotosic drug)和某些抗菌剂（例如吡嗪酰胺pyrozinamide）、肝硬化、甲状腺功能障碍、甲状旁腺功能障碍、肺癌、贫血、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肿瘤溶解综合征、甲状腺或甲状旁腺功能障碍、雷-纳（二氏）综合征、吸烟、饮酒和银屑病有关的高尿酸血症。本发明包括治疗可导致痛风、形成尿酸盐晶体、肾功能障碍、移植后的移植物衰竭或器官衰竭、内皮紊乱（例如炎症）、慢性心力衰竭、动脉-静脉功能紊乱、子痫前期、子痫、高血压和认知障碍的高尿酸血症。在本发明用于治疗痛风的方法的实施方式中，减少了尿酸的组织沉积物（包括但不限于痛风石），也降低了痛风突发的发生频率和严重程度。
可以通过全身施用的任何常规途径来施用式I的化合物或其盐。所述化合物或其盐优选以口服方式施用。因此，优选将所述药物配制成用于口服施用的形式。本发明可使用的其它施用途径包括直肠式、非肠道式、注射式(例如静脉内注射、皮下注射、肌内注射或腹腔内注射)或鼻腔式。
本发明的各种治疗应用和治疗方法的进一步的实施方式均包括施用式I的化合物或其药用盐的任何一种实施方式。为了避免不必要的冗余，对各所述试剂和试剂组不再重复，但如同对其进行重复一样，使其包含在所述治疗应用和治疗方法的描述中。
人类和非人类哺乳动物对象都可根据本发明的治疗方法进行治疗。用于特定对象的本发明的特定活性剂的最佳剂量可由熟练的临床医师在临床应用中加以确定。在口服施用的情况中，通常以1mg～2500mg，更优选1mg～1200mg，更优选400mg～1000mg，更优选600mg～800mg，更优选600mg～1000mg的日剂量对成人施用式I的化合物或其药学可接受的盐，每天施用一次或两次。普通成人的平均体重为60至70千克，因此表示为mg/kg的适宜的剂量范围近似为0.015mg/kg～42mg/kg，更优选0.015mg/kg～20mg/kg，更优选6.6mg/kg～13mg/kg，更优选10mg/kg～13mg/kg，更优选10mg/kg～16mg/kg，每天施用一次或两次。在治疗儿童时，所述最佳剂量由患者的医师确定。在对小鼠口服施用的情况下，式I的化合物或其药学可接受的盐通常以1mg～300mg试剂/千克体重的日剂量施用。考虑到化合物EH的效能（参见实施例6、表6），以上所列的剂量范围应当减少约10倍。
式I的化合物或其药学可接受的盐可以与其它降尿酸药物组合施用。在这样的情况中，式I的化合物或其盐的剂量如上所述。任何常规性或试验性降尿酸药物可以与式I的化合物组合施用。此类药物的实例包括黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇（100mg/天～1000mg/天；更常见为100mg/天～300mg/天）、非布索坦（40mg/天～120mg/天；更具体为60mg/天～80mg/天）和奥昔嘌醇；普瑞凯希/PEG-尿酸酶（每两周输注4mg～12mg）；排尿酸药剂，如苯磺唑酮（100mg/天～800mg/天）、丙磺舒（500mg/天）、氯沙坦(25mg/天～200mg/天，更常见为50mg/天～100mg/天)、非诺贝特、JTT-552(URAT-1抑制剂)、苯溴马隆（70mg/天～150mg/天），以及抑制素如阿活他汀
Figure BDA00002597833000431
所述其它降尿酸药物可以以其常用量施用，或者通过施用较低剂量的此类其它药物或通过以较低频率与此类其它药物一同服用，可以低于其常用量的量施用所述其它降尿酸药物。
式I的化合物及其药学可接受的盐可以与其它用于降低与痛风发作有关的疼痛的药物一起施用，所述其它药物例如非类固醇抗炎药(NSAID)、秋水仙素、皮质类固醇和其它镇痛药。
在降低血液中尿酸水平的过程中，可预期式I的化合物将增大尿液中的尿酸水平。为增大尿液的pH并由此改善尿酸的溶解度，可以将例如柠檬酸盐或碳酸氢盐与式I的化合物一同施用。
可以对对象施用式I的化合物或盐与一种或多种的其它降尿酸药物、镇痛药和pH增加剂的混合物。作为替代，不是使式I的化合物或盐与一种或多种的其它降尿酸药物、镇痛药和pH增加剂混合在一起形成混合物，而是单独地施用给所述对象。当活性组分未混合在一起以形成单一混合物或组合物时，有利的是以试剂盒的形式提供所述活性组分，所述试剂盒包括一个或多个单位口服剂量的式I的化合物或其药学可接受的盐、一个或多个单位口服剂量的一种或多种其它降尿酸药物、镇痛药和pH增加剂，以及用于组合施用式I的化合物或其药学可接受的盐与其它活性组分的说明书。优选的是，将试剂盒的各成分包装在一起，例如装在盒中或薄膜包装体中。
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学可接受的盐，并可选地包含药学可接受的载体。本发明的药物组合物的进一步实施方式包括以上所述的生物活性剂的任何一个实施方式。为了避免不必要的冗余，对各所述试剂和试剂组不再重复，但如同对其进行重复一样，使其包含在所述药物组合物的描述中。
优选的是所述组合物适于口服施用，例如是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。所述口服组合物通常包含1mg～2500mg，更优选1mg～1200mg，优选400mg～1000mg，更优选600mg～800mg，更优选600mg～1000mg的式I组合物或其盐。这样便于对象每天吞服一个或两个片剂、包衣片剂、糖衣丸或胶囊。然而，也可使所述组合物适用于通过全身施用的任何其它常规方式进行施用，所述全身施用的方式包括直肠式(例如栓剂形式)、胃肠道外式(例如注射溶液形式)或鼻腔式。
可将所述生物活性组分与药学惰性的、无机或有机载体一起进行加工以制备药物组合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬胶囊用的此类载体。合适的软胶囊用载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软胶囊的情况下除了软明胶本身之外通常不需要载体。合适的溶液和糖浆制备用载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。合适的栓剂用载体例如有天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，所述药物组合物可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、风味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
通过参考下述实施例将更好地理解本发明，此处所述的实施例对本发明进行描述而不限制本发明。
实施例
实施例1
在随机性双盲临床研究中，五组每组四个健康的正常男性和女性接受了剂量不断增加的化合物BI（n=3/组）或安慰剂胶囊（n=1/组）的单次口服施用。在研究治疗的施用前和24小时后测定血尿酸水平。化合物BI以50mg、100mg、200mg、400mg或800mg的剂量施用。
施用单一剂量的化合物BI使尿酸水平有明显的剂量依赖性降低。接受安慰剂的对象的尿酸水平升高。（表1）
表1研究治疗的单次施用后尿酸水平的百分比变化
实施例2
在随机性双盲临床研究中，两组每组八个健康的正常男性和女性接受了每天一次800mg化合物BI（n=6/组）、或每天两次400mg化合物BI（n=6/组）或安慰剂胶囊（n=2/组）的口服施用。在研究治疗的施用前、在研究治疗的第一次施用24小时后以及在研究治疗施用连续7天后，测定血尿酸水平。
施用单一剂量的化合物BI使接受化合物BI的两组患者的尿酸水平明显降低（表2），每日施用持续7天的情况也是这样（表3）。接受安慰剂胶囊的患者的尿酸水平在第一次施用24小时后较基准有所升高，在每日接受安慰剂7天后未产生变化。
表2研究治疗的单次施用后尿酸水平的百分比变化
表3研究治疗每日施用7天后尿酸水平的百分比变化
Figure BDA00002597833000461
实施例3：化合物BI增大了经尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾治疗的小鼠尿液中的尿酸排泄
诱发高尿酸血症的模型涉及使用尿酸酶（尿酸盐氧化酶）抑制剂氧嗪酸钾，该物质能够延迟尿酸降解为尿囊素。人类具有很少的或不具有尿酸酶活性，因而用氧嗪酸钾抑制该酶能够使小鼠的尿酸处理更接近人类。研究中采用了雄性11周龄C57/Bl6小鼠(Harlan,Frederick,MD)（每个实验组8只）。小鼠接受标准的啮齿类动物用食物，并且在施用氧嗪酸钾之前一小时移走食物。对小鼠进行悬浮在0.5%的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)中的氧嗪酸钾（300mg/kg）的腹腔内注射（i.p.）。90分钟后，通过口服施用别嘌呤醇（20mg/kg；Sigma,Saint Louis,MO）、苯溴马隆(30mg/kg或100mg/kg；Sigma)或化合物BI(100mg/kg)或载体(1% HPMC)治疗小鼠，开始收集尿液。在进行药物治疗1小时后、3小时后和5小时后收集尿液，并用比色测定(BioVisionResearch Products,Mountain View，California)测定尿酸。
在药物施用后3小时和5小时收集的尿液中，与氧嗪酸盐对照组相比，化合物BI引发了排泄尿酸的明显增长。两种剂量下的苯溴马隆也引发了尿液中尿酸浓度的明显增长，不过程度低于化合物BI。抑制肝脏和其它组织中尿酸合成的别嘌呤醇则降低了尿液中尿酸的浓度(表4和图1)。
表4
Figure BDA00002597833000462
*=大于氧嗪酸盐组，P<.05
*=大于氧嗪酸盐组、苯溴马隆组或别嘌呤醇组，P<.05
实施例4
在给如以上实施例1中所述的三组中每组的4个健康的正常男性和女性单次口服施用测试化合物之前即刻和之后的1小时、2小时、4小时、6小时、12小时和24小时采集血浆样品，并分析这些样品以确定尿酸水平。在随机性双盲临床研究中施用化合物BI（n=3/组）或安慰剂胶囊(n=1/组)。在从患者接受200mg、400mg或800mg剂量的化合物BI起的指示的所述时间点，采集血浆样品并存储于-70℃，稍后进行分析。
施用单一剂量的化合物BI在全部三个组中均使尿酸水平有明显的剂量依赖性降低（图2）。接受安慰剂的患者的尿酸水平在24小时内较基准值有所升高。接受安慰剂的对象的尿酸水平在12小时内由基准稳步升高，然后于24小时降至接近基准的水平，这反映了血清尿酸水平的日节律。相反，所有接受化合物BI的对象的尿酸水平经6小时时间点下降至或接近各组的最低水平。接受最高剂量的化合物BI的组的尿酸水平在6小时时间点和12小时时间点大致相同，并进而在12小时至24小时内下降。
这些结果表明，相比于施用安慰剂，施用化合物BI能够在24小时内降低尿酸水平，还表明施用最高单一剂量800mg的化合物BI，在24小时内得到了最低的尿酸水平。
实施例5
将十六个参与临床研究的男性和女性随机分配以连续七天接受安慰剂胶囊（n=4个对象）、每日两次400mg化合物BI(n=6个对象)或每日一次800mg化合物BI(n=6个对象)。在研究的第7天，在开始施用测试物之前（0时间）和之后的1小时、2小时、4小时、9小时、11小时、13小时、18小时和24小时采集血浆样品，将所述样品存储于-70℃，并随后分析尿酸。（实施例5是实施例2所述实验的延续。）
相比于研究第一天的0时间，接受化合物BI的两组对象在第七天的0时间的尿酸水平明显降低，且相比于每一天的安慰剂值明显降低。用化合物BI治疗的组在整个第七日的尿酸水平明显低于安慰剂的值（图3）。
通过比较图3和图2可见，在七天的研究过程中每日接受安慰剂胶囊的对象在第七日的尿酸水平实际上并未受到安慰剂的影响，而是与在实施例4所述研究的第一个24小时内观察到的安慰剂值相当。（实施例4/图2包括不同组别的来自实施例5/图3的患者。）
这些结果表明连续七天每日施用化合物BI使患者的尿酸降低至刚好高于单独一天治疗所观察到的程度。
实施例6：URAT1抑制试验
URAT1（尿酸转运子-1）表达在肾小管的顶端膜上。URAT1介导尿酸由尿液进入血液的再吸收。抑制URAT1能够增大尿液中的尿酸的排泄，因而是降低血清尿酸浓度的药物的潜在作用模式。例如，丙磺舒和苯溴马隆已经临床用于治疗痛风和高尿酸血症，二者均对URAT1起作用，从而降低尿酸的再吸收。然而，苯溴马隆因与URAT1无关的机制的肝毒性所致已经从市场撤销，而丙磺舒作用于众多的转运蛋白，导致与许多其它药物发生相互作用。
体外的URAT1试验可用于鉴别对降低血清尿酸具有潜在活性的化合物。适宜的试验包括以编码人类URAT1载体对细胞（例如，人类胚胎肾细胞；“HEK”）的转染，随后确定转染细胞吸收放射性同位素标记的尿酸的能力。以阻止转染细胞吸收尿酸的能力来评估化合物作为URAT1抑制剂的活性。
测试化合物和化学物
苯溴马隆(Sigma,Cat.No.B5774)、丙磺舒(Sigma,Cat.No.P8761))、DMSO(Sigma,Cat.No.D-2650)、[8-14C]尿酸盐(50-60mCi/mmol;American Radio Chemicals,Cat.No.ARC0513)。
将hURAT1亚克隆到表达载体中
由OriGene Technologies,Inc.获得包含hURAT1 cDNA的质粒载体pCMV6-XL5(Cat.No.SC125624)和表达载体pCMV6-Neo(Cat.No.pCMVNEO)。全长hURAT1cDNA由载体pCMV6-XL5获得，并亚克隆到表达载体pCMV6-Neo中以产生hURAT1表达质粒pCMV6-hURAT1。通过DNA自动测序核定序列。
细胞培养、URAT1表达质粒的转染和稳定表达hURATl的HEK细胞的建立：
在加有10% FBS和2mM的L-谷酰胺的EMEM中培养人类胚胎肾293（HEK）细胞(ATTCC,Cat No.CRL-1573)，并于37℃和5% CO2的条件下温育。对于转染实验，将细胞铺种于60mm的培养皿，其中每个培养皿1ml培养基。温育18至24小时后，按照制造商的说明(Invitrogen,Cat.No.18292)，使用脂质体(Lipofectin)转染剂用质粒pCMV6-hURAT1或表达载体pCMV6-Neo转染细胞。转染后，细胞在EMEM培养基中生长72小时后，通过加入1mg/ml的Geneticin(GIBCO,Cat.No 10131)选择稳定转染子。使用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）法检验表达hURAT1的稳定转染子（下文称为hURAT1-HEK细胞）或仅具有表达载体pCMV6-Neo的细胞（下文称为假性HEK细胞）。
[8-14C]尿酸盐吸收试验
hURAT1-HEK细胞和假性HEK细胞以EMEM介质中的3×105的浓度铺种在聚D-赖氨酸细胞培养24孔板(Becton Dickinson,Cat.No.354414)中，并温育过夜。在汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中使用或不使用测试化合物来制备含有终浓度为50μM的[8-14C]尿酸盐(55mCi/mmol)的反应溶液，所述汉克斯平衡盐溶液(HBSS)包含125mM葡萄糖酸钠、4.8mM葡萄糖酸钾、1.3mM钙、5.6mM葡萄糖、1.2mM硫酸镁、1.2mM KH2PO4和25mM HEPES(pH7.4)。在吸收试验开始之前，移除培养基，并在0.6ml的HBSS中温育细胞5分钟。移除HBSS之后，将制备的反应溶液添加至各孔中，并在室温温育5分钟。然后移除反应溶液，以0.6ml的冷HBSS洗涤细胞两次，并用0.2ml的0.1M NaOH溶解细胞20分钟。将细胞溶解产物转移至包含1ml闪烁液(OptiPhase SuperMIX,PerkinElmer,Cat No.1200-439)的闪烁瓶中，并在Microbeta计数器(1450,Wallac Jet,PerkinElmer)中计数放射性。将测试化合物溶解在DMSO中，然后将相同浓度的DMSO加入不包含测试化合物的假性HEK细胞和hURAT1-HEK细胞的孔中。对各测试化合物进行2次吸收试验，并重复3次。将各测试条件下的细胞的尿酸盐吸收表示为相对于DMSO对照的平均百分比抑制率。将对包含DMSO的孔得到的辐射值视为细胞的100%吸收。将观测到的浓度-百分比抑制率数据拟合为Σ形浓度-效应模型，其中：
IC50^斜率=[(100×浓度^斜率)/抑制%]–浓度^斜率
通过使用Data Analysis ToolboxTM(MDL Information Systems,San Leandro,加州,美国)以非线性最小二乘回归分析确定其95%置信界限评估的IC50和斜率。
对于作为URAT1抑制剂的化合物的活性的评估，尿酸吸收的百分抑制率通常在药物浓度为10微摩尔时进行评价（表5）。测试其它的药物浓度以确定一些化合物的IC-50值（表6）。
表5.测试化合物在10μm的浓度时对hURAT1-HEK细胞中14C尿酸盐的吸收的抑制效果
Figure BDA00002597833000501
表6
化合物 IC50值(μM)
CQ 1.33
CM 1.01
CK 2.69
DT 0.33
DQ 0.18
DY 1.88
CF 0.53
BI 0.95
DV 0.89
BP 4.39
EC 0.33
ED 0.89
EF 0.59
EH 0.08
苯溴马隆 0.75
丙磺舒 174
实施例7
Figure BDA00002597833000511
2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸
步骤A：2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的制备
对2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸(9.82g,53.90mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.15g,6.0mmol)在无水乙醇(100ml)中的搅拌溶液进行回流4小时或直到所有的原料耗尽为止。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用1M HCl洗涤。将有机层以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上的急骤层析(己烷:乙酸乙酯=2:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);3.6(s,2H);3.8(s,3H);4.1(q,2H);6.6～6.8(m,3H)。
步骤B：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的制备
将2,6-二甲基苄醇(3.23g,23.7mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,5.23g,25.9mmol)在THF(20ml)中的溶液于0℃逐滴加入至2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(步骤A,5.48g,26.12mmol)和三苯基膦(6.79g,25.9mmol)在THF(100ml)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌4小时，用醚稀释并用水和盐水洗涤。将有机层以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);2.3(s,6H);3.5(s,2H);3.8(s,3H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,4H)。
步骤C：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(50ml)加入2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(步骤B,7.86g,24mmol)在无水乙醇(120ml)中的搅拌溶液中。搅拌反应混合物3小时(或直到所有的原料耗尽)，浓缩并用氯仿稀释，并以1M HCl酸化以使pH为3.5～4。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5)，添加有乙酸)来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):2.3(s,6H);3.5(s,2H);3.8(s,3H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,4H)。
实施例8
Figure BDA00002597833000521
3-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
步骤A：3-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯的制备
将NaH(60%油分散液,2.38g,99mmol)加入至3-(2,6-二甲基苄氧基)苯乙酮(10.40g,43.3mmol)和碳酸二甲酯(64ml)在DMF(100ml)中的溶液中。所得混合物在室温搅拌2小时，用水性HCl淬灭反应，并用乙醚进行萃取(2X)。用水、盐水对合并的有机层进行洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过急骤层析（经己烷:乙酸乙酯(2:1)洗脱的）来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):2.4(s,6H);3.8(s,3H);4.0(s,2H);5.1(s,2H);7.1(dd,2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.5～7.6(m,2H)。
实施例9
Figure BDA00002597833000531
5-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-5-氧代戊酸
步骤A：3-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备
将NaH(60%油分散液,1.61g,40.2mmol)加入至3-(2,6-二甲基苄氧基)苯乙酮(5.20g,21.6mmol)和碳酸二乙酯(43.49g,368mmol)在DMF(50ml)中的溶液中。所得混合物在室温搅拌2小时，用水性HCl淬灭反应，并用二乙醚进行萃取(2X)。用水、盐水对合并的有机层进行洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过急骤层析（经己烷:乙酸乙酯(4:1)洗提的）来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.3(t,3H);2.4(s,6H);4.0(s,2H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);7.1(dd,2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.5～7.6(m,2H)。
步骤B：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯甲酰基)戊二酸二乙酯的制备
向3-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(步骤A,5g,16.02mmol)的叔丁醇(50ml)溶液中加入叔丁醇钾的溶液(1M在叔丁醇中,1.988g,17.7mmol)，并在室温搅拌反应混合物30分钟。将3-溴丙酸乙酯逐滴加至反应混合物中，继续搅拌2小时，然后倒入1M HCl中，用乙酸乙酯进行萃取(2X)，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过急骤层析（经己烷:乙酸乙酯(2:1)洗脱的）来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤C：5-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-5-氧代戊酸的制备
室温下将1N NaOH(17ml)加入2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯甲酰基)戊二酸二乙酯(步骤B,1.66g,4.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中。对反应混合物搅拌14小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩并用氯仿稀释，用1M HCl洗涤以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过急骤层析（经氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸)洗脱的）来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):2.1(m,2H);2.4(s,6H);2.5(t,2H);3.1(t,2H);5.1(s,2H);7.1(dd,2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.5～7.6(m,2H)。
实施例10
Figure BDA00002597833000541
2-(3-(2,6-二氟苄氧基)苯基)乙酸
步骤A：2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯的制备
将2-(3-羟基苯基)乙酸(25g,164.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3.49g,18.3mmol)在无水乙醇(250ml)中的搅拌溶液回流4小时或直到所有的原料耗尽为止。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用1M HCl洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);3.6(s,2H);4.1(q,2H);6.6～6.8(m,3H)。
步骤B：2-(3-(2,6-二氟苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
室温下将碳酸钾(4g,28.9mmol)加入至2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(4g,22.2mmol)在DMF(20ml)中的搅拌溶液中，随后逐滴加入2,6-二氟苄基溴(5.06g,24.4mmol)。对反应混合物搅拌12小时，并吸入在乙酸乙酯中，用水(2X)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);3.6(s,2H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);6.9(m,5H);7.2～7.35(m,2H)。
步骤C：2-(3-(2,6-二氟苄氧基)苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(50ml)加入至2-(3-(2,6-二氟苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤B,7.86g,24mmol)在无水乙醇(120ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩，用氯仿稀释，用1M HCl洗涤以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):3.6(s,2H);5.1(s,2H);6.9(m,5H);7.2～7.35(m,2H)。
实施例11
Figure BDA00002597833000551
4-(3-(2,6-二氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
步骤A：4-(2,6-二氯苄氧基)苯乙酮的制备
将2,6-二氯苄醇(15g,84.7mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,18.66g,92.2mmol)的THF(50ml)溶液于0℃逐滴加入至3-羟基苯乙酮(11.53g,84.7mmol)和三苯基膦(24.22g,92.3mmol)的THF(200ml)溶液中。在室温对反应混合物搅拌4小时，用醚稀释，用水、1NNaOH和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):2.5(s,3H);5.3(s,2H);7.2～7.3(m,2H);7.4(m,3H);7.6(m,2H)。
步骤B：4-(3-(2,6-二氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(1M在THF中,47.21ml)的溶液于-65℃在氩气下加入至4-(2,6-二氯苄氧基)苯乙酮(步骤A,12g,40.6mmol)在干燥THF(100ml)和DMPU(30ml)中的搅拌溶液中。在-65℃搅拌10分钟后，快速加入溴代乙酸乙酯(10.18g,61mmol)。对反应混合物再搅拌10分钟，然后升温至室温保持4小时。将粗制混合物吸入在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。水层用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(乙酸乙酯:己烷=1:4)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);4.4(q,2H);5.3(s,2H);7.2～7.3(m,2H);7.4(m,3H);7.6(m,2H)。
步骤C：4-(3-(2,6-二氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备
室温下将4-(3-(2,6-二氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(步骤B,14.86g,39mmol)的无水乙醇(100ml)溶液用1N NaOH(60ml)处理。对反应混合物搅拌3小时或直到所有的原料耗尽，浓缩混合物，并用氯仿稀释，用1M HCl洗涤以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):2.8(t,2H);3.3(t,2H);5.3(s,2H);7.2～7.3(m,2H);7.4(m,3H);7.6(m,2H)。
实施例12
2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸
步骤A：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
将2,6-二甲基苄醇(5.25g,38.6mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,8.49g,42mmol)的THF(30ml)溶液逐滴加入至3-羟基苯基乙酸乙酯(6.66g,37mmol)和三苯基膦(11g,42mmol)的THF(100ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌4小时，用醚稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);2.3(s,6H);3.5(s,2H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
步骤B：4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸乙酯的制备
将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中,31.91ml)的溶液于-65℃在氩气下加入至2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤A,6.35g,21.3mmol)在干燥THF(100ml)中的搅拌溶液中。在-65℃搅拌10分钟后，快速加入碘甲烷(15.12g,106.5mmol)。反应混合物升温至室温保持6小时。将粗制混合物吸入在乙酸乙酯中，并用水(2X)洗涤。水层用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(醚:己烷=1:5)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);1.5(m,3H);2.4(s,6H);3.7(m,1H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
步骤C：4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸的制备
室温下将4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸乙酯(步骤B,1.30g,4.2mmol)的无水乙醇(30ml)溶液用1N NaOH(10ml)处理。对反应混合物搅拌3小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩所述混合物，并用氯仿稀释，用1M HCl酸化以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.5(m,3H);2.4(s,6H);3.7(m,1H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
实施例13
Figure BDA00002597833000571
2-(3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)乙酸
步骤A：2-(3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)乙酸乙酯
室温下将碳酸钾(5.47g,39.6mmol)加入2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(7.3g,30.5mmol)在DMF(20ml)中的搅拌溶液中，随后逐滴加入4-三氟甲基苄基溴(6.04g,33.6mmol)。对反应混合物搅拌12小时，并吸入在乙酸乙酯中，用水(2X)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:醚=5:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);3.7(s,2H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);6.9(m,3H);7.2(t,1H);7.5～7.7(m,4H)。
步骤B：2-(3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(36ml)加入至2-(3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤A,6g,17.7mmol)在无水乙醇(70ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩所述混合物，并用氯仿稀释，用1M HCl酸化以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):3.7(s,2H);5.1(s,2H);6.9(m,3H);7.2(t,1H);7.5～7.7(m,4H)。
实施例14
Figure BDA00002597833000572
2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸
步骤A：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
将2,6-二甲基苄醇(5.25g,38.6mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,8.49g,42mmol)的THF(30ml)溶液逐滴加入至3-羟基苯乙酸乙酯(6.66g,37mmol)和三苯基膦(11g,42mmol)的THF(100ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌4小时，用醚稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);2.3(s,6H);3.5(s,2H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
步骤B：4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸乙酯的制备
将二异丙基氨基锂(10M在THF中,25ml)的溶液于-78℃在氩气下逐滴加入至2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯在干燥的THF(60ml)中的搅拌溶液中，随后加入六甲基磷酸酰胺(HMPA,15ml)。在-78℃搅拌15分钟后，快速加入碘乙烷(12.53g,80.3mmol)。反应混合物升温至室温保持16小时。粗制混合物用饱和NH4Cl淬灭，并用醚(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(乙酸乙酯:己烷=1:4)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.0(t,3H);1.2(m,3H);1.8(m,1H);2.1(m,1H);2.4(s,6H);3.4(m,1H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
步骤C：4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸的制备
室温下将4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸乙酯(步骤B,3.26g,10mmol)的无水乙醇(60ml)溶液用1N NaOH(20ml)处理。对反应混合物搅拌3小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩所述混合物，并用氯仿稀释，用1M HCl酸化以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.0(t,3H);1.8(m,1H);2.1(m,1H);2.4(s,6H);3.4(m,1H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
实施例15
Figure BDA00002597833000581
2-(3-(3,5-二甲基苄氧基)苯基)乙酸
步骤A：2-(3-(3,5-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
室温下将碳酸钾(2.99g,21.6mmol)加入至2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(3g,16.6mmol)在DMF(20ml)中的搅拌溶液中，随后逐滴加入3,5-二甲基苄基溴(3.30g,16.6mmol)。对反应混合物搅拌16小时，吸入在乙酸乙酯中，用水(2X)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤B：2-(3-(3,5-二甲基苄氧基)苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(16ml)加入至2-(3-(3,5-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤A,2.38g,8.0mmol)在无水乙醇(40ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩所述混合物，并用氯仿稀释，用1M HCl酸化以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.4(s,6H);3.7(s,2H);5.1(s,2H);6.9(m,3H);7.2(s,1H);7.25～7.35(m,3H)。
实施例16
Figure BDA00002597833000591
2-(3-(2,4-二甲基苄氧基)苯基)乙酸
步骤A：2-(3-(2,4-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
室温下将碳酸钾(2.99g,21.6mmol)加入至2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(3g,16.6mmol)在DMF(20ml)中的搅拌溶液中，随后逐滴加入2,4-二甲基苄基氯(3.11g,18.3mmol)。对反应混合物搅拌16小时，吸入在乙酸乙酯中，用水(2X)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤B：2-(3-(2,4-二甲基苄氧基)苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(10ml)加入至2-(3-(2,4-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤A,.900g,3.0mmol)在无水乙醇(25ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩所述混合物，并用氯仿稀释，用1M HCl酸化以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.4(s,6H);3.6(s,2H);5.1(s,2H);6.9(m,3H);7.25～7.35(m,4H)。
实施例17
Figure BDA00002597833000601
2-(3-(2,6-二甲氧基苄氧基)苯基)乙酸
步骤A：2-(3-(2,6-二甲氧基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
将2,6-二甲氧基苄醇(3.33g,19.8mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,4.36g,21.6mmol)的THF(30ml)溶液逐滴加入至2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(4g,22.2mmol)和三苯基膦(5.66g,21.6mmol)的THF(80ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌8小时，用醚稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤B：2-(3-(2,6-二甲氧基苄氧基)苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(40ml)加入至2-(3-(2,6-二甲氧基苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤A,6g,18.2mmol)在无水乙醇(100ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩所述混合物，并用氯仿稀释，用1M HCl酸化以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.7(s,2H);3.8(s,6H);5.1(s,2H);6.5(d,2H);6.8～7.1(m,3H);7.2(d,1H);7.3(t,1H)。
实施例18
2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸
步骤A：2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
室温下将碳酸钾(2.99g,21.6mmol)加入至2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(3g,16.6mmol)在DMF(25ml)中的搅拌溶液中，随后逐滴加入苄基溴(3.13g,18.3mmol)。对反应混合物搅拌16小时，吸入在乙酸乙酯中，用水(2X)、盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤B：2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(40ml)加入至2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤A,5.00g,18.5mmol)在无水乙醇(100ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩所述混合物，并用氯仿稀释，用1M HCl酸化以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.6(s,2H);5.1(s,2H);6.8(m,2H);7.1(s,1H),7.2(t,1H),7.35～7.45(m,5H)。
实施例19
2-(2-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸
步骤A：2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯的制备
对2-(2-羟基苯基)乙酸(10g,65.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.40g,7.3mmol)在无水乙醇(100ml)中的搅拌溶液回流4小时或直到所有的原料耗尽为止。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用1M HCl和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=2:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤B：2-(2-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
将2,6-二甲基苄醇(2.72g,19.9mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,3.67g,18.2mmol)的THF(30ml)溶液逐滴加入至2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(3g,16.6mmol)和三苯基膦(4.76g,18.2mmol)的THF(80ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌6小时，用醚稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤C：2-(2-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(35ml)加入至2-(2-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤B,4.70g,15.7mmol)在无水乙醇(75ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，或直到所有的原料耗尽，浓缩并用氯仿稀释，用1M HCl酸化以使pH为3.5～4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到白色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.35(s,6H);3.6(s,2H);5.1(s,2H);7.0(t,1H);7.1(s,1H),7.2～7.25(m,2H),7.30～7.35(m,2H);7.4(t,1H)。
实施例20
Figure BDA00002597833000621
2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸
步骤A：2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯的制备
对2-(3-羟基苯基)乙酸(25g,164.31mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3.49g,18.3mmol)在无水乙醇(250ml)中的搅拌溶液回流4小时或直到所有的原料耗尽为止。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=2:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);3.5(s,2H);4.1(q,2H);6.6～7.2(m,4H)。
步骤B：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
将2,6-二甲基苄醇(5.25g,38.6mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,8.49g,42mmol)的THF(30ml)溶液逐滴加入至2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(步骤A,6.66g,37mmol)和三苯基膦(TPP，11g,42mmol)的THF(100ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌4小时，用醚稀释并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);2.4(s,6H);3.5(s,2H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
步骤C：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸乙酯的制备
将LiHMDS(1M溶液，在THF中,17.45ml,17.4mmol)于-68℃在干燥氩气氛围下逐滴加入至2-(3-(2,6-二甲基苄氧基苯基)乙酸乙酯(步骤B,4g,13.6mmol)在干燥THF(30ml)中的搅拌溶液中，所得的橙色溶液在低温搅拌30分钟，随后加入CH3I(5.71g,40.26mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，再搅拌15小时。反应用冰淬灭，产物用EtOAc(2X)萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:醚=5:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);1.5(t,3H);2.4(s,6H);3.7(m,1H);4.1(q,2H);5.0(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
步骤D：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸的制备
室温下将1N NaOH(20ml)加入至2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸乙酯(步骤C,3g,9.6mmol)在无水乙醇(60ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，通过加入1N HCl将其酸化至pH为3.5～4.0，并浓缩。将残余物吸入至氯仿中，用.1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.5(t,3H);2.4(s,6H);3.7(m,1H);5.0(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
实施例21
Figure BDA00002597833000631
2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸
步骤A：2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯的制备
使用实施例20步骤A的方法，获得目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);3.5(s,2H);4.1(q,2H);6.6～7.2(m,4H)。
步骤B：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
使用实施例20步骤B的方法，获得目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):1.2(t,3H);2.4(s,6H);3.5(s,2H);4.1(q,2H);5.1(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.35(m,5H)。
步骤C：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸乙酯的制备
将LDA(在THF中的2M溶液，25ml,48.72mmol)于-78℃在干燥氩气氛围下逐滴加入至2-(3-(2,6-二甲基苄氧基苯基)乙酸乙酯(步骤B,4.84g,16.2mmol)在干燥THF(60ml)和HMPA(15ml)中的搅拌溶液中，所得的橙色溶液在低温搅拌30分钟，随后加入C2H5I(10.13g,64.96mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，再搅拌15小时。反应用柠檬酸水溶液淬灭，产物用EtOAc(2X)萃取，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):.9(t,3H);1.2(t,3H);1.8(m,1H);2.1(m,1H);2.4(s,6H);3.4(t,1H);4.1(q,2H);5.0(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.30(m,5H)。
步骤D：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸的制备
室温下将1N NaOH(20ml)加入至2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸乙酯(步骤C,3.26g,10.0mmol)在无水乙醇(60ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，通过加入1N HCl将其酸化至pH为3.5～4.0，并浓缩。将残余物吸入至氯仿中，用.1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3):.9(t,3H);1.8(m,1H);2.1(m,1H);2.4(s,6H);3.4(t,1H);5.0(s,2H);6.9(m,2H);7.15～7.30(m,5H)。
实施例22
Figure BDA00002597833000641
2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸
步骤A：2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈的制备
室温下将CH3I(8ml,129mmol)加入至2-(3-甲氧基苯基)乙腈(6.2g,42.1mmol)、40%四丁基氢氧化铵水溶液(5.1g,7.8mmol)和50%NaOH水溶液(30g,375mmol)在甲苯(30ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌16小时，再次加入CH3I(4ml)，然后反应混合物在室温再搅拌5小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在短硅胶柱上急骤层析(己烷:二氯甲烷=2:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,d-DMSO):1.74(s,6H);3.8(s,3H);6.9～7.04(m,2H);7.11(t,1H);7.29～7.31(m,1H)。
步骤B：2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙腈的制备
将BBr3(1M，在CH2Cl2中,50ml)于-78℃在氩气下加入至2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(步骤A,4.5g,25.7mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中，30分钟后将冷浴替换成冰浴，反应在相同温度搅拌2小时，然后在室温搅拌30分钟。反应混合物通过加入冰而淬灭，并通过用水和盐水洗涤而逐渐恢复。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(二氯甲烷:乙酸乙酯=5:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤C：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙腈的制备
将2,6-二甲基苄醇(2.76g,20.3mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,4.7g,23.2mmol)的THF(20ml)溶液于0℃在氩气下逐滴加入至2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙腈(步骤B,3.2g,19.8mmol)和三苯基膦(5.28g,20.1mmol)的THF(50ml)溶液中。反应混合物在相同温度搅拌16小时，用醚稀释，用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=9:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤D：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙醛的制备
将DIBAL-H(1M溶液，在CH2Cl2中，40ml)于-78℃在干燥氩气气氛下逐滴加入至2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙腈(步骤C,3.5g,12.5mmol)在干燥二氯甲烷(40ml)中的搅拌溶液中，并在相同的温度下对反应混合物搅拌2小时，或直到反应完成(如TLC所示)。用冰水缓慢使反应混合物淬灭，产物用CH2Cl2(2X)萃取，有机相用1M HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:醚=9:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤E：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸的制备
室温下将琼斯试剂(10ml)逐滴添加至2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙醛(步骤D,1.9g,6.7mmol)在丙酮(40ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，吸入在EtOAc中，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,d-DMSO):1.46(s,6H);2.33(s,6H);5.0(s,2H);6.92～6.98(m,3H);7.07(d,2H);7.15～7.18(t,1H);7.27～7.30(t,1H)。
实施例23
Figure BDA00002597833000661
1-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)环丙烷羧酸
步骤A：1-(3-甲氧基苯基)环丙腈的制备
室温下将1,2-二溴乙烷(10ml,116mmol)加入至2-(3-甲氧基苯基)乙腈(6.5g,44.1mmol)、40%四丁基氢氧化铵水溶液(4.5ml)和50%NaOH水溶液(30ml)在甲苯(30ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌16小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在短硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=9:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.41-1.43(m,2H);1.70-1.71(m,2H);3.8(s,3H);6.84～6.88(m,3H);7.25(t,1H)。
步骤B：1-(3-羟基苯基)环丙腈的制备
将BBr3(1M在CH2Cl2中,80ml)于-78℃在氩气下加入至1-(3-甲氧基苯基)环丙腈(步骤A,6.4g,37mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中，30分钟后将冷浴替换为冰浴，在相同温度下对反应搅拌2小时，然后在室温搅拌30分钟。反应混合物通过加入冰而淬灭，并通过用水和盐水洗涤而逐渐恢复。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(二氯甲烷:乙酸乙酯=5:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤C：1-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)环丙腈的制备
将2,6-二甲基苄醇2.81g,20.6mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,4.69g,23.2mmol)在THF(20ml)中的溶液于0℃在氩气下逐滴加入至1-(3-羟基苯基)环丙腈(步骤B,3.2g,20.1mmol)和三苯基膦(5.37g,20.5mmol)的THF(50ml)溶液中。在相同的温度下对反应混合物搅拌16小时，用醚稀释，用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=9:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤D：1-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)环丙基甲醛的制备
将DIBAL-H(1M溶液，在CH2Cl2中，40ml)于-78℃在干燥氩气气氛下逐滴加入至1-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)环丙腈(步骤C,4.6g,16.6mmol)在干燥的二氯甲烷(40ml)中的搅拌溶液中，在相同的温度下对反应混合物搅拌6小时，或直到反应完成(如TLC所示)。用冰水使反应混合物缓慢淬灭，产物用CH2Cl2(2X)萃取，有机相用1M HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:醚=9:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤E：1-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)环丙烷羧酸的制备
室温下将琼斯试剂(15ml)逐滴添加至1-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)环丙醛(步骤D,3.5g,12.5mmol)在丙酮(50ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌6小时，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,d-DMSO):1.12～1.15(m,2H);1.40～1.43(m,2H);2.32(s,6H);5.0(s,2H);6.90～6.96(m,3H);7.05(d,2H);7.13～7.17(m,1H);7.20～7.24(t,1H)。
实施例24
Figure BDA00002597833000671
2-(3-(2-氯-6-甲基苄氧基)苯基)乙酸
步骤A：(2-氯-6-甲基苯基)甲醇的制备
向2-氯-6-甲基苯甲醛(6.11g,39.5mmol)在THF(2):甲醇(3)(30ml)中的搅拌溶液中于0℃在氩气下加入部分NaBH4(2.24g,59.28mmol)。在相同的温度下对反应混合物搅拌1.3小时，然后用冷饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析（己烷:乙酸乙酯=2:1）来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤B：2-(3-(2-氯-6-甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯的制备
将(2-氯-6-甲基苯基)甲醇(步骤A,3g,19.1mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,4.13ml,21mmol)的THF(20ml)溶液于0℃在氩气下逐滴加入至2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(3.79g,21mmol)和三苯基膦(5.48g,21mmol)的THF(30ml)溶液中。在相同的温度下对反应混合物搅拌4小时，用醚稀释，用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=2:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤C：2-(3-(2-氯-6-甲基苄氧基)苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(40ml)加入2-(3-(2-氯-6-甲基苄氧基)苯基)乙酸乙酯(步骤B,4.94g,15.5mmol)在无水乙醇(80ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，通过添加1N HCl将其酸化以使pH为3.5～4，并浓缩。将残余物吸入至氯仿中，用.1NHCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.4(s,3H);3.7(s,2H);5.2(s,2H);6.9(m,3H);7.2～7.3(m,3H);7.4(m,1H)。
实施例25
Figure BDA00002597833000681
2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸
步骤A：2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸的制备
室温下将2M NaOH(20ml)加入至2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙腈(5g,31mmol)在无水乙醇(25ml)中的搅拌溶液中，并对反应混合物回流16小时或直到所有的原料耗尽为止。浓缩反应混合物，用氯仿稀释，并通过添加1N HCl将pH调节至4。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。所述固体用己烷洗涤，过滤，在真空下干燥，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇，95:5)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.19(s,3H);3.62(s,2H);3.82(s,3H);6.74(m,3H);7.14(d,1H)。
步骤B：2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸乙酯的制备
将p-TsOH(.7g,3.7mmol)于室温在氩气下加入至2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸(步骤A,4.64g,25.7mmol)在乙醇(100ml)中的搅拌溶液中，并对反应混合物回流12小时或直到所有的原料耗尽为止，浓缩，用EtOAc稀释，用.1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=2:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(t,3H);2.10(s,3H);3.57(s,2H);3.82(s,3H);4.14(q,2H);6.76(m,3H);7.14(d,1H)。
步骤C：2-(3-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯的制备
将BBr3(1M在CH2Cl2中,25ml)于-78℃在氩气下加入至2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(步骤B,4.12g,19.8mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中，30分钟后将冷浴替换为冰浴，在相同温度下对反应混合物搅拌2小时，然后在室温搅拌30分钟。通过加入冰使反应混合物淬灭，并通过用水和盐水洗涤逐渐恢复。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=2:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤D：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯的制备
将2,6-二甲基苄基氯(1.61g,10.4mmol)于室温在氩气下加入至2-(3-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(步骤C,1.84g,9.5mmol)、K2CO3(1.96g,14.2mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用水(2X)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤E：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸的制备
室温下将1N NaOH(7ml)加入至2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(步骤D,1.1g,3.5mmol)在无水乙醇(20ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌3小时，通过加入1N HCl将其酸化至pH为3.5～4.0并浓缩。将残余物吸入至氯仿中，用.1NHCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇(95:5，掺有乙酸))来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.15(s,3H);2.38(s,6H);3.67(s,2H);5.02(s,2H);6.8(d,1H);6.9(s,1H);7.0～7.2(m,4H)。
实施例26
Figure BDA00002597833000701
2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯基)乙酸
步骤A：3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯甲酸乙酯的制备
将2,6-二甲基苄基氯(2.21g,14.3mmol)于室温在氩气下加入至4-氟-3-羟基苯甲酸乙酯(2.814g,15.3mmol)、K2CO3(1.95g,14.1mmol)在DMF(15ml)中的搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用水(2X)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=4:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤B：(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯基)甲醇的制备
将3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯甲酸乙酯(步骤A,4.2g,13.9mmol)在干燥的THF(20ml)中的溶液于-78℃在氩气下缓慢加入至LiAlH4(.72g)在干燥的THF(20ml)中的悬浮液中。将冷浴替换为冰浴，对反应混合物搅拌3小时，或直到反应完成为止，用冰极慢地淬灭，用乙酸乙酯稀释。将有机层用.1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=5:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤C：2-((5-(氯甲基)-2-氟苯氧基)甲基)-1,3-二甲苯的制备
将甲磺酰氯(10.34g,90.2mmol)于0℃在氩气下加入至(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯基)甲醇(步骤B,3.7g,14.21mmol)、三乙胺(5g,50mmol)在CH2Cl2(50ml)中的搅拌溶液中。对反应混合物搅拌6小时，用10%Na2CO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:乙酸乙酯=5:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤D：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯基)乙腈的制备
向2-((5-(氯甲基)-2-氟苯氧基)甲基)-1,3-二甲苯(步骤C,4g,14.3mmol)、KI(.33g)在DMF(30ml)中的搅拌溶液中加入NaCN(1.02g,20.8mmol)。对反应混合物在100℃加热4小时，浓缩，用EtOAc稀释，用水(2X)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(己烷:二氯甲烷=1:1)来进行纯化，以得到目标化合物。
步骤E：2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯基)乙酸的制备
向2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-氟苯基)乙腈(步骤D,1.44g,5.34mmol)在乙醇(30ml)中的搅拌溶液中加入2N NaOH(15ml)，对反应混合物回流16小时，加冰冷却，用1N HCl将其酸化至pH为4，用氯仿稀释。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上急骤层析(氯仿:甲醇=95:5)来进行纯化，以得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.43(s,6H);3.65(s,2H);5.12(s,2H);6.8(m,1H);7.0～7.15(m,4H);7.17(m,1H)。
实施例27
用化合物EH进行的大鼠口服单剂量药物动力学研究
方案：
A.血浆。
1.雄性Sprague-Dowley大鼠接受化合物EH(100mg/kg)的单次灌喂，并在特定时间收集血浆。
2.在-80℃保存大鼠血浆直至分析日。
3.样品在37℃浴中解冻5分钟，并以最高速度涡旋10秒。
4.将0.1mL大鼠血浆与0.2mL乙腈混合，涡旋1分钟，在4℃以14000rpm，17000g离心25分钟。
5.对上清液通过0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex #AF0-3102-52)进行过滤，将15微升该清液注射到Luna 3微米,100A孔,C8(2),150×3mm的反相柱(Phenomenex# 00F-4248-YO,SN#259151-7)中并进行分辨：0.25ml/分钟，107bar，柱温为37℃，方法为406975M1，序列0226-09A，Agilent 1100 LC-MS上，50分钟内(0.1%甲酸，89.9%乙腈，10%甲醇)的线性梯度从40%升到69%。
所有样品做两组对照试验，并记录210mm和230mm吸光度和阴阳离子化光谱。
B.校准曲线。
步骤1.将来自V2和V3动物的0.19mL大鼠血浆（“载体”，混合）与0.01mL的化合物EH在甲醇中的20X贮备液(stock)混合，由此得到浓度为500μM、250μM、125μM……的血浆中化合物EH。
例如，190微升的血浆+10微升的10mM化合物EH的甲醇溶液=0.2mL化合物EH为500μM的血浆。
步骤2.将步骤1的样品以最高速度涡旋10秒。
步骤3.向步骤2的所有样品中加入0.4mL乙腈，然后所有的小瓶以最高速度涡旋1分钟。
步骤4.在4℃将步骤3的所有样品以14000rpm，17000g离心25分钟。
步骤5.对上清液通过0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex #AF0-3102-52)进行过滤，将15微升该清液注射到Luna 3微米,100A孔,C8(2),150×3mm的反相柱(Phenomenex# 00F-4248-YO,SN#259151-7)中并进行分辨：为0.25ml/分钟，107bar，柱温为37℃，方法为406975M1，Agilent 1100 LC-MS上，50分钟内(0.1%甲酸，89.9%乙腈，10%甲醇)的线性梯度从40%升到69%。
所有样品做两组对照试验，并记录210mm和230mm吸光度，和阴阳离子化光谱。
HPLC条件：
表7
Figure BDA00002597833000721
结果：
1.将R^2拟合至线性度=0.9986，建立校准曲线（图4）。
表8
Figure BDA00002597833000722
2.在大鼠血浆中易于检测到化合物EH，保留时间和质量则在正负离子化模式中予以确认（图5）。“M-”=283.2，100%；567.2，73%。
“M+”=302.4(+H2O)95%；214.4100%；307.275%；179.270%。式量为284。
表9
Figure BDA00002597833000731
实施例28：用化合物EH进行的小鼠口服单剂量药物动力学研究
方案：
A.血浆。
1.小鼠接受化合物EH(100mg/kg)的单次灌喂，并在特定时间收集血浆。
2.在-80℃保存血浆直至分析日。
3.样品在37℃浴中解冻5分钟，然后以最高速度涡旋10秒。
4.将0.1mL小鼠血浆与0.2mL乙腈混合，涡旋1分钟，在4℃以14000rpm，17000g离心25分钟。
5.对上清液通过0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex #AF0-3102-52)进行过滤，将15微升该清液注射到Luna 3微米,100A孔,C8(2),150×3mm的反相柱(Phenomenex# 00F-4248-YO,SN#259151-7)中并进行分辨：0.25ml/分钟，107bar，柱温为37℃，方法406975M1，序列0226-09A，Agilent 1100 LC-MS上，50分钟内(0.1%甲酸，89.9%乙腈，10%甲醇)的线性梯度从40%升到69%。
所有样品做两组对照试验，并记录210mm和230mm吸光度，和阴阳离子化光谱。
B.校准曲线。
步骤1.将0.19mL来自“载体”动物（混合）的血浆与0.01mL的化合物EH在甲醇中的20X贮备液混合，由此得到浓度为500μM、250μM、125μM……的血浆中化合物EH。
例如，190微升的血浆+10微升的10mM化合物EH的甲醇溶液=0.2mL化合物EH为500μM的血浆。
步骤2.将步骤1的样品以最高速度涡旋10秒。
步骤3.向步骤2的所有样品中加入0.4mL乙腈，然后所有的小瓶以最高速度涡旋1分钟。
步骤4.在4℃将步骤3的所有样品以14000rpm，17000g离心25分钟。
步骤5.对上清液通过0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex #AF0-3102-52)进行过滤，将15微升该清液注射到Luna 3微米,100A孔,C8(2),150×3mm的反相柱(Phenomenex# 00F-4248-YO,SN#259151-7)中并进行分辨：0.25ml/分钟，107bar，柱温为37℃，方法406975M1的Agilent 1100LC-MS上，50分钟内(0.1%甲酸，89.9%乙腈，10%甲醇)的线性梯度从40%升到69%。
所有样品做两组对照试验，并记录210mm和230mm吸光度，和阴阳离子化光谱。
HPLC条件：
表10
Figure BDA00002597833000741
结果：
1.在小鼠血浆中易于检测到化合物EH，保留时间和质量则在正负离子化模式中予以确认。AGILENT LC-MS序列为0205-09A。(图6)。
“M-”=283.2    100%，567.2    47%。
“M+”=214.0    100%，179.2    97%，214.4  95%，302.4  85%(化合物H+H2O=302)
式量为284，保留时间平均为35分钟。
表11
Figure BDA00002597833000751
表12
Figure BDA00002597833000761
表13
Figure BDA00002597833000762
C最大=440μM
T1/2=8.05小时
AUC=2588μM×小时。

Claims (17)

1.2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸，或其药学可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物或其盐在制造药物中的应用，所述药物用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物对象的尿酸排泄。
3.如权利要求2所述的应用，其中将所述药物配制成用于口服施用。
4.如权利要求2所述的应用，其中将所述量选择为使得所述药物对哺乳动物对象的施用实现治疗或预防选自由下列疾病组成的组的疾病：痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、患心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍和早发型原发性高血压。
5.如权利要求2所述的应用，其中将所述药物配制成用于以有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增大所述对象的尿酸排泄的组合量与一种或多于一种的其它降尿酸药物组合施用。
6.如权利要求5所述的应用，其中所述其它降尿酸药物选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和抑制素组成的组。
7.如权利要求5所述的应用，其中所述其它降尿酸药物以低于单独施用时的常用治疗剂量的量施用。
8.如权利要求5所述的应用，其中所述药物包含以混合物形式混合在一起的权利要求1所述的化合物或其盐和所述一种或多于一种的其它降尿酸药物。
9.如权利要求5所述的应用，其中权利要求1所述的化合物或其盐与所述一种或多于一种的其它降尿酸药物并未以混合物的形式混合在一起。
10.一种药物组合物，所述药物组合物用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物对象的尿酸排泄，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其盐。
11.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防选自由下列疾病组成的组的疾病：痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、患心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍和早发型原发性高血压。
12.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物配制成用于以有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增大所述对象的尿酸排泄的组合量与一种或多于一种的其它降尿酸药物组合施用。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述其它降尿酸药物选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和抑制素组成的组。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述其它降尿酸药物以低于单独施用时的常用治疗剂量的量施用。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其中药物包含以混合物形式混合在一起的权利要求1所述的化合物或其盐和所述一种或多于一种的其它降尿酸药物。
16.如权利要求12所述的药物组合物，其中权利要求1所述的化合物或其盐与所述一种或多于一种的其它降尿酸药物并未以混合物的形式混合在一起。
17.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物配制成用于口服施用。
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