CN102973552B - 艾纳香素的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种艾纳香素的用途。本发明人通过研究发现艾纳香素对肥大细胞活化脱颗粒反应具有明显的抑制作用,可用于治疗或/和预防I型超敏反应性疾病。因此,本发明提供了艾纳香素在制备治疗或/和预防I型超敏反应性疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种艾纳香素的用途,特别涉及艾纳香素在制备治疗或/和预防I型超敏反应性疾病的药物中的用途。
背景技术
I型超敏反应是指已致敏的机体再次接触相同抗原后在数分钟内所发生的超敏反应。I型超敏反应可引起过敏性休克、呼吸道过敏反应、消化道过敏反应、皮肤过敏反应等疾病。
根据I型超敏反应的发生机制,可将其发生过程分为致敏阶段、激发阶段和效应阶段:
1、致敏阶段:变应原初次进入过敏体质的机体,刺激其产生特异性IgE类抗体。IgE以Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE Fc受体结合,使该机体致敏;
2、激发阶段:相同的变应原再次进入上述机体,与致敏细胞上的IgE特异性结合而使其脱颗粒、释放和合成活性介质;
3、效应阶段:上述活性介质与效应器官上相应受体结合后,引起局部或全身病理变化。
参与I型超敏反应的物质有变应原、抗体、肥大细胞和嗜碱性粒细胞等。其中,肥大细胞和嗜碱性粒细胞是参与I型超敏反应的主要细胞。肥大细胞主要分布于皮肤、淋巴组织、子宫、膀胱以及消化道粘膜下层结缔组织中微血管周围和内脏器官的包膜中,而嗜碱性粒细胞主要存在于血液中。嗜碱性颗粒含在胞浆中,其能够释放或介导合成大致相同的活性介质,如组胺、白三烯、血小板活化因子、缓激肽等。这两类细胞来源于髓样干细胞前体,其细胞表面均具有高亲和力的IgE Fc受体,能与IgE Fc段牢固结合。
肥大细胞是I型超敏反应的主要的靶细胞,也是哮喘发病过程中的主要效应细胞。在肥大细胞表面上具有高亲和力的IgE受体FcεRⅠ,其可将IgE固定在细胞膜上,当抗原与肥大细胞上的FcεRⅠ结合后,通过IgE交联,肥大细胞发生活化脱颗粒反应,释放各种介质,有些介质可导致哮喘发作。肥大细胞可释放至少三十余种细胞介质,包括预先合成存储在细胞颗粒中的介质和新合成的细胞介质。如组胺是预先存在于肥大细胞中的活性介质,可在肥大细胞受到抗原刺激发生活化脱颗粒时被释放,促进平滑肌收缩、扩张血管、增强毛细血管通透性及增强黏膜腺体分泌。血小板活化因子是肥大细胞活化后新合成的脂类介质,具有很强的促支气管收缩作用,可以引起气道高反应性,并激活炎性细胞和嗜酸性粒细胞、中性粒细胞渗出,增加气道黏液的分泌,增加支气管的通透性,引起支气管的炎症反应及支气管黏膜上皮的损害等。内皮素是一种多肽类活性物质,可刺激平滑肌细胞表面的受体,使钙离子通道开放导致细胞外钙离子内流而引起收缩反应并诱导其他致痉介质参与调解,具有较强的支气管平滑肌痉挛作用,另外内皮素还具有较强的致炎作用,是哮喘发病机制中的重要介质。因此,研究开发对肥大细胞活化脱颗粒具有较强抑制作用的药物,对于哮喘的治疗具有重要意义。
RBL-2H3细胞是大鼠嗜碱性白血病细胞株的一个亚系,在1978年由美国国立牙科研究所免疫实验室从Wistar大鼠嗜碱性粒细胞中分离、克隆所得。RBL-2H3细胞具有肥大细胞的许多生物学特征,表面粘附的分子与受体与体内成熟的肥大细胞在功能上有很多相似之处,常被作为肥大细胞的替代品,研究与肥大细胞相关的各种药理作用。RBL-2H3细胞的表面上具有高亲和力的IgE受体,能特异性结合IgE,使细胞处于致敏状态,当与相应抗原结合后,细胞膜稳定性降低,通透性增加,细胞发生脱颗粒反应,释放生物活性介质。β-氨基己糖苷酶是细胞中嗜碱性颗粒所含的一种酶,其释放与细胞脱颗粒程度一致,是标记肥大细胞脱颗粒的特异性蛋白。
I型超敏反应的防治原则是:寻找变应原,避免再接触;切断或干扰I型超敏反应发生过程中某些环节,以终止后续反应的进行。其中,使用某些药物干扰或切断超敏反应发生过程中的某些环节对防治I型超敏反应性疾病具有重要的应用价值。
发明内容
本发明人通过研究发现具有如下结构式的艾纳香素对肥大细胞活化脱颗粒反应具有明显的抑制作用,可用于治疗或/和预防I型超敏反应性疾病:
其化学名称为2-(3,5-二羟基苯基)-5-羟基-7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮(2-(3,5-dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychroman-4-one),分子式为:C16H14O6,分子量为302.28。
因此,本发明的一个方面提供了具有上述结构式的艾纳香素在制备治疗或/和预防I型超敏反应性疾病的药物中的用途。
在上述技术方案中,艾纳香素通过抑制肥大细胞活化脱颗粒反应而实现治疗或/和预防I型超敏反应性疾病的目的。所述I型超敏反应性疾病包括过敏性休克、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、消化道过敏反应及皮肤过敏反应等。
本发明的另一个方面提供了具有上述结构式的艾纳香素在制备抑制肥大细胞活化脱颗粒反应的抑制剂中的用途。
在上述技术方案中,所述抑制剂可治疗的疾病包括I型超敏反应性疾病,例如过敏性休克、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、消化道过敏反应及皮肤过敏反应等,特别是用于治疗过敏性哮喘。
附图说明
图1A、1B和1C分别为本发明实施例中提取的化合物的EI质谱图、氢谱图和碳谱图。
图2为本发明实施例中提取的化合物(艾纳香素)的纯度鉴定薄层色谱图,图2A为使用氯仿-甲醇展开的艾纳香素薄层色谱图,图2B为使用正己烷-乙酸乙酯展开的艾纳香素薄层色谱图;
图3为本发明实施例中提取的化合物的纯度鉴定高效液相色谱图,图3A为该化合物最大吸收波长下高效液相色谱图,图3B为该化合物不同波长下高效液相色谱图。
具体实施方式
目前,艾纳香素主要来源于艾纳香(中国贵州省优势药物),还可从黄花蒿中少量得到。
本申请人在2012年9月29日向中国国家知识产权局递交了一个发明专利申请(申请号为:CN201210376886.0,发明名称为:一种制备艾纳香素的方法),在该申请中披露了一种从沙漠嘎中提取艾纳香素的方法,该方法可以有效地、大量地从沙漠嘎中提取出艾纳香素。因此,在本发明以下提供的艾纳香素生化实验和生物学实验中,将采用中国发明专利申请CN201210376886.0中所提供的方法制备艾纳香素,该中国发明专利申请所披露的内容以引用方式全部并入本文。
实施例
实施例中所使用的试剂均为北京化工厂的分析纯试剂。
取沙漠嘎地上部(2009年10月购于内蒙古通辽)20kg,粉碎,6倍量95体积%乙醇提取2次,每次3h,回收乙醇,水浴至无醇味,从而得到沙漠嘎浸膏4,800g。将沙漠嘎浸膏加水分散后,使用石油醚进行脱脂,再使用氯仿进行萃取,回收溶剂,从而得到沙漠嘎氯仿萃取物350g。取沙漠嘎氯仿萃取物300g加100-200目硅胶拌样,使用二氯甲烷湿法装柱,干法上样,使用100-200目硅胶柱层析,使用二氯甲烷-甲醇混合溶液(体积比100:0-95:5)进行梯度洗脱,薄层色谱检测,合并含艾纳香素的洗脱液,回收溶剂。将该部分加200-300目硅胶拌样,使用二氯甲烷湿法装柱,干法上样,使用200-300目硅胶柱层析,使用氯仿-甲醇混合溶液(体积比99:1)进行洗脱,薄层色谱检测,合并含艾纳香素的洗脱液,旋转蒸发至出现大量白色絮状沉淀,抽滤,从而得到艾纳香素粗品。对上述艾纳香素粗品进行硅胶柱色谱纯化,使用200-300目硅胶柱层析,使用正己烷-乙酸乙酯混合溶液(体积比3:2)进行洗脱,薄层色谱检测,合并含艾纳香素的洗脱液,旋转蒸发上述洗脱液后再使用甲醇进行重结晶,从而得到艾纳香素白色针状晶体2g。
对上述实施例中提取的化合物进行结构鉴定
理化鉴别:
上述实施例中提取的化合物为白色针状晶体(甲醇),m.p.222~224℃,其与盐酸-镁粉反应为阳性,与碱性试剂反应显紫红色。上述实施例中提取的化合物经TLC展开后,紫外365nm下斑点显黄绿色荧光,喷以香草醛浓硫酸后加热显橙色。
上述实施例中提取的化合物(艾纳香素)的波谱解析结果如下:
UV(MeOH)λmax:200,288nm。EI-MS m/z:302[M]+,301[M-H]+,193[M-B]+,180,167[A+H]+,136[B1]+,123,110,95。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:12.10(1H,s,5-OH),9.06(1H,s,3'-OH),9.00(1H,s,5'-OH),6.87(1H,s,H-4′),6.08(1H,d,J=2.2Hz,H-8),6.06(1H,d,J=2.2Hz,H-6),5.41(1H,dd,J=3.0,12.6Hz,H-2)),3.77(3H,s,7-OCH3),3.23(1H,dd,J=12.6,17.2Hz,transH-3),2.76(1H,dd,J=3.0,17.2Hz,cisH-3)。
13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ:197.41(C-4),167.88(C-7),163.66(C-5),163.30(C-9),146.22(C-3'),145.66(C-5′),129.74(C-1'),118.45(C-4'),115.80(C-6'),114.84(C-2′),103.09(C-10),95.04(C-6),94.25(C-8),79.12(C-2),56.35(7-OCH3),42.60(C-3)。
上述实施例中提取的化合物的EI质谱图、氢谱图和碳谱图参见图1A、1B和1C。
经理化鉴别结合波谱解析,上述实施例中提取的化合物为艾纳香素,其结构式如下:
对上述实施例中提取的化合物(艾纳香素)进行纯度检测:
薄层检查:按《中国药典》2010年版附录VB薄层色谱法试验。
取上述实施例中提取的化合物溶于丙酮配成0.5mg·mL-1样品溶液,呈梯度点于硅胶GF254薄层板上,采用氯仿-甲醇,正己烷-乙酸乙酯两个系统展开。两系统薄层展开后均在紫外灯254nm下检视呈单一暗斑。喷以香草醛-浓硫酸显色剂加热后显单一橙色斑点。上述实施例中提取的化合物的薄层检查检查结果参见图2A和2B。
高效液相色谱检查:
取1mg上述实施例中提取的化合物定容至10mL,进样5μL测定样品纯度。色谱条件:流动相:甲醇:水(55:45);检测波长:288nm;流速:0.8mL·min-1;柱温:30℃;色谱柱:Agilent Extend-C18(5μm,4.6mm×150mm)。以峰面积归一化法计算纯度。上述实施例中提取的化合物的保留时间为8.2min,不同波长下检测无杂质,纯度高于99%。上述实施例中提取的化合物的高效液相色谱检查结果参见图3A和3B,其中图3B中的不同线条代表为不同波长下艾纳香素峰。
为了更好地理解本发明的实质,下文将通过生化实验和生物学实验对艾纳香素抑制RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-氨基己糖苷酶的活性进行检测。
以下实验例采用RBL-2H3细胞模型,RBL-2H3细胞具有肥大细胞的许多生物学特征,其表面粘附的分子与受体与体内成熟的肥大细胞在功能上有很多相似之处,常被作为肥大细胞的替代品,研究与肥大细胞相关的各种药理作用。此外,作为一种体外筛选方法,其所需周期较短,采用RBL-2H3细胞模型可同时进行多个药物的活性筛选,利于提高工作效率。RBL-2H3细胞是肿瘤细胞株,增殖能力强,细胞形态、性质较为统一,实验重复性好,结果可靠。以RBL-2H3大鼠嗜碱性白血病细胞代替人类肥大细胞,对候选化合物进行肥大细胞活化脱颗粒抑制作用的活性筛选,该方法简单可行、重复性好、灵敏度高,可以在一定程度上反应化合物对I型超敏反应的抑制作用。
艾纳香素溶液的配制:
精密称取上述实施例中制得的艾纳香素3.02mg,溶于1mL二甲基亚砜(DMSO)中,从而制成浓度为10mmol·L-1艾纳香素溶液。然后,用DMEM(高糖)培养液(购自美国GIBCO公司)稀释成浓度分别为5×10-2、2.5×10-2、1.25×10-2、6.25×10-3、3.125×10-3、1.563×10-3、7.815×10-4mM的含艾纳香素的DMEM培养液。
实验例1
MTT法评价艾纳香素对细胞活性的影响:
将RBL-2H3细胞(购自中国科学院上海细胞库)培养于盛有DMEM培养液的培养瓶中,并将该培养瓶置于37℃、饱和湿度、5%CO2培养箱中,使上述细胞正常增殖至贴壁生长铺满约90%培养瓶底的面积。将培养瓶从CO2培养箱中取出,无菌环境下打开瓶盖,倾出培养液,用磷酸盐缓冲液PBS清洗2次,去除残留培养液,加入0.25%胰酶((购自美国GIBCO公司)消化,镜检细胞由梭形明显变为圆形时,加入含10%胎牛血清的培养液(购自美国Hyclone公司)终止消化,用吸管吹打细胞使其分散均匀。细胞计数,调整细胞浓度为1×105个·mL-1,每孔100μL接种于96孔板,并将该孔板置于37℃、饱和湿度、5%CO2培养箱中过夜使之贴壁。第二天,实验组每孔加入100μL不同浓度的含艾纳香素的DMEM培养液,空白对照组加入100μL与实验组DMSO浓度相当的DMEM培养液,并将该孔板置于37℃、饱和湿度、5%CO2培养箱中培养24h后取出,吸取上清液,每孔加入180μL DMEM培养液及20μL MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)溶液,培养4h后,吸去各孔培养液,分别加入200μL DMSO,振摇15min。使用酶联免疫仪(购自美国伯腾仪器有限公司,型号ELX800)在490nm下分别检测各组光吸收值D。然后按以下公式计算样品的抑制率(%),抑制率(%)=1-(实验组D值/空白对照组D值)×100%。检测各组不同浓度样品的D值数据列于下表1中。
表1:在实验例1中,培养24h后检测各组不同浓度样品的D值
在培养24h后,观察艾纳香素对RBL-2H3细胞形态的影响。在倒置显微镜下,细胞贴壁,生长旺盛,不同浓度的组之间无显著差异。经酶联免疫仪检测,各组抑制率均低于10%,时间对抑制率影响不大。
上述实验结果表明:艾纳香素对RBL-2H3细胞活性影响较小,毒性极低,不会因其细胞毒性影响实验例2的实验结果。
实验例2
艾纳香素对肥大细胞活化脱颗粒作用的影响:
将RBL-2H3细胞(同上)培养于盛有DMEM培养液的培养瓶中,并将该培养瓶置于37℃、饱和湿度、5%CO2培养箱中,使上述细胞正常增殖至贴壁生长铺满约90%培养瓶底的面积。将培养瓶从CO2培养箱中取出,无菌环境下打开瓶盖,倾出培养液,用磷酸盐缓冲液PBS清洗2次,去除残留培养液,加入0.25%胰酶(同上)消化,镜检细胞由梭形明显变为圆形时,加入含10%胎牛血清的培养液(同上)终止消化,用吸管吹打细胞使其分散均匀。细胞计数,调整细胞浓度为1×105个·mL-1,每孔180μL接种于96孔板,并将该孔板置于37℃、饱和湿度、5%CO2培养箱中过夜使之贴壁。第二天,除空白对照组外,每孔加入20μL Anti-DNP IgE(2×103μg·L-1)(购自美国Sigma公司)致敏,并将该孔板置于37℃、饱和湿度、5%CO2培养箱中过夜。第三天,倾去培养液,用PBS清洗3次,洗液全部吸净后,每孔加入80μL DMEM培养液,实验组每孔加10μL不同浓度的含待测样品的DMEM培养液,阴性对照组及空白对照组每孔各加10μL PBS,并将该孔板置于37℃、饱和湿度、5%CO2培养箱孵育中30min后取出。除空白对照组外每孔加入10μLDNP-HAS(1×104μg·L-1)(购自美国Sigma公司),并将该孔板置于37℃、饱和湿度、5%CO2培养箱孵育中30min后取出,拍照,冰浴10min终止反应。每孔吸取50μL上清液转移至另一96孔酶标板中,各孔均加入50μL 1mmol·L-1氨基己糖(购自美国Sigma公司)柠檬酸溶液,并将该孔板置于37℃、饱和湿度、5%CO2培养箱孵育中1.5h后取出,各孔均加入200μL 0.1MNa2CO3/NaHCO3缓冲液终止反应。使用酶联免疫仪(同上)在450nm下分别检测各组光吸收值D。然后按以下公式计算样品的β-氨基己糖苷酶抑制率(%),β-氨基己糖苷酶抑制率(%)=1-[(实验组D值-空白对照组D值)/(阴性对照组D值-空白对照组D值)]×100%。检测各组样品的D值数据列于下表2中,实验组各浓度的细胞释放β-氨基己糖苷酶抑制率(%)列于下表3中。
表2:在实验例2中,各组样品对RBL-2H3细胞活化脱颗粒的D值
表3:在实验例2中,不同浓度的艾纳香素对RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-氨基己糖苷酶的抑制率(n=4)
通过细胞形态观察可以发现:空白对照组细胞贴壁,呈梭形,有完整的细胞膜,生长状态良好;实验组各细胞变圆、肿胀,其间有部分发生脱颗粒反应,表现为细胞出现空泡、破裂、颗粒外排等。随浓度降低,实验组各细胞活化脱颗粒率明显升高;阴性对照组细胞基本都发生了脱颗粒反应,表现为细胞肿大、变圆,产生空泡、破裂。
由此可见,艾纳香素对RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-氨基己糖苷酶具有明显的抑制作用,实验组与阴性对照组比较有显著差异(P<0.05)。不同浓度的艾纳香素对RBL-2H3细胞脱颗粒释放β-氨基己糖苷酶的抑制率呈现一定量效关系,经计算其IC50为9.103μmol·L-1,即2.75mg·L-1。
上述例子仅作为说明的目的,本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的,本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (7)
1.具有如下结构式的艾纳香素在制备治疗或/和预防I型超敏反应性疾病的药物中的用途:
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述I型超敏反应性疾病包括过敏性休克、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、消化道过敏反应及皮肤过敏反应。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其中,所述I型超敏反应性疾病为过敏性哮喘。
4.具有如下结构式的艾纳香素在制备抑制肥大细胞活化脱颗粒反应的抑制剂中的用途:
5.根据权利要求4所述的用途,其中,所述抑制剂可治疗的疾病为I型超敏反应性疾病。
6.根据权利要求5所述的用途,其中,所述I型超敏反应性疾病包括过敏性休克、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、消化道过敏反应及皮肤过敏反应。
7.根据权利要求5所述的用途,其中,所述抑制剂可治疗的疾病为过敏性哮喘。
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