CN102970972A - 硝基羧酸用于治疗、诊断和预防侵袭性愈合模式的用途 - Google Patents

硝基羧酸用于治疗、诊断和预防侵袭性愈合模式的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102970972A
CN102970972A CN2011800242734A CN201180024273A CN102970972A CN 102970972 A CN102970972 A CN 102970972A CN 2011800242734 A CN2011800242734 A CN 2011800242734A CN 201180024273 A CN201180024273 A CN 201180024273A CN 102970972 A CN102970972 A CN 102970972A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
nitro
implant
cell
nitrocarboxylic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800242734A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102970972B (zh
Inventor
安雷戚·迪兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN102970972A publication Critical patent/CN102970972A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102970972B publication Critical patent/CN102970972B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/44—Medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/005—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters containing a biologically active substance, e.g. a medicament or a biocide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L28/00—Materials for colostomy devices
    • A61L28/0034—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L28/0038—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/22—Lipids, fatty acids, e.g. prostaglandins, oils, fats, waxes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明针对植入体和医疗装置，所述植入体和医疗装置具有至少一个层，所述层含有至少一种硝基羧酸。这些植入体和医疗装置将用于预防和治疗侵袭性愈合模式。另外，本发明涉及硝基羧酸和其医药学上可接受的盐的用途，其是作为治疗剂用于预防和治疗因组织、细胞或细胞器暴露于物理、化学或热激惹物而引起的病理生理性或非生理性愈合模式。

Description

硝基羧酸用于治疗、诊断和预防侵袭性愈合模式的用途
技术领域
无
背景技术
生物体的每个细胞通过多种分子机制和结构改变来与外部影响反应。因此，可以使引起细胞代谢、表型、膜受体表达、膜功能以及分子和囊泡释放改变，随后起始局部或全身反应的基因活化。细胞反应的幅度或(respectively)程度一般与细胞损害的幅度相关。所述损害可以由电离；超过或降到低于临界温度以及临界pH值、渗透压或电解质浓度；毒素；清洁剂；机械性损伤；暴露于张力或剪切力；超过或降到低于临界压力(气压伤)等所引起。个别细胞或细胞群的损伤程度将决定细胞反应的程度或反应模式。这些反应模式可以(1)具有极小后果，例如细胞间紧密连接(intercellular tight junction)打开；(2)产生区域有限的作用，例如产生细胞外基质化合物，以及局部和远端反应，例如局部纤维蛋白粘连和用于募集骨髓祖细胞的微粒的释放；或(3)引起复杂的局部和全身反应，这些反应可以活化生物体的整个免疫系统。这些反应模式的目标是重建细胞完整性，这也称为愈合(healing)。愈合过程可以分为三个简化的反应模式：(1)被动愈合过程，即，完整地重建改变的细胞功能和细胞形态而不改变组织纹理或功能；(2)主动愈合过程，这一过程能够修复或再填充损害或破坏的结构，例如形成细胞外基质以填充缺损及分解细胞碎片、接触失活细胞有丝分裂；和(3)侵袭性愈合(aggressive healing)过程，即，形成超过填充缺损所需材料量的细胞外基质以及细胞增殖。当细胞损害持续，例如持久暴露于张力或剪切力、毒素以及化学激惹(irritation)，或大面积组织损害或细菌定植(bacterial colonization)时，会发生侵袭性愈合过程。
被动愈合过程导致替换和整合(restitutio ad integrum)，即，不发生功能或结构改变。
主动愈合是一种通常通过恢复组织完整性来维持组织功能的愈合过程。然而，新形成的组织的纹理可能不同于伤害/创伤前的组织纹理，这一点不会引起受影响器官/结构的功能失常或功能障碍，也不会减损美感或美观性(cosmetic)。
相比之下，侵袭性愈合过程导致组织或受影响器官的功能或结构功能障碍以及美观性问题，这需要进一步的医药治疗/措施。侵袭性愈合过程可能导致引起改变和/或治疗措施的不良副作用，例如由结缔组织层紧密粘合引起的融合，或组织硬度增加。组织层的大量粘合常常会使重新开始手术治疗变得困难，或者由于粘合，而导致粘合组织层或另一器官的功能障碍。此外，组织硬度增加会引起功能障碍或减损美观性。就血管病变来说，这一点会导致器官的供血减少。
引起主动或侵袭性愈合模式的确切条件仍不清楚。然而，已知许多医学病状固有发生侵袭性愈合模式的风险。
已知细胞可以对同种刺激(stimuli)/激惹作出不同反应，并且这一可塑性(plasticity)可能受到外部和内部措施影响。以下将描述数种已知的反应模式以及其受影响的能力。
细胞具有许多传感器，这些传感器可以感知大多数的细胞损伤刺激物或激惹物(irritant)。在一个方面中，这适用于感知剪切力。许多细胞改变其表型作为对这些传感器活化的反应，这可能导致同时发生代谢的进一步改变。经显示，此反应乃肇因于微小的机械性改变。然而，对于机械冲击细胞骨架的感知受到细胞壁组分或受细胞膜本身的物理特性影响。
可以引起侵袭性愈合模式的另一个方面是在组织愈合过程发生时伴随出现的炎症。这一点可以从同时活化在愈合过程期间可能引起的信号传导路径以及通过炎性过程的信号传导路径来解释。然而，炎症本身不会导致侵袭性愈合模式。存在很多被医学教材归类为炎症的临床表现/疾病，这些临床表现/疾病都在不引起受影响组织/器官任何损害/功能障碍情况下完全地解决，例如由细菌、病毒或微生物引起的肺炎、胃炎、骨髓炎。另外，炎症的临床特征在于，导致局部充血和水肿以及导致可诱导白血细胞(白细胞)浸润的局部和全身防御系统募集的数种病理改变的同时发生。然而，在主动愈合模式中还可以见到巨噬细胞的侵入，用以去除细胞片段，由此不会引起炎性过程。
尽管在侵袭性愈合模式中会涉及到炎性过程，但无法概括在术语炎症中的众多病状可以引起在侵袭性愈合期间发生的特有变化，例如内皮细胞和间充质细胞(mesenchymal cell)以及成纤维细胞的脱分化(dedifferentiation)、迁移和分裂，所述成纤维细胞还产生细胞外基质。以下事实着重指出了这一点：，各种细胞类型，甚至是受影响的细胞经由自分泌环刺激产生刺激性介质。典型实例是由于血压增加引起的左心室壁反应过程，这一反应过程导致过度增大(hypertrophy)伴随组织纹理纤维病变，而不涉及白血细胞。另一个教材实例是细胞内和/或细胞外pH的变化。一般说来，炎症必然伴有受影响组织的酸中毒。但不是组织中的每一次pH转变都是由炎症或是炎症康复引起。它可能出现在许多其它疾病或状态中，例如胃溃疡、中风或癫痫发作。
细胞、细胞器或组织的严重创伤可以导致炎性反应，而炎性反应又可能加重细胞、细胞器或组织损害，并且诱导侵袭性愈合模式。然而，阻断炎性信号转导的单一或多个关键路径会减少但不会抑制对于创伤的炎性反应。因此，通过硝基脂肪酸对炎性路径的影响无法解释针对细胞、细胞器或组织对激惹、创伤或损害的响应的创造性作用。据猜测，膜本身或其成分的稳定作用是导致受激惹细胞、细胞器或组织的不同反应模式的作用机制。换句话说，将硝基羧酸并入这些膜中使膜更耐物理、化学或电激惹，由此调节细胞、细胞器或组织对这些激惹的反应。此举可以减少由激惹引起的细胞、细胞器或组织损害。而且，愈合(修复)过程中各组分的起始是由如转化因子β-1和IGFBP-5[类胰岛素生长因子(IGF，insulin-likegrowth factor)结合蛋白-5]等介质所引发(艾兰(Allan)等人，内分泌学杂志(J Endocrinol)2008，199，155-164；苏雷什巴布(Sureshbabu)等人，生物化学学会汇刊(Biochem Soc Trans)2009，37，882-885)。整合素(integrin)反应各种细胞应激因素来控制刺激成纤维细胞的介质的释放(维普夫(Wipff)等人，欧洲细胞生物学杂志(Eur J Cell Biol)2008，87，601-615)。此外，细胞膜受体，例如血管紧张素II-1和纤维蛋白溶酶原活化因子灭活剂-1(Plasminogen activator inactivator-1，PAI-1)受体的表达可以介导迁移和/或有丝分裂反应(佩特拉(Pedroja)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)2009，284，20708-20717；德卡瓦纳格(de Cavanagh)等人，美国生理学杂志：心脏与循环生理学(Am J Physiol Heart Circ Physiol)2009，296，H550-558)。而且，还提出了人肺肌成纤维细胞中血管紧张素/TGF-β1“自分泌环”的存在(优哈(Uhal)等人，当代药物设计(Curr PharmDes)2007，1，1247-1256)。据发现，这一点也适用于烧伤(盖布雷尔(Gabriel)等人，烧伤治疗与研究杂志(J Burn Care Res)2009，30，471-481)。换句话说，作为对损伤的反应的这一反应级联使细胞本身和邻近细胞能够通过改变其形态、通过迁移、通过细胞分裂或通过产生细胞外基质化合物来起反应。经显示，刺激静止期ceratocyts或成纤维细胞将引起纤维化。
为了划分病理生理性原因导致侵袭性愈合模式发生的炎症与硝基羧酸有效预防或治疗侵袭性愈合模式的其它病因的炎症，必须同时存在至少三个关键特征(如下文所定义)方可以将一种疾病或状态作为真正炎症(genuine inflammation)。不涉及真正炎症或与炎性特征关联较差的所有其它临床病状/疾病可以称为非炎性的。此观点又得到了以下科学证据支持：通过药理学干预来阻断一种或多种炎症介质一般不能预防侵袭性伤口愈合。这一点也适用于显示具有消炎或抗增殖作用的各种生理性物质(例如糖皮质激素)或药物(细胞因子抗体)。
这一点也适用于介导炎性刺激的各种细胞信号路径的抑制。
细胞感知和信号转导主要受细胞膜物理和物理化学性质控制。
已经发现，在数种细胞培养模型中，过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)的活化或者对血红素氧合酶-1(hemoxygenase-1)产生的刺激可减少细胞增殖；然而，在临床环境中无法证实显著抑制病理性愈合过程。
硝基羧酸对细胞膜的影响尚未进行研究。意外的是，已发现，本发明的硝基羧酸对细胞膜和细胞器膜的物理化学性质具有(很可能是非特异性的)作用，这些作用引起各种膜蛋白/成分的细胞感知和信号转导的改变，由此调谐细胞对环境影响的反应性。可以使用这一点来调节在改变/损伤/创伤中所涉及的细胞或细胞器的反应性，由此防止或减少侵袭性愈合反应。
硝基羧酸的这一作用不能通过迄今已知的关于硝基羧酸所记载的针对细胞内反应路径的机制或通过其组合抑制或刺激作用来解释。而且，细胞膜中硝基羧酸的治疗性摄入产生对于细胞内部和外部细胞损害传播的复杂抑制作用，以致内部和外部细胞反应路径不能被起始或活化。
到目前为止，尚未测试过硝基羧酸的麻醉作用。意外的是，通过表面施用硝基羧酸可以减轻痛知觉。痛知觉的抑制可能引起这一现象，因为突触间隙中神经递质的释放和再摄入受膜组成影响。这些作用无法通过硝基羧酸对独特细胞信号路径的影响或者其组合活化或抑制作用进行解释。因此，将根据本发明的硝基羧酸用于上述作用代表着一种创新的预防和治疗观念。
因而，本发明的目的是发现能够抑制侵袭性愈合模式的化合物。因而，所述目的是通过以上本发明独立权利要求项的技术教示来解决。本发明的其它有益实施例将由附属权利要求项、描述以及实例得到。
意外的是，已发现，这一目的可以通过将硝基羧酸用于涉及此类侵袭性愈合模式的疾病的疗法和预防中来解决。意外的是，还发现，用硝基羧酸(此处又称为硝化脂肪酸)涂布植入体和医疗装置对于愈合过程特别有益，避免了侵袭性愈合模式，甚至在预期不会发生药理学作用的亚阈值浓度下也是如此。
所述作用机制涉及调节细胞或细胞器膜对潜在地引起病理性或非生理性反应的激惹/刺激的反应，所述病理性或非生理性反应包含细胞脱粒、细胞脱分化、细胞迁移、细胞分裂、细胞外基质产生、异物形成和细胞死亡。另一预防和治疗作用是使细胞膜性质(针对机械、化学或电激惹的复原能力)和功能(膜电位、离子通道调控、跨膜信号转导)稳定。此外，这些化合物将使涉及此种侵袭性愈合模式的疾病中可能发生的症状减少。
发明内容
意外的是，已发现，通式(X)的硝基羧酸
Figure BDA00002410755600061
可以用于治疗或预防哺乳动物(包含人类)中呈现组织、细胞或细胞器的侵袭性愈合反应的疾病或状态，并且还可以用于制造供治疗或预防呈现组织、细胞或细胞器的侵袭性愈合反应的疾病或状态的医药组合物或钝态涂层(passive coating)组合物。
这些疾病或状态呈现由外源激惹、伤害或创伤引起的侵袭性愈合反应，其中发生此类外源激惹、伤害或创伤的疾病或状态选自灼伤(burn)、化学品灼伤、碱灼伤、烧伤(burning)、低温、冻伤、烧灼、肉芽肿、坏死、溃疡、骨折、异物反应、刀伤(cut)、刮伤、裂伤、擦伤、撕裂(tear)、挫伤、开裂(fissuring)或破裂(burst)。而且，这些疾病或状态是由急性或慢性物理、化学或电方式引起的内源激惹或刺激所致。发生此类内源激惹或刺激的疾病或状态的实例是筋膜炎、肌腱炎、神经病或前列腺肥大。
在式(X)中，残基R*表示氢、聚乙二醇残基、聚丙二醇残基、胆固醇基(cholesteryl)、植物固醇基(phytosteryl)、麦角固醇基(ergosteryl)、辅酶A(coenzyme A)残基，或由1到10个碳原子、优选1到7个碳原子组成的烷基，其中此烷基可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键；可以是环状，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代。
术语“硝基羧酸”也指硝基羧酸酯。因此，术语“硝基羧酸”还明确地涵盖R*不为氢的化合物，即硝基羧酸酯。因而，在使用术语“硝基羧酸”的每一处，也意味着对应的酯，这些酯是由通式(X)表示，其中R*不为氢。
优选R*表示以下取代基之一：-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、环-C3H5、环-C4H7、环-C5H9、环-C6H11、环-C7H13、环-C8H15、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-C9H19、-C10H21、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝CH2、-CH(CH3)-CH＝CH、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C3H6-CH＝CH2、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH＝CH-C3H7、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C2H4-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH(CH3)-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、-CH2-C(CH3)＝CH-CH3、-CH(CH3)-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH(CH3)2、-CH＝C(CH3)-C2H5、-C(CH3)＝CH-C2H5、-C(CH3)＝C(CH3)2、-C(CH3)2-CH＝CH2、-CH(CH3)-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C4H8-CH＝CH2、-C3H6-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-C3H7、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-C(CH3)＝CH2、-C2H4-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH＝CH2、-CH(CH3)-C2H4-CH＝CH2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C2H4-C(CH3)＝CH-CH3、-CH2-CH(CH3)-CH＝CH-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-CH(CH3)2、-CH2-CH＝C(CH3)-C2H5、-CH2-C(CH3)＝CH-C2H5、-CH(CH3)-CH＝CH-C2H5、-CH＝CH-CH2-CH(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-C2H5、-CH＝C(CH3)-C3H7、-C(CH3)＝CH-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C(CH3)＝CH2、-CH(CH3)-CH2-C(CH3)＝CH2、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH2-C(CH3)2-CH＝CH2、-C(CH3)2-CH2-CH＝CH2、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-CH(CH3)-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)2-CH＝CH-CH3、-CH(CH3)-C(CH3)＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2、-C(CH3)＝C(CH3)-C2H5、-CH＝CH-C(CH3)3、-C(CH3)2-C(CH3)＝CH2、-CH(C2H5)-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)(C2H5)-CH＝CH2、-CH(CH3)-C(C2H5)＝CH2、-CH2-C(C3H7)＝CH2、-CH2-C(C2H5)＝CH-CH3、-CH(C2H5)-CH＝CH-CH3、-C(C4H9)＝CH2、-C(C3H7)＝CH-CH3、-C(C2H5)＝CH-C2H5、-C(C2H5)＝C(CH3)2、-C[C(CH3)3]＝CH2、-C[CH(CH3)(C2H5)]＝CH2、-C[CH2-CH(CH3)2]＝CH2、-C2H4-CH＝CH-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH2-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH(CH3)-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝C(CH3)2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-CH3、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH2、-C≡CH  、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C2H5、-C3H6-C≡CH、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-C≡C-C3H7、-CH(CH3)-C≡CH、-C≡C-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C≡CH、-CH(CH3)-CH2-C≡CH、-CH(CH3)-C≡C-CH3、-C4H8-C≡CH、-C3H6-C≡C-CH3、-C2H4-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-CH(CH3)-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH、-CH(CH3)-C2H4-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3、-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3、-CH(CH3)-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH(CH3)2、-C≡C-CH(CH3)-C2H5、-C≡C-CH2-CH(CH3)2、-C≡C-C(CH3)3、-CH(C2H5)-C≡C-CH3、-C(CH3)2-C≡C-CH3、-CH(C2H5)-CH2-C≡CH、-CH2-CH(C2H5)-C≡CH、-C(CH3)2-CH2-C≡CH、-CH2-C(CH3)2-C≡CH、-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH、-CH(C3H7)-C≡CH、-C(CH3)(C2H5)-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-C≡C-CH3、-CH(C≡CH)2、-C2H4-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-CH2-C≡CH、-C≡C-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-C2H5、-C≡C-CH(CH3)-C≡CH、-CH(CH3)-C≡C-C≡CH、-CH(C≡CH)-CH2-C≡CH、-C(C≡CH)2-CH3、-CH2-CH(C≡CH)2、-CH(C≡CH)-C≡C-CH3，或本文中提到的硝基羧酸的任何烷基链。术语“硝基羧酸的烷基链”是指无羧酸基团的硝基羧酸。作为实例，9-硝基-顺-十六碳烯酸的烷基链是8-硝基-顺-十五碳烯-1-基。
换句话说，O-R*部分表示-OH、聚乙二醇氧基(glycolyl)、聚丙二醇氧基、胆固醇氧基(cholesteroyl)、植物固醇氧基(phytosteroyl)、麦角固醇氧基(ergosteroyl)、辅酶A，或由1到10个碳原子组成的烷氧基，其中此烷氧基可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代。优选O-R*是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙烯基醇氧基(alcoholyl)(-O-CH＝CH2)、烯丙基醇氧基(-O-CH2-CH＝CH2)。最优选O-R*表示-OH。
而且，如通式(X)中所示，至少一个硝基(-NO2)附接到碳链的一个碳原子。通式(X)中所示的硝基不具有特定位置，其可以附接到烷基链(即，碳原子链)的任一碳原子(α到ω)。最优选一个或多个硝基附接到不饱和羧酸中不饱和烷基链的乙烯基部分，其中术语不饱和羧酸也涵盖不饱和羧酸酯(如上文所定义)。这意味着，硝基最优选附接到不饱和羧酸的不饱和烷基链中的双键。然而，可以称为烷基链的碳原子链可能含有超过一个硝基。而且，碳原子链也可以含有双键和/或三键，并且可以是直链或分支的，并且可以包括被定义为取代基S1到S20的其它取代基。因此，术语“烷基链”不是单指直链饱和烷基，还分别指单不饱和、多不饱和、分支且另外经取代的烷基或烯基或炔基。优选不饱和羧酸(包含不饱和羧酸酯)的单不饱和、双不饱和以及多不饱和碳原子链。最优选羧酸的碳原子链中的双键，而不饱和羧酸的三键以及饱和碳原子链为次优选的。
因此，碳原子链是指附接至少一个硝基并且由1到40个碳原子组成的烷基链，其中此烷基链可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，并且可以是环状，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代。在认为术语“烷基”不清楚的情况下，归因于烷基是饱和的并且可能不含双键或三键的事实，将提供以下定义来代替权利要求1和权利要求8中的这一部分：术语碳原子链是指附接至少一个硝基并且由1到40个碳原子组成的烷基链或烯基链或炔基链，其中此烷基链可以是环状，并且可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代；所述烯基链含有一个或多个双键并且可以是环状，并且可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代；并且所述炔基链含有一个或多个三键，并且可以是环状，并且可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代。术语“可以被一个或多个硝基取代”应理解为，在碳原子链上，除必要的并且通式(X)中明确提到且绘出的一个硝基外，还可能存在一个或多个硝基。
术语“碳原子链”是指饱和或可以含有一个或多个双键和/或三键的烷基链，或者是指附接至少一个硝基的烷基链(仅指饱和碳原子链)、烯基链或炔基链，所述硝基是通式(X)中明确绘出且提到的硝基。碳原子链优选含有1到10个，更优选1到5个双键或乙烯基部分。碳原子链由1到40个碳原子，优选2到30个碳原子并且更优选4到24个碳原子组成，其中此烷基链可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代，
S1-S20彼此独立地表示-OH、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-环-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-环-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-环-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C5H11、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-P(O)(OC2H5)2、胆固醇基(C27H45O-)、磷脂酰肌醇、核苷酸、醚类似物、硫辛胺(lipoamine)、二氢硫辛胺、脱脂双磷脂酸(lysobiphospatidic acid)、花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、长链N-酰基-乙醇酰胺、带有甘油或双甘油的sn-1取代基、带有甘油或双甘油的sn-2取代基、sn-3取代基、神经酰胺、鞘氨醇、神经节苷脂、半乳糖苷神经酰胺、氨基乙基膦酸。
不过，优选不饱和硝基羧酸，而且优选带有一个或两个硝基的不饱和硝基羧酸。
在以下具体描述中，将详细提供使用的领域。硝基羧酸和/或其衍生物的适应症领域以及所述适应症或应用类型不排除在实质上类似的适应症或状态中使用，在所述适应症或状态中，愈合过程或模式或者其它使用形式的改变是合需要的。本发明的硝基羧酸可以用于预防和治疗呈现侵袭性愈合反应或有可能呈现侵袭性愈合反应的所有疾病和/或状态。这些疾病和/或状态包括以下各组：
1、医疗装置涂布
另一方面是在持久接触外来物质时组织的反应。即使是生物相容性的较小偏差(主要由化学物质引起)也会引起细胞反应。本文中愈合模式的诱导也取决于激惹的强度。这通常导致在异物周围形成致密的纤维性壁。由此可能引起功能或美观性失调。利用本发明的物质，也会影响组织对损害性激惹的反应。因此，有可能减少这一针对接触异物的组织反应。
意外的是，通过施用硝基羧酸或其医药学上可接受的盐，或者涂布医疗装置，使组织/器官与这些化合物中至少一种暂时或持久地紧密接触，可以解决这一问题。先前所述的作用，即针对介入治疗(interventionaltreatment)反应而优先引起细胞主动愈合模式，可能是引起这一有益作用的原因。另外，通过立即起始愈合期将加速伤口的愈合。
本申请案特别针对硝基羧酸作为表面涂层用于预防针对激惹的病理生理性或非生理性反应的用途，所述激惹是由与医学治疗相关的未处理植入体表面的激惹。涂层适用于所有植入体和植入材料，与其形式或结构无关。待涂布的材料包含(但不限于)金属或金属合金、聚合物、组织(自体组织、异体组织、组织异种移植物)。所述涂层还包含在医疗或美容程序期间使用的仪器(镊子、牵开器)和材料(缝合材料、管子和导管)。
医用植入体和装置
因此，本发明另一个方面是针对涂有至少一种通式(X)的硝基羧酸的医疗装置和医用植入体
Figure BDA00002410755600121
其中残基O-R*和“碳原子链”如上文所述来定义。
根据本发明，术语“医疗装置(medical device/medical devices)”应作为普通术语使用，其包含任何种类的植入体。
一个优选实施例是在引起损伤的手术、整形或美容程序期间使用经过涂布的仪器/材料/伤口敷料/植入体，其中所述激惹或损伤选自刀伤、撕裂、解剖、切除、缝合、伤口闭合、清创术、烧灼、抽吸、引流、植入、移植或骨折。它也可由介入程序引起。待涂布的植入体选自包括以下各物或由以下各物组成的群组：组织替代植入体(tissue replacement implant)、乳房植入体、软性植入体(soft implant)、关节植入体、软骨植入体、天然或人工(即，达可纶(Dacron))组织植入体和移植物、自生组织植入体、人工晶体(intraocular lenses)、手术用防粘连膜(surgical adhesion barrier)、神经再生导管、避孕装置(birth control device)、分流器、组织支架；组织相关性材料，包含小肠粘膜下层(small intestinal submucosal，SIS)基质、牙科用装置和牙科植入体、药物输注管、束带(cuff)、引流器(眼用、肺用、腹部用、泌尿科用、腱鞘用)、管(气管内、气管造口术)、手术用网片(surgical mesh)、结扎线、缝合线、加压钉(staple)、补片(patch)、吊带(sling)、泡沫体(foam)、垫膜(pellicle)、薄膜(film)、植入式电刺激器(implantable electrical stimulator)、泵、排液口(port)、储集器(reservoir)、注射或刺激或感测用导管、伤口涂层、缝合材料，手术仪器例如手术刀、柳叶刀(lancet)、剪刀、镊子或钩子(hook)、医用手套、注射针、内用假体和外用假体。
接骨材料(适用于接骨术的材料)；导管(即，demer、留置管(braunules)(即输注管))，伤口敷料如凝胶、软膏、胶体、胶粘物(glue)、海藻酸盐、泡沫体、吸附剂、纱布、脱脂棉、软麻布(lint)、棉垫(gamgee)、绷带。缝合材料，如缝合线、细丝(filament)、缝合夹(clip)、金属缝线(wire)等，伤口网片(wound mesh)。
本发明的硝基羧酸也可用于涂布易于接触受伤害组织或细胞的任何其它临床上使用的材料。这些材料的实例是伤口涂层；缝合材料；手术仪器，例如手术刀、柳叶刀、剪刀、镊子或钩子；医疗装置；医用手套；注射针；内用假体，或植入体、外用假体等。本发明化合物经由与前文所述相同的机制发挥其有益和/或防护作用。
根据本发明，术语“植入体”不应涵盖动脉植入体。明显地排除这些动脉植入体。
本发明的硝化脂肪酸减少或抑制与硝化脂肪酸接触的细胞对在临床相关环境中经证实的激惹物(如实例中所示)的非生理性反应的一般原理确保将硝化脂肪酸广泛用于多种利用与身体组织紧密接触的各种装置和植入体的医疗或美容程序中。上文提到的程序和装置或植入体可以用于众多临床环境中，这些临床环境包括固有发生受影响细胞、组织或器官不良反应的风险的美容、整容或治疗措施。在一个优选实施例中，临床病状或疾病为：烧伤、瘢痕瘤、疝气修复、神经创伤(nerve traumatization)、坏死清创术、使用植入体进行的乳房再造术。这些是证实硝化脂肪酸抑制病理生理性刺激的作用的适应症实例，所述病理生理性刺激会在这些适应症中引起较高比率的病理性愈合模式。
2、作为对手术或介入操作或损伤引起的变化、损害或创伤的反应的 侵袭性愈合模式的预防和治疗
本发明的硝基羧酸也可用于预防、减少或治疗病理生理性或非生理性愈合过程或者不当或不希望的组织形成或融合。器官保护的一个方面是预防或治疗组织或器官对内源或外源损害的反应。这些损害的类型可以是物理性(如机械、热)、化学性(如代谢)或电损害。此损害可以是机械伤、损伤、刀伤、解剖、切除、清创术、挫伤、灼伤、烧状冻伤(burning frostbite)、口疮性溃疡、肉芽肿、坏死、烧灼(化学品灼伤)、骨折、抽吸、手术引流、植入等形式。细胞损害的严重程度是由对激惹的反应诱导主动还是侵袭性愈合刺激决定。意外的是，本文中通过全身或局部施用硝基羧酸或其衍生物可以显示出侵袭性愈合模式起始的减少或者甚至是抑制。
组织保护的另一个方面涉及用于支持或诱导伤口闭合或伤口愈合(例如由创伤引起)的医疗介入。手术程序通常伴随健康组织的损害。组织常常被彼此分开、手术去除或缝合。从而引起表面受伤和组织受损。这也可能导致侵袭性愈合过程。常常会发生结缔组织层的大量聚集。使受影响组织层变硬，可能伴有功能和/或美观性缺陷。通过这类瘢痕组织则困难得多；在一些情形中，甚至无法执行必要的操作。通过起始主动愈合过程，可以在很大程度上避免此类瘢痕形成。
本申请案也针对硝基羧酸的用途，其用于治疗或预防针对激惹的病理生理性或非生理性反应，其中所述激惹由与细胞、器官或组织的潜在激惹或损伤相关性医学治疗所引起，或由引起损伤的手术、整形或美容程序所引起，所述激惹或损伤选自刀伤、撕裂、解剖、切除、缝合、伤口闭合、清创术、烧灼、抽吸、引流、植入、移植、骨折或接骨术。所述激惹还可以由例如吸出术(aspiration)、放射或者激光或组织焊接术(tissue welding)等介入程序引起。
硝基羧酸可以全身、局部或者经由医疗装置(见下文)施用。
硝化脂肪酸发挥有益作用的优选临床表现/疾病是(但不限于)神经破坏、ZNS肿瘤、瘢痕瘤、白内障、组织充填(tissueaugmentation)、激光消融(laser ablation)、灼伤，或任何外伤的治疗、任何类型的手术或组织缝合或接合(adaptation)。
因此，本申请案针对硝基羧酸的用途，其用于抑制细胞、细胞器或组织发生针对激惹的病理生理性或非生理性反应。
意外的是，通过施用硝基羧酸或其医药学上可接受的盐或者涂布医疗装置可以解决这一问题。经证实，先前所述作用，即针对介入治疗反应而优先引起细胞主动愈合模式已经证实是引起这一有益作用的原因。另外，通过立即起始愈合期将加速伤口的愈合。
3、保护组织、原位(in situ)或离体(ex vivo)器官或者移植物免受 冷保存(cold preservation)损伤
组织或器官的介入或手术治疗常常需要暂时中断血流。为了保护组织/器官免受损害，采用数种方法来保护器官免于因能量供应而受损害。低温常被用于这一目的，其中较低的组织温度允许更长期的组织或器官保护。然而，较低的温度可能损害细胞膜并诱导坏死(在人肾近曲小管冷藏和复温过程中的细胞凋亡与坏死(Apoptosis versus necrosis during cold storageand rewarming of human renal proximal tubular cells).萨拉霍顿AK(Salahudeen AK)，乔希M(Joshi M)，杰金斯JK(Jenkins JK).移植(Transplantation).2001年9月15日；72(5)：798-804)。已经发现，冷保存诱发的损伤具有一种不同的损伤机制，即直接改变膜组分和细胞骨架。据发现，已知分隔(partitionate)细胞膜的物质可减少冷保存诱发的损伤。(借助于将生物类黄酮添加到器官保存溶液中来改善肾小管细胞的冷保存(Improved cold preservation of kidney tubular cells by means of addingbioflavonoids to organ preservation solutions).艾伦斯泰T(Ahlenstiel T)，布克哈特G(Burkhardt G)，科勒H(
Figure BDA00002410755600151
H)，库尔曼MK.(KuhlmannMK.)，移植(Transplantation).2006年1月27日；81(2)：231-9)。
已经发现，硝化脂肪酸(在本文中也称为硝基羧酸)具有使膜稳定的作用，如实例中所示。意外的是，发现由硝化脂肪酸在细胞膜内进行分隔所诱导的物理化学变化可增强细胞膜对冷诱导的改变的抗性。
意外的是，通过在损害之前或之后局部和/或全身施用硝基羧酸，可以延迟或者甚至是完全抑制细胞或组织对这些损害的反应。暴露时间以及将执行所述施用的时间范围可以因应细胞和组织类型明显变化，依损害的程度而定。这一点也适用于硝基羧酸和其衍生物的剂量和医药调配物。
因此，本发明的硝基羧酸化合物可以用于在术前、术中和术后期中冷保存组织和器官，并且可以被施用于欲保护的组织进行器官保护以及施用于器官移植物中。优选的适应症是(但不限于)移植物移植、用于填充缺损的游离组织移植(即，在肿瘤或坏死切除后)、器官或组织整形(即，形成囊袋)、组织或器官捐赠。
4、细胞和细胞器中膜功能的稳定
细胞和细胞器中的膜具有许多独特功能。举个例子，一些心肌细胞以规律的时间间隔去极化，由此提供规律的心跳。其它心肌细胞发送电脉冲，而其它则感测物理或化学刺激。这些膜功能一般由专门的结构以及特定的膜组分组成提供。膜蛋白在其中起到了关键作用。其被整合到膜磷脂层中。近期的发现显示，膜蛋白的功能可能受周围磷脂影响。在临床研究中，可以显示，通过定期预防性投予脂肪酸，可以降低具有较高心力衰竭风险的人的暴死率。意外的是，通过施用硝基羧酸，数种细胞功能(包含电稳定性)得以维持并且针对内部和外部影响保持稳定。
可由此用硝基羧酸治疗的疾病的实例包含(但不限于)心律紊乱(心律失常)例如房性期前收缩(atrial extrasystole)、房性扑动(atrial flutter)、房颤(atrial fibrillation)、室性期前收缩(ventricular extrasystole)、室性心动过速(ventricular tachycardia)、尖端扭转型室性心动过速(torsades depointes)、室性扑动(ventricular flutter)、室颤(ventricular fibrillation)、沃夫-帕金森-怀特三氏综合症(Wolff-Parkinson-White syndrome)、劳恩-加农-莱文三氏综合症(Lown-Ganong-Levine syndrome)，以及急性或慢性疼痛、过敏综合症、神经性疼痛、特异反应性例如荨麻疹、过敏性鼻炎和枯草热(hay fever)，肠病，例如热带口炎性腹泻(tropical sprue)或乳糜泻。
因此，本发明还涉及一种硝基羧酸的用途，其用于预防和治疗细胞膜的病理生理性或非生理性反应，所述反应会影响细胞、细胞器或质膜的性质、功能和反应性并且是由慢性或急性激惹或刺激引起。这一慢性或急性激惹或刺激可以由物理创伤、化学创伤、电创伤、毒物或毒素、免疫生物分子和营养不良引起。
5、内源和外源细胞或组织损害的特定状况
利用本发明化合物还可以治疗包含病理生理性或非生理性成纤维细胞增殖在内的疾病。这些化合物也可以用于这些疾病的预防。
因此，本申请案也针对硝基羧酸的用途，其用于治疗或预防针对激惹的病理生理性或非生理性反应，所述反应由外源激惹、伤害或创伤引起，所述外源激惹、伤害或创伤为例如灼伤、化学品灼伤、碱灼伤、烧伤、低温、冻伤、烧灼、肉芽肿、坏死、溃疡、骨折、异物反应、刀伤、刮伤、裂伤、擦伤、撕裂、挫伤、开裂或破裂。或者，对激惹的病理生理性或非生理性反应可以由急性或慢性物理、化学或电方式引起的内源激惹或刺激所致。慢性机械性激惹的典型实例是炎性假瘤(fasciculitis)和上髁炎(epicondylitis)，或其肌腱炎、神经病或前列腺肥大形式。
6、在由毒素积累引起的疾病或状态中的用途
本发明的硝基羧酸也可用于治疗器官或整个生物体中毒素积累引起的疾病和/或状态。如果特别担心此类毒素积累，尤其是在高风险个体中，其也可以用于预防目的。
有毒作用也可能由暴露或摄取毒物以及有机或无机化学品引起。其它原因可能源于慢性或急性激惹或刺激；物理、化学或电创伤；免疫生物分子；和营养不良。
因此，本发明也涉及治疗或预防与毒素或毒物相关的疾病和状态，例如神经病、急性疼痛、慢性疼痛、过敏综合症、神经性疼痛、灼热足综合症、阴茎海绵体纤维性增生(induratio fibroplastica penis)和祖德克氏萎缩(Sudeck’s atrophy)。
经显示，硝化脂肪酸可减少或抑制对激惹性刺激的反应，所述激惹性刺激包含众多激惹物，如实例中所示。因此，表面、局部或全身施用硝化脂肪酸可用于(但不限于)前述的临床表现/疾病。
总之，根据本发明的硝基羧酸可用于抑制细胞、细胞器或组织发生针对刺激的病理生理性或非生理性反应，这一反应如果不加治疗，将导致侵袭性愈合反应。
7、在具有额外炎性组分的疾病和状态中的用途
在引言部分中已经陈述，必须区分真正炎症与具有炎性组分的疾病和/或状态。
应注意，本发明的硝基羧酸不应当用于治疗真正炎症。不过，其可以用于治疗和/或预防在可能包含此类炎性组分的疾病或状态中伴发的病理性或非生理性愈合反应模式。预期其不用于预防或治疗带有炎性组分的病原性疾病。
同样，存在带有免疫性组分的疾病和状态。其必须按相同方式与真正的免疫疾病相区分。本发明硝基羧酸的有益作用涉及在真正炎症或真正免疫疾病显现或影响结构之前发生的细胞、细胞器或组织改变。
如本领域中已知，组织、细胞或细胞器对相同激惹的反应在生物体中可能因通常超出预测的局部状况差异而完全不同。因此，已知各种临床表现与侵袭性愈合模式风险相关，其可以通过硝基羧酸来预防或治疗，因此，使用硝基羧酸适于治疗所述临床病状。这一点不应局限于所要求的医学适应症，而是可以扩展到除真正炎症外的所有临床表现。然而，当在同时发生的真正炎症存在下执行时，不排除固有侵袭性愈合风险的手术或介入程序，因为有益作用涉及手术创伤，而不是真正炎症。
硝基羧酸优先主治另外呈现急性或慢性原发性退化过程的疾病，由此减少已知的结缔组织反应性改变，尤其是纤维化。这些疾病的实例是骨髓纤维化、慢性多关节炎、粘液组织或表皮萎缩、溃疡性皮炎(dermatitisulcerosa)、结缔组织疾病如皮肌炎、慢性血管炎、结节性多动脉炎、过敏性血管炎、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、韦格纳氏肉芽肿(Wegener’sgranulomatosis)、川崎病(Kawasaki disease)、伯格氏病(Buerger’s disease)、非热带口炎性腹泻(non-tropical sprue)、前列腺肥大、关节病、周围关节病(peri-arthropathy)、纤维肌痛、感觉异常性股痛(meralgia paresthetica)、腕管综合症和神经压迫综合症。
因此，本发明也涉及硝基羧酸的用途，其用于治疗、诊断或预防纤维化或者对由带有炎性组分且不为真正炎性疾病的疾病引起的激惹的病理生理性或非生理性反应。此类带有炎性组分的疾病选自肠病，例如热带口炎性腹泻或乳糜泻；或支气管扩张、气肿、慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary disease，COPD)；皮肤病，例如萎缩性接触性皮炎；或痛风性关节炎、骨关节炎、退化性关节炎病状(degenerative arthroticcondition)、中毒性休克综合症、淀粉样变性、溃疡性皮炎和肾硬化。或者，此治疗方法也涉及一种不为真正炎性疾病的免疫过程或疾病，例如囊性纤维化、特应性皮炎、粘液组织或表皮萎缩、结缔组织疾病例如夏普综合症(Sharp syndrom)和皮肌炎，口疮性溃疡、史蒂文斯-约翰逊二氏综合症(Stevens-Johnson syndrome)或毒性表皮坏死溶解症。
硝基羧酸
硝基羧酸是羧酸(有机酸)的一个子群，以至少一个硝基替代一个氢原子为特征。因此，根据本发明使用的硝基羧酸是具有总计介于2与50个之间，优选介于4与40个之间且更优选介于6与30个之间的碳原子(包含侧链、取代基和羧酸碳原子在内的总和)的羧酸，而硝基羧酸的烷基链或碳原子链可以是饱和、烯系、炔系、多不饱和、直链或分支的，并且可以除至少一个硝基外另外含有取代基。硝基羧酸的烷基链或碳原子链上可能存在的一个或多个其它取代基S1-S20选自包括以下各物或由以下各物组成的群组：-OH、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-cyclo-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-环-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-环-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-环-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C5H11、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-P(O)(OC2H5)2、C27H45O-(胆固醇基)、核苷酸、硫辛胺、二氢硫辛胺、脱脂双磷脂酸、花生四烯酸乙醇胺、长链N-酰基-乙醇酰胺、带有甘油或双甘油的sn-1取代基、带有甘油或双甘油的sn-2取代基、sn-3取代基、神经酰胺、鞘氨醇、半乳糖苷神经酰胺、氨基乙基膦酸。
根据本发明，上文提到的硝基羧酸将用于预防或治疗以下章节中所列的医学病状或疾病。
而且，本发明内所用的硝基羧酸具有至少一个硝基(-NO2)，其可以附接到任何一个碳链原子，包含任何侧链。
优选的硝基羧酸子群是硝基-脂肪酸。脂肪酸一般具有长脂肪族链，所述脂肪族链可以是不饱和的，或者可以包括一个或多个双键和/或一个或多个三键。
具有饱和烷基链的硝基羧酸的实例是：硝基辛酸(nitrooctanoicacid/nitrocaprylic acid)、硝基癸酸(nitrodecanoic acid/nitrocaprinic acid)、硝基十二烷酸(硝基月桂酸)、硝基十四烷酸(硝基肉豆蔻酸)、硝基十六烷酸(硝基棕榈酸)、硝基十七烷酸(硝基珠光脂酸(nitromargaric acid))、硝基十八烷酸(硝基硬脂酸)、硝基二十烷酸(硝基花生酸(nitroarachidicacid))、硝基二十二烷酸(硝基山嵛酸(nitrobehenic acid))、硝基二十四烷酸(硝基木蜡酸(nitrolignoceric acid))。这些和其它饱和硝基羧酸可以另外含有1、2、3、4、5或6个硝基，并且可以含有上文提到的取代基S1-S20中的一个或多个。
根据本发明，优选的硝基羧酸子群是不饱和硝基羧酸。根据本发明，可以使用顺式和反式异构体，以及(取决于可以产生手性中心的取代基)对映异构体、非对映异构体和其外消旋物。硝基可以结合于碳链的任何可行的位置。
优选的不饱和硝基羧酸为：硝基-顺-9-十四碳烯酸(硝基肉豆蔻脑酸(nitromyristoleic acid))、硝基-顺-9-十六碳烯酸(硝基棕榈油酸(nitropalmitoleic acid))、硝基-顺-6-十六碳烯酸(nitrosalpenic acid)、硝基-顺-6-十八碳烯酸(硝基岩芹酸(nitropetroselinic acid))、硝基-顺-9-十八碳烯酸(硝基油酸(nitrooleic acid))、硝基-顺-11-十八碳烯酸(硝基异油酸(nitrovaccenic acid))、硝基-顺-9-二十碳烯酸(硝基鳕油酸(nitrogadoleinic acid))、硝基-顺-11-二十碳烯酸(硝基巨头鲸鱼酸(nitrogondoic acid))、硝基-顺-13-二十二碳烯酸(硝基芥酸(nitroerucicacid))、硝基-顺-15-二十四碳烯酸(硝基神经酸(nitronervonic acid))、硝基-t9-十八碳烯酸(硝基反油酸(nitroelaidic acid))、硝基-t11-十八碳烯酸(硝基-t-异油酸(nitro-t-vaccenic acid))、硝基-t3-十六碳烯酸、硝基-9，12-十八碳二烯酸(硝基亚油酸(nitrolinoleic acid))、硝基-6，9，12-十八碳三烯酸(硝基-γ-亚油酸(nitro-γ-linoleic acid))、硝基-8，11，14-二十碳三烯酸(硝基二高-γ-亚油酸(nitrodihomo-γ-linoleic acid))、硝基-5，8，11，14-二十碳三烯酸(硝基花生四烯酸(nitroarachidonic acid))、硝基-7，10，13，16-二十二碳四烯酸、硝基-4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸、硝基-9，12，15-十八碳三烯酸(硝基-α-亚麻酸(nitro-α-linolenic acid))、硝基-6，9，12，15-十八碳四烯酸(硝基硬脂四烯酸(nitrostearidonic acid))、硝基-8，11，14，17-二十碳四烯酸、硝基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(nitro-5，8，11，14，17-eicosapentaenoic acid，nitro-EPA)、硝基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(nitro-7，10，13，16，19-docosapentaenoic acid，nitro-DPA)、硝基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(nitro-4，7，10，13，16，19-docosahexaenicacid，nitro-DHA)、硝基-5，8，11-二十碳三烯酸(硝基米德酸(nitromeadacid))、硝基-9c 11t 13t-桐酸(eleostearinoic acid)、硝基-8t10t 12c-金盏酸(calendic acid)、硝基-9c 11t13c-梓树酸(catalpic acid)、硝基-4，7，9，11，13，16，19-二十二碳十七烯酸(硝基星状七烯酸nitrostellaheptaenoic acid)、硝基紫杉醇酸(nitrotaxolic acid)、硝基皮诺敛酸(nitropinolenic acid)、硝基香紫苏酸(nitrosciadonic acid)、硝基-6-十八碳炔酸(硝基塔日酸(nitrotariricacid))、硝基-t11-十八碳烯-9-炔酸(硝基白檀子油酸(nitrosantalbic)或硝基西门木烯酸(nitroximenic acid))、硝基-9-十八碳炔酸(硝基硬脂炔酸(nitrostearolic acid))、硝基-6-十八碳烯-9-炔酸(硝基-6，9-十八碳烯炔酸(nitro-6，9-octadecenynoic acid))、硝基-t10-十七碳烯-8-炔酸(硝基十七碳反-10-烯-8-炔酸(硝基檀梨酸nitropyrulic acid))、硝基-9-十八碳烯-12-炔酸(硝基还阳参油酸(nitrocrepenic acid))、硝基-t7，t11-十八碳二烯-9-炔酸(硝基铁青树酸nitroheisteric acid)、硝基-t8，t10-十八碳二烯-12-炔酸和硝基-5，8，11，14-二十碳四炔酸(nitro-5，8，11，14-eicosatetraynoic acid，nitro-ETYA)。
特别优选12-硝基-亚油酸、9-硝基顺-油酸、10-硝基-顺-亚油酸、10-硝基-顺-油酸、5-硝基-二十碳三烯酸、16-硝基-全-顺-4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸(nitro-Osbond acid)、9-硝基-全-顺-9-12，15-十八碳三烯酸(硝基-亚麻酸)、14-硝基-全-顺-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(硝基-EPA)、15-硝基-顺-15-二十四碳烯酸(硝基-神经酸)、9-硝基-反-油酸、9，10-硝基-顺-油酸、13-硝基-十八碳-9，11，13-三烯酸(硝基-石榴酸)、10-硝基-反-油酸、9-硝基-顺-十六碳烯酸、11-硝基-5，8，11，14-二十碳三烯酸、9，10-硝基-反-油酸、9-硝基-9-反-十六碳烯酸(硝基-棕榈油酸)、13-硝基-顺-13-二十二碳烯酸(硝基-芥酸)、8，14-硝基-顺-5，8，11，14-二十碳四烯酸(二硝基-花生四烯酸)、4，16-硝基-二十二碳六烯酸(硝基-DHA)、9-硝基-顺-6，9，12-十八碳三烯酸(9-nitro-cis-6，9，12-octadecatrienoic acid，nitro-GLA)、6-硝基-顺-6-十八碳烯酸(硝基-岩芹酸)和11-硝基-顺-5，8，11，14-二十碳四烯酸(硝基-花生四烯酸)。
优选的实施例是硝基-油酸例如硝基-ETYA、硝基-亚油酸、硝基-花生四烯酸、10-硝基-亚油酸、12-硝基-亚油酸、9-硝基油酸和10-硝基-油酸。在未指定或另外界定硝基位置(例如9-硝基-油酸)的情况下，其是指硝基羧酸的混合物，例如硝基-油酸的混合物，并且其尤其是指如根据制备这些硝基羧酸的反应程序获得的硝基羧酸混合物。
另一实施例是使用二硝基羧酸。两个硝基的位置是任意适合的。特别优选硝基-ETYA。
根据本发明可以使用的优选的硝基羧酸子群具有至少一个双键，并且具有至少一个硝基，所述硝基优选附接到烯烃部分的碳原子，如通式(I)中所示，即，双键碳原子；或者附接到双键的α位，如通式(II)中所示。优选的硝基羧酸是由以下通式(I)或(II)表示：
其中
R1和R2中至少一个是硝基(-NO2)，并且R1和R2中另一个取代基是硝基、氢或包括1到5个碳原子的烷基残基；
R3是氢或具有1到20个碳原子的烷基链，其中此烷基链可以被取代基S1-S20中的一个或多个取代，并且也可以被一个或多个硝基(-NO2)取代，和/或可以另外含有双键和/或三键；
L表示具有1到20个碳原子的烷基连接基(linker)，其中此烷基连接基可以被取代基S1-S20中的一个或多个取代，并且任选被一个或多个硝基(-NO2)取代，和/或可以另外含有双键和/或三键；
以下为通式(II)：
其中
R1和R2彼此独立地选自硝基、氢或包括1到5个碳原子的烷基残基；
R3是氢或具有1到20个碳原子的烷基链，其中此烷基链可以被取代基S1-S20中的一个或多个取代，并且也可以被一个或多个硝基(-NO2)取代，和/或可以另外含有双键和/或三键；
L在通式(I)和(II)中表示具有1到20个碳原子的烷基连接基，其中此烷基连接基可以被取代基S1-S20中的一个或多个取代，并且任选被一个或多个硝基(-NO2)取代，和/或可以另外含有双键和/或三键，并且在R1和/或R2表示包括1到5个碳原子的烷基残基的情况下，此烷基残基可以被取代基S1-S20中的一个或多个取代，并且任选被一个或多个硝基(-NO2)取代，和/或可以另外含有双键和/或三键。
最优选由以下脂肪酸通过硝化(引入至少一个硝基)并且必要时随后酯化，或通过首先酯化随后硝化而得到的硝基羧酸或硝基羧酸酯：己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、顺-9-十四碳烯酸、顺-9-十六碳烯酸、顺-6-十八碳烯酸、顺-9-十八碳烯酸、顺-11-十八碳烯酸、顺-9-二十碳烯酸、顺-11-二十碳烯酸、顺-13-二十二碳烯酸、顺-15-二十四碳烯酸、t9-十八碳烯酸、t11-十八碳烯酸、t3-十六碳烯酸、9，12-十八碳二烯酸、6，9，12-十八碳三烯酸、8，11，14-二十碳三烯酸、5，8，11，14-二十碳四烯酸、7，10，13，16-二十二碳四烯酸、4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸、9，12，15-十八碳三烯酸、6，9，12，15-十八碳四烯酸、8，11，14，17-二十碳四烯酸、5，8，11，14，17-二十碳五烯酸、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸、5，8，11-二十碳三烯酸、9c 11t13t-桐酸、8t 10t12c-金盏酸、9c 11t 13c-梓树酸、4，7，9，11，13，16，19-二十二碳十七烯酸、紫杉醇酸、皮诺敛酸、香紫苏酸、6-十八碳炔酸、t11-十八碳烯-9-炔酸、9-十八碳炔酸、6-十八碳烯-9-炔酸、t10-十七碳烯-8-炔酸、9-十八碳烯-12-炔酸、t7，t11-十八碳二烯-9-炔酸、t8，t10-十八碳二烯-12-炔酸、5，8，11，14-二十碳四炔酸、视黄酸、异棕榈酸、降植烷酸(pristanic acid)、植烷酸、11，12-亚甲基十八烷酸、9，10-亚甲基十六烷酸、香豆酸(coronaric acid)、(R，S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸、(R)-硫辛酸、6，8-双(甲基硫基)-辛酸、4，6-双(甲基硫基)-己酸、2，4-双(甲基硫基)-丁酸、1，2-二硫戊环甲酸、(R，S)-6，8-二噻烷辛酸、(R)-6，8-二噻烷辛酸、(S)-6，8-二噻烷辛酸、塔日酸、白檀子油酸、硬脂炔酸、6，9-十八炔酸、檀梨酸、还阳参油酸(crepenynic acid)、铁青树酸、t8，t10-十八碳二烯-12-炔酸、ETYA、脑酮酸(cerebronic acid)、羟基神经酸、蓖麻油酸(ricinoleicacid)、羟基廿碳烯酸(lesquerolic acid)、巴西基酸(brassylic acid)和它普酸(thapsic acid)。
在通式(I)或(II)范围内的硝基羧酸的实例为：
Figure BDA00002410755600261
合成硝基羧酸的方法公开于乔克泽斯基(Gorczynski)，麦克J.(Michael J.)；黄金铭(Huang，Jinming)；金S.布鲁斯(King，S.Bruce)；有机快报(Organic Letters)，2006，8，11，2305-2308中，并且显示于图1到5中。
在本发明另一个优选实施例中，硝基羧酸经酯化。这意味着，使用醇将羧酸基团转化成酯。可用于制备硝基羧酸酯的适合醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙烯醇、烯丙基醇、聚乙二醇、聚丙二醇、胆固醇、植物固醇、麦角固醇、辅酶A，或具有含1到10个碳原子的碳原子链的任何其它醇，其中此碳原子链可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代。
应提到的是，根据本发明，不必使用纯的硝基羧酸。可以使用在本发明范围内的各种硝基羧酸的混合物，其可以由一种羧酸以及由不同羧酸获得。
根据本发明，可以使用上文提到的硝基羧酸的所有医药学上可接受的盐。硝基羧酸可以通过解离羧酸基团中的H+，使用有机或无机碱形成盐。
适合的有机和无机碱的实例是衍生自金属离子的碱，所述金属离子是例如铝、碱金属离子(例如钠之钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)，或胺盐离子，或者碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。实例包含氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液、铵盐，伯胺、仲胺和叔胺，例如低碳烷基胺(例如甲胺、叔丁基胺、普鲁卡因(procaine)、乙醇胺)、芳基烷基胺(例如二苯甲胺和N，N-二苯甲基乙二胺)、低碳烷基哌啶(例如N-乙基哌啶)、环烷基胺(例如环己基胺或二环己基胺)、吗啉、葡糖胺、N-甲基-葡糖胺和N，N-二甲基葡糖胺、1-金刚烷胺、苄星青霉素(benzathine)，或衍生自如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等氨基酸，或者最初呈中性或酸性的氨基酸的酰胺的盐等。
细胞感测多种物理和化学刺激；然而，在大多数情况下，须达到某一阈值，或者数种刺激(介质)必须一起充当激惹物并引起细胞反应。这就是在大多数非生理性病状和病理性病状中须同时使数条路径活化或钝化以诱导如迁移、增殖、细胞凋亡或产生基质蛋白等细胞事件的原因。截至目前，还没有已知物质能够完全抑制这些针对激惹性刺激的反应(在临床病状/疾病中)。
然而，当对细胞进行冷保存时，针对激惹性刺激的细胞反应减少。这一作用是通过细胞膜的物理变化实现。较致密包装的膜将减少受体和粘附分子的感测能力(安巴扎根V(Anbazhagan V)，斯查雷德D(Schneider D)(2010))。膜环境调节人GpA TM结构域(涉及膜蛋白折叠和跨膜信号传导)的自缔合(生物化学与生物物理学学报(Biochim Biophys Acta)1798(10)：1899-1907)。增加细胞膜的疏水性具有类似作用。因此，调整细胞膜疏水性伴随磷脂双层密度的改变可以具有与冷保存类似的作用。事实上，疏水性增加伴随膜物理性质的显著改变是由硝化脂肪酸引起。如各种实验中所记载以及实例中部分地略述，通过将硝化脂肪酸简单地分隔于细胞膜中来改变细胞膜的物理和物理化学性质，由此在细胞膜水平上减少细胞的伤害感受(nociception)，而不会特异性干扰细胞信号传导分子的受体。如实例中进一步陈述，在膜水平上细胞伤害感受性和/或感知的减弱解释了硝化脂肪酸可以成功地用于各种病状，减少或抑制激惹性刺激的反应的原因。由于硝化脂肪酸对细胞伤害感受性的作用可以在各种细胞类型中得到证实，故可以得出结论，这一作用原理也可转移到其它临床病状中相当的细胞系。另外，实验证明，(1)硝化脂肪酸减少或阻断对物理(剪切应力)或化学(毒素、介质)源性关键激惹性刺激的伤害感受性/感知；以及(2)在各种激惹诱发的疾病或临床环境中起关键作用的典型反应减少或完全不存在。
由于硝基一般会增强脂肪酸分子的疏水性，这呈现出实例中记载作用的常见原理，故与未处理的脂肪酸相比较，硝化脂肪酸在调节伤害感受性和/或刺激感知方面的优势对于其它硝化不饱和脂肪酸来说也很明显。
科技文献中已经记载有硝化脂肪酸干扰细胞关键介质。所述对于PPARγ受体或血红素氧合酶表达上调的干扰可能会促进引起迁移、增殖，甚至是细胞凋亡的某些路径中信号转导的衰减，并因此可能抵抗硝化脂肪酸的作用。然而，由于以下几个原因，情况并不是这样：(1)截至目前，尚无文献记载单独或组合阻断或活化这些路径导致完全抑制迁移、增殖或细胞外基质的产生；(2)膜物理/物理化学性质的改变先于细胞内路径相互作用或基因表达；(3)暴露于硝化脂肪酸的细胞不被激惹物活化；因此，刺激血红素氧合酶不会对这些细胞带来任何后果；(4)所证明的硝化脂肪酸的关键作用要素，即TRP受体家族伤害感受性和感知的变化，不与截至目前文献记载的路径干扰共有任何相似性。此外，如实例中所述，可以显示，硝基羧酸发挥其抗纤维化作用，与PPRA活化或血红素氧合酶-I产生无关。
如上文所述，各种病症和临床病状产生激惹物刺激的典型集合、组成和/或后遗症，所述激惹物刺激在各种细胞类型中引起均一的反应。因此，在一种细胞群中因相同种类的激惹物而引起非生理性或病理性愈合模式的临床病状或疾病中，硝化脂肪酸对于不同环境可以呈现相同的功效。
硝基-脂肪酸的细胞毒性作用尚未有描述。
植入体
软组织植入体被用于多种美容、整形和再造手术程序，并且可以被递送到许多不同的身体部分，包含(不限于)面部、鼻子、颌骨、乳房、下巴、臀部、胸部、嘴唇和面颊。软组织植入体可用于手术或创伤产生的组织孔隙的再造、组织或器官充填、组织塑形、老化组织的整体修复以及矫正软组织褶皱或皱纹。软组织植入体可以用于充填组织以供美容(美观性)增强之用，或在疾病或手术切除后结合再造手术一起使用。可以涂布或以其它方式构造以含有和/或释放本文提供的纤维化抑制剂的软组织植入体的代表性实例包含例如生理盐水乳房植入体、硅酮乳房植入体、填充三酸甘油酯的乳房植入体、下巴和下颌骨植入体、鼻植入体、面颊植入体、嘴唇植入体，以及其它面部植入体、胸肌和胸部植入体、颧骨和颧骨下植入体，以及臀部植入体。
软组织植入体具有很多种构造，并且可以由多种材料形成，例如以便符合周围的解剖结构和特征。在一个方面中，适于与纤维化抑制剂组合的软组织植入体是由聚合物形成，例如硅酮、聚(四氟乙烯)、聚乙烯、聚氨基甲酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酯、聚酰胺和聚丙烯。软组织植入体可以呈填充有流体材料(例如生理盐水)的壳体(或外壳)形式。在一个方面中，软组织植入体包含硅酮或二甲基硅氧烷，或由硅酮或二甲基硅氧烷形成。硅酮植入体可以是固体，但仍具有柔性并且非常耐用和稳定。其被制造成软或相当硬的不同硬度(durometer)(坚硬程度)，这由聚合反应程度决定。短聚合物链产生具有较低粘度的液体硅酮，而延长链则产生凝胶型物质，并且交联聚合物链可产生高粘度硅酮橡胶。硅酮也可以呈颗粒形式与水和水凝胶载体混合以允许纤维组织内生长。这些植入体经过设计以增强软组织区，而非底层的骨结构。在某些方面中，基于硅酮的植入体(例如，下巴植入体)可以借助一个或数个钛钉固定于底层骨骼上。硅酮植入体可用于充填身体多个位置中的组织，包含例如乳房、鼻子、下巴、颧骨(例如面颊)和胸部/胸肌区。低粘度的硅酮凝胶已经主要用来填充乳房植入体，而高粘度硅酮则被用于组织扩张器(tissue expander)以及填充有生理盐水和填充有硅酮的乳房植入体的外壳。
在另一个方面中，软组织植入体包含聚(四氟乙烯)(poly(tetrafluoroethylene)，PTFE)，或由PTFE形成。在某些方面中，聚(四氟乙烯)是膨体聚四氟乙烯(expanded polytetrafluoroethylene，ePTFE)。
在又一个方面中，软组织植入体包含聚乙烯，或由聚乙烯形成。聚乙烯植入体常常用于(例如)下巴充填。聚乙烯植入体可以多孔的，因此其可能会整合到周围的组织中。聚乙烯植入体可以具有不同生物化学性质，包含化学抗性、抗拉强度和硬度。聚乙烯植入体可用于面部再造，包含颧骨、下巴、鼻子和颅骨植入体。
在又一个方面中，软组织植入体包含聚丙烯，或由聚丙烯形成。聚丙烯植入体是一种松散编织的高密度聚合物，性质与聚乙烯类似。
在又一个方面中，软组织植入体包含聚酰胺，或由聚酰胺形成。聚酰胺是一种被编织成网状的尼龙(nylon)化合物，可以经植入用于面部再造和充填。这些植入体易于成形和缝合，并且随时间而经历再吸收。
在又一个方面中，软组织植入体包含聚酯，或由聚酯形成。非生物可降解的聚酯适于作为植入体用于需要抗拉强度和稳定性的应用，例如胸部、下巴和鼻子充填。
在又一个方面中，软组织植入体包含聚甲基丙烯酸甲酯，或由聚甲基丙烯酸甲酯形成。这些植入体具有高分子量，并且具有压缩强度和刚性，即使其具有较大孔隙度。聚甲基丙烯酸甲酯可以用于下巴和颧骨充填，以及颅脑颌面再造。
在又一个方面中，软组织植入体包含聚氨基甲酸酯，或由聚氨基甲酸酯形成。聚氨基甲酸酯可以用作泡沫体以覆盖乳房植入体。这种聚合物促进组织内生长，从而在乳房植入体中产生较低的包膜挛缩率(capsularcontracture rate)。适于与纤维化抑制剂组合使用的市售聚(四氟乙烯)软组织植入体包含聚(四氟乙烯)面颊、下巴和鼻子植入体。
优选的植入体材料是天然或合成来源的非生物可吸收聚合物。适合非生物可吸收聚合物的实例包含(但不限于)氟化聚合物(例如，氟乙烯、丙烯、氟聚乙二醇(fluoroPEG))、聚烯烃(例如聚乙烯)、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二酯(poly ethylene terepththalate，PET))、聚丙烯、纤维素、聚四氟乙烯(PTFE)、尼龙、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、硅酮、超高分子量聚乙烯(ultra high molecular weight polyethylene，UHMWPE)、聚丁酯、聚芳基醚酮、其共聚物和组合，聚(四氟乙烯)(ePTFE)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酯或聚糖，其中所述聚糖是糖胺聚糖。
其它优选的材料是有机硅烷或有机硅酸酯、碳复合物、钛、钽、碳、磷酸钙、锆、铌、铪、羟磷灰石。
两亲化合物可以是线性、分支、嵌段或接枝共聚物。亲水性部分是衍生自亲水性聚合物或化合物，所述亲水性聚合物或化合物选自由以下各物组成的成员：聚酰胺、聚氧乙烯、亲水性聚氨基甲酸酯、聚内酯、聚酰亚胺、聚内酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)、明胶、葡聚糖、寡糖(例如壳聚糖)、透明质酸、海藻酸盐、硫酸软骨素，其混合物和组合。疏水性部分是衍生自疏水性聚合物或化合物，所述疏水性聚合物或化合物选自由以下各物组成的成员：聚乙烯、聚丙烯、疏水性聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、氟聚合物、聚己内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、磷脂和聚脲、聚(乙烯/乙烯乙酸乙烯酯)、聚氯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、硅酮、硅氧烷、脂肪酸和具有较高乙酰化程度的壳聚糖，以及其混合物和组合。两亲化合物可以包含亲水性与疏水性部分的任何生物相容性组合。
自生组织植入体
自生组织植入体包含(不限于)脂肪组织、自生脂肪植入体、真皮植入体、真皮或组织填塞物(plug)、肌肉组织瓣(muscular tissue flap)和细胞提取植入体。脂肪组织植入体也可以称为自生脂肪植入体、脂肪移植、游离脂肪转移(free fat transfer)、自体脂肪转移/移植、真皮脂肪植入体、抽脂(liposculpture)、定脂结构(lipostructure)、体积修复(volumerestoration)、微量脂肪注射(micro-lipoinjection)和脂肪注射。
自生组织植入体也可以由蒂状瓣(pedicle flap)构成，所述蒂状瓣通常源自背部(例如背阔肌肌皮瓣)或腹部(例如腹直肌肌皮(transverse rectusabdominus myocutaneous)或TRAM瓣)。蒂状瓣也可以来自臀部、大腿或腹股沟。
自生组织植入体也可以是自体真皮成纤维细胞悬浮液，其可以用于提供美容充填。此方法通过将自体真皮成纤维细胞悬浮液注入邻接美容和美观性缺损的真皮和皮下组织中，来矫正皮肤中的所述缺损。可以利用此方法矫正的典型缺损包含皱纹、牵拉标志(stretch mark)、凹陷性瘢痕、非创伤源性皮肤凹陷、由寻常痤疮引起的瘢痕和嘴唇发育不全。所注射的成纤维细胞与个体在组织学上相容，并且已经在细胞培养系统中于无蛋白质培养基中传代扩增一段时间。
自生组织植入体也可以是在施用激光束烧蚀皮肤表皮层，由此暴露出真皮后从供体皮肤采集的真皮填塞物，然后将此真皮填塞物插入面部皮肤凹陷的部位。这一自生组织植入体可以用于治疗面部皮肤凹陷，例如痤疮瘢痕凹陷和皱纹。也已经将真皮移植物用于矫正通过皮肤磨削术(dermabrasion)去除了表皮的皮肤凹陷。
手术用网片
手术用网片可以被制造为(例如)疝修补网(hernia mesh)、压力性尿失禁吊带、阴道脱垂悬带(vaginal prolapse suspender)、伤口敷料、模制硅酮增强体(molded silicone reinforcement)、导管锚定(catheteranchoring)、起搏器导线固定(pacemaker lead fixation)、缝合纱布(suturepledget)、缝线支持物(suture line buttress)、间隔缺损填塞物(septal defectplug)、导管束带形式。
常用于手术用网片的聚合物是聚丙烯(细丝直径在0.08毫米到0.20毫米范围内，孔径为约0.8毫米到3.0毫米，并且重量为25到100克/平方米(gsm))、聚酯(孔径为约0.5毫米到2.0毫米，并且重量为约14到163克/平方米)、聚四氟乙烯(孔径为约0.8到3.5毫米，并且重量为约44到98克/平方米)、聚酯针织毛毡(Polyester Needle Felt，PETNF)(范围为203到322克/平方米)、聚四氟乙烯针织毛毡(Polytetrafluoroethylene NeedleFelt，PTFENF)(重量为900和1800克/平方米)和达可纶(聚对苯二甲酸乙二酯)。
聚丙烯和聚四氟乙烯网片用于疝修补网、压力性尿失禁吊带和阴道脱垂悬带。聚酯网片用作疝修补网、伤口敷料、模制硅酮增强体、导管锚定和起搏器导线固定。PETNF和PTEFENF网片用于缝合纱布、缝线支持物、间隔缺损填塞物和导管束带。
因此，本发明涉及涂有至少一种通式(X)的硝基羧酸的医疗装置或植入体
Figure BDA00002410755600321
其中
O-R*表示-OH、聚乙二醇氧基、聚丙二醇氧基、胆固醇氧基、植物固醇氧基、麦角固醇氧基、辅酶A，或由1到10个碳原子组成的烷氧基，其中此烷氧基可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代，
碳原子链是指附接至少一个硝基并且由1到40个碳原子组成的烷基链，其中此烷基链可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，并且可以是环状，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代，S1-S20彼此独立地表示-OH、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-环-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-环-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-环-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C5H11、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-P(O)(OC2H5)2、胆固醇基、核苷酸、硫辛胺、二氢硫辛胺、脱脂双磷脂酸、花生四烯酸乙醇胺、长链N-酰基-乙醇酰胺、带有甘油或二甘油的sn-1取代基、带有甘油或二甘油的sn-2取代基、sn-3取代基、神经酰胺、鞘氨醇、神经节苷脂、半乳糖苷神经酰胺或氨基乙基膦酸。
特别优选用于涂布医疗装置的至少一种硝基羧酸选自以下各物的情形：12-硝基-亚油酸、9-硝基顺-油酸、10-硝基-顺-亚油酸、10-硝基-顺-油酸、5-硝基-二十碳三烯酸、16-硝基-全-顺-4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸、9-硝基-全-顺-9-12，15-十八碳三烯酸、14-硝基-全-顺-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸、15-硝基-顺-15-二十四碳烯酸、9-硝基-反-油酸、9，10-硝基-顺-油酸、13-硝基-十八碳-9，11，13-三烯酸、10-硝基-反-油酸、9-硝基-顺-十六碳烯酸、11-硝基-5，8，11，14-二十碳三烯酸、9，10-硝基-反-油酸、9-硝基-9-反-十六碳烯酸、13-硝基-顺-13-二十二碳烯酸、8，14-硝基-顺-5，8，11，14-二十碳四烯酸、4，16-硝基-二十二碳六烯酸、9-硝基-顺-6，9，12-十八碳三烯酸、6-硝基-顺-6-十八碳烯酸、11-硝基-顺-5，8，11，14-二十碳四烯酸和其组合。
也特别优选硝基羧酸衍生自以下各物的情形：己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、顺-9-十四碳烯酸、顺-9-十六碳烯酸、顺-6-十八碳烯酸、顺-9-十八碳烯酸、顺-11-十八碳烯酸、顺-9-二十碳烯酸、顺-11-二十碳烯酸、顺-13-二十二碳烯酸、顺-15-二十四碳烯酸、t9-十八碳烯酸、t11-十八碳烯酸、t3-十六碳烯酸、9，12-十八碳二烯酸、6，9，12-十八碳三烯酸、8，11，14-二十碳三烯酸、5，8，11，14-二十碳四烯酸、7，10，13，16-二十二碳四烯酸、4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸、9，12，15-十八碳三烯酸、6，9，12，15-十八碳四烯酸、8，11，14，17-二十碳四烯酸、5，8，11，14，17-二十碳五烯酸、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸、5，8，11-二十碳三烯酸、9c 11t 13t-桐酸、8t 10t12c-金盏酸、9c 11t 13c-梓树酸、4，7，9，11，13，16，19-二十二碳十七烯酸、紫杉醇酸、皮诺敛酸、香紫苏酸、6-十八碳炔酸、t11-十八碳烯-9-炔酸、9-十八碳炔酸、6-十八碳烯-9-炔酸、t10-十七碳烯-8-炔酸、9-十八碳烯-12-炔酸、t7，t11-十八碳二烯-9-炔酸、t8，t10-十八碳二烯-12-炔酸、5，8，11，14-二十碳四炔酸、视黄酸、异棕榈酸、降植烷酸、植烷酸、11，12-亚甲基十八烷酸、9，10-亚甲基十六烷酸、香豆酸、(R，S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸、(R)-硫辛酸、6，8-双(甲基硫基)-辛酸、4，6-双(甲基硫基)-己酸、2，4-双(甲基硫基)-丁酸、1，2-二硫戊环甲酸、(R，S)-6，8-二噻烷辛酸、(R)-6，8-二噻烷辛酸、(S)-6，8-二噻烷辛酸、塔日酸、白檀子油酸、硬脂炔酸、6，9-十八炔酸、檀梨酸、还阳参油酸、铁青树酸、t8，t10-十八碳二烯-12-炔酸、ETYA、脑酮酸、羟基神经酸、蓖麻油酸、羟基廿碳烯酸、巴西基酸和它普酸。
发现
实例2、3、7、9和11显示硝化脂肪酸抑制对物理应激物(stressor)以及大部分外源介质的感知的功效，所述外源介质增强激惹物的刺激作用，并能够诱导成纤维细胞增殖以及细胞外基质的产生。两种情形在包含医学治疗(例如手术、整形或美容程序)的临床状况中占优势，由此引起损伤，其中所述激惹或损伤选自刀伤、撕裂、解剖、切除、缝合、伤口闭合、清创术、烧灼、抽吸、引流、植入、移植，或由介入程序引起，其中此介入程序选自胆管和胰腺管、食道或肠的吸出术。
实例3、7、8和10产生有说服力的证据，即，硝化脂肪酸抑制由人造表面的感测引起的巨噬细胞和成纤维细胞伤害感受和刺激感知，由此抑制另外会导致异物形成的关键事件。由此，也消除额外的纤维化刺激。结合实例1、9和11(其中已观察到硝化脂肪酸对暴露于趋化因子的成纤维细胞的抑制作用)中所述的作用，这些结果显示出在医疗装置暂时或持久紧密接触组织的临床病状中抑制非生理性或病理性反应方面的有效性，所述医疗装置是例如伤口涂层和绷带材料、缝合材料、手术仪器、医用手套、注射针、螺旋线(helices)、套管、管、臀部植入体、接骨用材料、医用纤维素、绑扎材料、伤口嵌入物(insert)、组织替代材料、手术用缝合材料、敷布、海绵、医用织物、油膏、凝胶、成膜喷雾或网片。因此，证明带有硝化脂肪酸涂层的表面改善生物相容性是正确的。
实例4、6、9和10证明了一个假设，即，在内源或外源暴露于毒素、趋化因子和/或激惹物的临床状况中，肥大细胞的非生理性或病理性反应可以得到抑制。由于肥大细胞活化是诱导纤维化的另一关键事件，故使肥大细胞稳定将能够避免继发性疾病。因此，硝化脂肪酸可用于各种临床病状和疾病，例如骨髓纤维化、慢性多关节炎、粘液组织或表皮萎缩、溃疡性皮炎、结缔组织疾病如皮肌炎、慢性血管炎、结节性多动脉炎、伯格氏病、非热带口炎性腹泻、阴茎海绵体纤维性增生、前列腺肥大；以及具有炎性组分的疾病，例如肠病，如热带口炎性腹泻或乳糜泻；或支气管扩张、气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)，皮肤病例如萎缩性接触性皮炎；或痛风性关节炎、骨关节炎、退化性关节炎病状、中毒性休克综合症、淀粉样变性、溃疡性皮炎和肾硬化、囊性纤维化、特应性皮炎、粘液组织或表皮萎缩、结缔组织疾病例如夏普综合症和皮肌炎，口疮性溃疡、史蒂文斯-约翰逊二氏综合症和毒性表皮坏死溶解症。
实例11略述硝化脂肪酸对关键介质的抑制作用，所述介质负责细胞外基质蛋白的非生理性和病理性形成，所述细胞外基质蛋白是各种临床病状和疾病中的主要成分和/或引起功能障碍/功能失常和/或症状。在这些情况下，可以通过硝化脂肪酸针对激惹物引起成纤维细胞迁移和增殖的抑制作用(如由实例1、3和8的结果所支持)来假设不良作用的进一步减少。所述病状和/或疾病包含(但不限于)外源激惹如伤害或创伤、器官梗塞形成、低温、灼伤、化学品灼伤、碱灼伤、烧冻伤、烧灼、肉芽肿、坏死、溃疡、骨折、异物反应、刀伤、刮伤、裂伤、擦伤、撕裂、挫伤、开裂、破裂，或者急性或慢性物理、化学或电激惹，包含筋膜炎、肌腱炎或前列腺肥大、阴茎海绵体纤维性增生、心肌肥大。
实例5提供有说服力的证据，即，硝化脂肪酸的关键作用机制取决于膜蛋白感知和信号转导的减少或抑制。由于TRPV-1受体是负责伤害感受的代表性受体，故硝化脂肪酸显示出对于伤害感受性受体的非生理性或病理性激惹的调节作用。因此，硝化脂肪酸可用于由内源或外源激惹物引起伤害感受的临床病状和/或疾病中。这些病状同样为伤害或创伤、器官梗塞形成、中毒、低温、灼伤、化学品灼伤、碱灼伤、烧冻伤、烧灼、坏死、溃疡、骨折、刀伤、刮伤、裂伤、擦伤、撕裂、挫伤、开裂、破裂，或者慢性物理、化学或电激惹如筋膜炎、肌腱炎、神经病、急性或慢性疼痛、过敏综合症、神经性疼痛，特异反应性例如荨麻疹、过敏性鼻炎和枯草热，肠病例如热带口炎性腹泻或乳糜泻。
施用方式和医药组合物
根据本发明，硝基羧酸将用作治疗剂用于治疗和预防侵袭性细胞反应，或者侵袭性愈合模式。为了将本发明的试剂作为一种药物施用于哺乳动物(包含人类)生物体，需要适合的医药组合物。
根据所述硝基羧酸对细胞和细胞器的作用并且如实例中所陈述，存在硝基羧酸减少侵袭性细胞反应的多种临床情况。根据本发明，硝基羧酸可以用作与受影响组织紧密接触的材料上的钝态涂层。在外来物质表面上用于生物钝化(biopassivation)的硝基羧酸的量低到无法显示药理学作用。
然而，本发明的硝基羧酸在与外来物质的界面处和粘附细胞之间的物理和物理化学相互作用将使由此类刺激引起的细胞接触活化不存在。由此，使发生侵袭性愈合模式的主要推动力减小，而不需要硝基羧酸分隔在分界面(interphase plane)远端的细胞层。因此，此类施用方式可以用于生物钝化，无需触发药理学作用。在其它临床环境中，需要硝基羧酸的局部限制性分隔以覆盖受影响的细胞。有效减少侵袭性愈合模式所需的浓度也低于医药作用的阈值。另外，硝基羧酸可以用作治疗剂以治疗和预防此类愈合模式。为了将本发明的试剂施用于哺乳动物(包含人类)生物体，需要适合的医药组合物。
所述组合物包括作为活性成分或惰性成分的硝基羧酸，或至少一种硝基羧酸与至少另一种活性剂连同至少一种以药学上可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等的组合。可以按已知方式，利用常规固体或液体载剂或稀释剂和常规医药制造用佐剂，以适合剂量水平制备本发明的医药组合物。如果医药组合物包括两种硝基羧酸化合物，那么优选其在组合中的含量为20重量％的化合物1比80重量％的化合物2到80重量％的化合物1比20重量％的化合物2。更优选两种化合物在组合中的含量为30重量％的化合物1比70重量％的化合物2到70重量％的化合物1比30重量％的化合物2。更优选两种化合物在组合中的含量为40重量％的化合物1比60重量％的化合物2到60重量％的化合物1比40重量％的化合物2。
优选所述至少一种硝基羧酸适于静脉内、动脉内、腹膜内、间质、鞘内投予、安装、渗透、敷着(apposition)，适于摄取或口服，或者适于吸入投予。
投药形式包含例如丸剂、片剂、薄膜片剂、包衣片剂、胶囊、脂质体调配物、微米调配物和纳米调配物、散剂和沉积物(deposit)。此外，本发明还包含不经肠施用，包含真皮、真皮内、胃内、皮内(intracutan)、血管内、动脉内、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、口腔内、经皮、直肠、皮下、舌下、表面或透皮施用的医药制剂，所述制剂除含有典型媒剂和/或稀释剂外，还含有根据本发明的肽或肽组合。
本发明还包含呈肽组合的口服调配物形式的哺乳动物乳汁、人工哺乳动物乳汁以及哺乳动物乳汁代用品，作为用于新生儿、学步儿和幼儿的医药制剂和/或饮食补充品。
通常将根据本发明的医药组合物与关于预期投药形式选择的适合载剂材料一起投予，即，对于经口投药，所述组合物为与常规医药实践相符的片剂、胶囊(固体填充、半固体填充或液体填充)、构造用散剂(powdersfor constitution)、气雾剂制剂形式。其它适合调配物为凝胶、酏剂、分散颗粒剂、糖浆、悬浮液、乳膏、洗液、溶液、乳液、悬浮液、分散液等。适用于持续释放的剂型包含片剂，其具有多层崩解速率不同或控制释放的聚合物基质，其中充满活性组分并成形为片剂形式，或胶囊，其含有所述经浸渍或囊封的多孔聚合物基质。医药组合物可以包括5重量％到95重量％的至少一种硝基羧酸，但达100％的医药组合物也可以由至少一种硝基羧酸组成。
可以使用乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液体填充胶囊)、白蛋白、PEG、HES、氨基酸例如精氨酸、胆固醇酯、液晶、沸石作为医药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稀释剂。
适合粘合剂包含淀粉、明胶、天然糖、环糊精、玉米甜味剂、天然和合成胶(例如阿拉伯胶)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。可用于这些剂型中的润滑剂有：硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包含淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶(guar gum)等。适当时，还可以包含甜味剂和调味剂以及防腐剂。上文所述的一些术语，即，崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等，将于下文中较为详细的论述。
此外，本发明的组合物可以调配成持续释放形式，以提供任一种或多种组分或活性成分的控速释放，从而优化治疗效果。适于持续释放的剂型包含多层片剂，其含有多层崩解速率不同或控制释放的聚合物基质，其中充满活性组分并成形为片剂形式；或胶囊，其含有所述经浸渍或囊封的多孔聚合物基质。
适于吸入的气雾剂制剂可以包含溶液和粉末形式的固体，其可与例如惰性压缩气体(例如，氮气)等医药学上可接受的载剂组合。
对于制备栓剂，首先将例如脂肪酸甘油酯混合物(例如可可油)等低熔点蜡熔融，并通过搅拌或类似混合使活性成分均匀分散于其中。随后，将熔融的均匀混合物倒入适宜尺寸的模具中，使其冷却，并由此使其凝固。
还包含预期在使用前立即转化成供经口或不经肠投予的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包含溶液、悬浮液和乳液。
本发明至少一种硝基羧酸也可以透皮递送。透皮组合物可以呈乳膏、洗液、气雾剂和/或乳液形式，并且如本领域中所知，其可以包含在基质(matrix)或储库(reservoir)型透皮贴片中以达成此目的。
应了解，本发明至少一种硝基羧酸的透皮调配物可增加所述硝基羧酸在循环血液中或在皮下组织中的生物利用率。投予硝基羧酸的一个问题在于，因在水性环境中形成不可溶物质或因降解而丧失生物活性。因此，需要使硝基羧酸稳定，以便在对有需要的患者投药后保持其流动性并保持其生物活性。
先前用以提供药物治疗用活性剂的尝试包含：将药物并入聚合物基质中，借此使活性成分释放到全身循环中。已知的活性剂持续释放递送方式例如公开于US4235988、US4188373、US4100271、US447471、US4474752、US4474753或US4478822中，其涉及用于将医药活性化学物质递送到粘膜的聚合医药媒剂。医药载剂为某些聚氧乙烯-聚氧丙烯浓缩物的水溶液。这些聚合医药媒剂被描述为使粘膜药物吸收增加并使药物作用延长到原来的2倍或超过2倍。取代基是用于使药物稳定的聚氧乙烯与聚氧丙烯的嵌段共聚物。
含或不含增塑剂的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))的水溶液可用作肽稳定剂。泊洛沙姆，也已知为商品名Pluronics(例如，Pluronic F127、Pluronic P85、Pluronic F68)，具有使其适用于工业应用的表面活性剂性质。在一个优选实施例中，提供的制剂是纳米凝胶(nanogel)形式。
术语胶囊是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或者变性明胶或淀粉制成的用于保持或容纳包括活性成分的组合物的特殊容器或外壳。硬壳胶囊通常是由具有相对较高凝胶强度的骨与猪皮明胶的掺合物制成。胶囊本身可含有少量染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。
片剂是指含有活性成分和适合稀释剂的压缩或模制固体剂型。可以通过压缩由湿法制粒、干法制粒获得的混合物或颗粒或者所属领域技术人员众所周知的压片法(compaction)来制备片剂。
口服凝胶是指分散或溶解于亲水或疏水性半固体基质中的活性成分。
构造用散剂是指含有活性成分和适合稀释剂的粉末掺合物，其可悬浮于水或果汁中。此类适于经口投予新生儿、学步儿和/或幼儿的形式的一个实例为由任选部分用乳糖代替的奶粉和乳清粉制成的人乳代用品。
适合的稀释剂为通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适合稀释剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；由小麦、玉米水稻和马铃薯得到的淀粉；和纤维素，例如微晶纤维素；脂质、三酸甘油酯、油；水凝胶，如明胶、有机凝胶。组合物中稀释剂的量可在总组合物的约5重量％到约95重量％、优选约25重量％到约75重量％、更优选约30重量％到约60重量％且最优选约40重量％到约50重量％的范围内。
可以使用本发明的硝基羧酸形成多颗粒(multiparticulate)、离散颗粒、众所周知的剂型，其总量代表着药物的预期治疗有用剂量。当口服时，多颗粒一般在胃肠道中自由分散，并使吸收最大化。具体实例描述于US6068859中，其公开了提供阿奇霉素(azithromycin)的控制释放的多颗粒。多颗粒的另一优势在于，改善药物的稳定性。多颗粒中的泊洛沙姆组分极不活泼，由此使药物的降解最少。
优选所述至少一种硝基羧酸可以与泊洛沙姆和树脂一起调配以形成适于供需要所述药物的患者口服的微团。
液体形式制剂包含溶液、悬浮液、乳液和液晶。实例为供不经肠注射的水或水-丙二醇溶液；或添加有甜味剂和遮光剂的口服溶液、悬浮液和乳液。液体形式制剂还可包含供鼻内投予的溶液。
对于吸入投药，冻干制剂的粒径优选介于2微米到5微米之间，更优选介于3微米到4微米之间。冻干制剂特别适于使用吸入器投予，例如
Figure BDA00002410755600411
或吸入器(NEBU-TEC公司，德国埃尔森菲尔德(Elsenfeld，Germany))。可使冻干产品在无菌蒸馏水或任何其它适合液体中再水合，以供吸入投药。
另外，对于静脉内投药，可使冻干产品在无菌蒸馏水或任何其它适合液体中再水合，以供静脉内投药。
供静脉内、经口或吸入投药的优选剂量浓度介于100微摩尔/毫升与2000微摩尔/毫升之间，并且更优选介于200微摩尔/毫升与800微摩尔/毫升之间。
治疗方法
本发明涉及一种预防和/或治疗侵袭性愈合模式的方法，或涉及减弱对激惹性刺激的反应的方法，所述方法是通过对有需要的患者投予医药组合物或具有钝化涂层的医疗装置或植入体实现，所述医药组合物或者医疗装置或植入体的钝化涂层包括治疗有效量的至少一种根据本发明的硝基羧酸，所述治疗有效量可对至少一种上文提到的临床病状或疾病有效。
本发明的硝基羧酸可以用于预防和/或治疗归因于激惹/损伤/医学操作引起的进展，由侵袭性愈合模式或上文提到的任何其它疾病或状态与另一种治疗性化合物组合投予引起的进展。如本文所使用，术语化合物、治疗剂或已知药物与本发明硝基羧酸的“组合投药”意思指，将所述药物与一种或多种硝基羧酸在一定时间投予，以致已知药物与硝基羧酸将具有治疗作用。在一些情况中，此治疗作用将为协同性的。所述同时投药可涉及相对于本发明硝基羧酸的投予，共同(即，同时)、之前或之后投予所述药物。所属领域技术人员将不难确定投予本发明特定药物的适当时程、顺序和剂量。
此外，本发明涉及一种用于调节哺乳动物(包含人类)中呈现组织、细胞或细胞器侵袭性愈合反应的疾病的方法，所述疾病不是由真正炎症引起，所述方法包括对所述哺乳动物投予医药有效量的硝基羧酸或者其盐或水合物，所述医药有效量可有效预防或治疗所述侵袭性愈合反应。
定义
术语“侵袭性愈合过程”定义为生物体对细胞或组织的物理、电、热、化学变化或创伤的反应，引起受影响或相邻细胞的反应，从而起始受影响或相邻细胞迁移、分化、增殖或细胞凋亡，导致(1)形成细胞外基质；和/或(2)细胞积累；(3)前述每一者或两者超出填充缺损所需的材料量；和/或(4)形成或侵入细胞，削弱/扰乱/破坏组织/器官功能；和/或(5)细胞和/或细胞外基质结构以一种非生理性模式互连/粘附/凝集/烘焙(bake)在一起，导致(6)症状/削弱的组织或器官功能，和/或(7)美观性或美感减损。可以由所属领域技术人员评价的侵袭性愈合过程的临床和组织学均一外观是细胞外基质和/或增殖细胞的存在，这些都是在所述愈合过程期间发生，并且产生超出缺损填充所需的固体材料量或损害受影响组织，由此减弱其功能和/或引起美观性/美感减损。
如本文所使用，病理生理性或病理性是指所有愈合模式都不遵循生理过程，并且同时发生需要医学护理的病理症状。换句话说，这些术语是指细胞、细胞器或组织中/的任何生物化学、功能或结构反应，所述反应是指定细胞或组织的明确病理学特有的。
如本文所使用，非生理性一般是指所有愈合模式都不遵循生理过程，但未必发生病理性或其它症状，并因此仅偶尔需要医疗关注。换句话说，这一术语是指细胞、细胞器或组织中/的任何生物化学、功能或结构反应，所述反应不是指定细胞或组织类型在正常发育或功能期间特有的。
术语“激惹性刺激”是指能够激发细胞、细胞器或组织的生物化学、功能或结构改变的任何外源或内源刺激，所述改变可以呈现病理生理性或非生理性特征。
如在此上下文中所使用，术语“反应”是指细胞、细胞器或组织的任何生物化学、功能或结构反应，所述反应可以呈现病理生理性或非生理性特征。
术语“真正的”定义为与临床病状或疾病的生理性或病理生理性过程的病因学关联性。
真正炎症或原发性炎性疾病定义为细菌、病毒或微生物因素引起数条免疫系统路径同时活化的临床病状，并且其中涉及以下免疫情况/反应中至少三种
1、嗜中性粒细胞和淋巴细胞(类TH-2细胞)浸润
2、诱导iNOS(NOS-2)
3、产生TNFα
4、诱导COX-2
5、诱导5-脂加氧酶。
术语“预防”或“治疗”包含投予本发明的硝基羧酸以预防、抑制或停滞归因于细胞/组织/器官对激惹物的反应，由侵袭性愈合模式、病理或非生理性反应引起的症状和/或功能障碍/功能失常和/或美感/美观性减损。在一些情形中，用本发明硝基羧酸进行的治疗将结合其它保护性化合物进行以预防、抑制或停滞其症状。
如本文所使用，术语“活性剂”或“治疗剂”是指可以预防、抑制或停滞归因于激惹/损伤/医学操作，由侵袭性愈合模式或上文提到的任何其它疾病或状态引起的症状和/或进展的药剂。此类试剂需要可在组织、器官或整个生物体中实现希望的药效分布的医药制剂或调配物。然而，根据本发明，活性剂不必意谓，所述试剂需对一种或多种特定受体或者其它细胞锚定位点具有特异性作用，也无需对特异性细胞内信号传导级联具有直接阻断或活化作用。而且，主要作用是基于细胞/细胞器膜物理或物理化学性质的变化。
如本文所使用，术语“钝性剂(passive agent)”是指可以通过减少对接触活化剂或钝化剂(passivator)(如人造表面或毒素)的伤害感受、感知来预防、抑制或停滞显示侵袭性愈合模式的激惹、损伤和/或医学操作或者上文提到的任何其它疾病或状态的症状和/或进展的药剂，其无需对一个或多个所述细胞或组织部位具有特异性亲和力。钝性剂在界面处与这些部位紧密接触，由此通过干扰细胞膜的物理或物理化学性质来预防细胞或组织对激惹性刺激的病理生理性或非生理性反应，而不显示特定药理学作用(如受体活化)，并且不存在于远离分界面的细胞或组织层中。
如本文所使用，术语“治疗作用”是指有效提供保护作用来预防、抑制或停滞归因于激惹、损伤或医学操作，由侵袭性愈合模式或者上文提到的任何其它疾病或状态引起的症状和/或进展。
如本文所使用，术语“治疗有效量”意思指足以在需要治疗的个体或患者中产生如上文所定义的治疗作用的本发明硝基羧酸的量。
术语“个体”或“患者”在本文中用于指任何哺乳动物，包含(但不限于)人类，包含可以投予本发明组合物的人类患者或个体。术语哺乳动物包含人类患者和非人类灵长类动物，以及实验动物，例如兔子、大鼠和小鼠，以及其它动物。
本发明的硝基羧酸可以用于预防和/或治疗归因于激惹、损伤或医学操作引起的进展，由侵袭性愈合模式或者上文提到的任何其它疾病或状态与另一种治疗性化合物的组合投予引起的进展。如本文所使用，术语化合物、治疗剂或已知药物与本发明硝基羧酸的“组合投药”意思指，将所述药物与一种或多种硝基羧酸在一定时间投予，以致已知药物与硝基羧酸将具有治疗作用。在一些情况中，此治疗作用将为协同性的。所述同时投药可涉及相对于本发明硝基羧酸的投予，共同(即，同时)、之前或之后投予所述药物。所属领域技术人员将不难确定投予本发明特定药物的适当时程、顺序和剂量。
硝基羧酸活性的定义
如果硝基羧酸展现以下a)到g)中所列任一活性，就认为其具有治疗活性。
a)所述硝基羧酸能抑制活性过高的生物路径的活性。
b)所述硝基羧酸能抑制过量产生的生物分子的产生。
c)所述硝基羧酸能抑制过量产生的生物分子的活性。
d)所述硝基羧酸能增加活性不足的生物路径的活性。
e)所述硝基羧酸能增加产量不足的生物分子的产量。
f)所述硝基羧酸能模拟产量不足的生物分子的活性。
g)所述硝基羧酸能调节针对生理性、病理性和非生理性刺激的病理生理性或非生理性细胞反应。
h)所述硝基羧酸能使细胞/质膜稳定，借此调节物理和/或生物性质。
i)所述硝基羧酸能预防、抑制或停滞由侵袭性愈合模式引起的激惹、损伤和/或医学操作的症状和/或进展。
如本文所使用，“抑制”定义为使生物路径的活性或者生物分子活性或产量降低介于10％与100％之间。更优选生物路径的活性或者生物分子活性或产量降低介于25％与100％之间。甚至更优选生物路径的活性或者生物分子活性或产量降低介于50％与100％之间。
如本文所使用，“增加”定义为使生物路径或分子的活性或产量增加介于10％到100％之间。更优选生物路径的活性或者生物分子活性或产量增加介于25％到100％之间。甚至更优选生物路径的活性或者生物分子活性或产量增加介于50％到100％之间。
如本文所使用，“模拟”定义为视产量不足的生物分子而使生物路径的活性增加介于10％到100％之间。更优选生物路径的活性增加介于25％到100％之间。更优选生物路径的活性增加介于50％到100％之间。
医疗装置涂布和硝基羧酸的接触施用
本发明的接触施用是其预防和治疗性应用的优选方法。一个优选实施例是用至少一种硝基羧酸涂布医疗装置或涂布到植入体表面或界面上。
提到的与本发明硝基羧酸一起施用于医疗装置上或者植入体表面或界面上的其它物质是2-吡咯烷酮、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和其乙酰化衍生物、邻苯二甲酸二丁酯、苯甲酸苯甲酯、二乙醇胺、邻苯二甲酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸酯、三醋精、DMSO、含碘造影剂、PETN、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
视医疗装置或植入体的目标部位而定，可能需要聚合物基质。利用聚合物基质，可防止由至少一种硝基羧酸组成的纯活性剂层的过早起泡(blistering)。可以使用下文所列的生物稳定性和生物可降解聚合物作为基质。尤其优选聚砜、聚氨基甲酸酯、聚丙交酯、聚对二甲苯和乙交酯，以及其共聚物。
另外，硝基羧酸与一种或多种其它活性成分可以一起投予，或者可以放到医疗装置或植入体的表面上，所述活性成分是例如抗增殖剂、消炎剂、抗生素、抗代谢剂、抗血管生成剂、抗病毒剂和/或镇痛剂。
硝基羧酸递送的另一种方法是装置的脂质双层涂布。此技术是基于脂肪酸或类似物(例如鞘氨醇)在表面上的共价结合。一组优选的脂肪酸是四醚脂质。在第二个步骤中，使用所谓的郎谬尔技术(Langmuir technique)将硝基羧酸涂敷在表面上。
一方面，可以通过将涂层施用于固体材料上，来对根据本发明使用的所述医疗装置进行涂布。
至少一种硝基羧酸和另一活性剂(如果存在的话)的浓度优选在每平方厘米完全涂布的内用假体表面0.001到500毫克范围内，即，所述表面是考虑总表面进行计算。
根据本发明的方法适用于涂布例如内用假体，特别是非血管支架，如气管支架、支气管支架、尿道支架、食道支架、胆管支架、用于小肠中的支架、用于大肠中的支架和其它金属植入体。
本发明还涉及聚合物或者非金属植入体，例如聚合物假体，如手术用网片、心脏或脑用起搏器、组织移植物、乳房植入体，以及用于美容或再造目的的任何其它植入体，尤其是基于硅酮的植入体。
此外，本发明也大体上涉及导管和导线，特别是引流导管和电极。
本发明也涉及移植物，例如同种异体移植物、异种移植物和同种移植物。
另外，螺旋线、套管、管以及一般而言植入体、接骨用材料、医用纤维素、绑扎材料、伤口嵌入物、手术用缝合材料、敷布、海绵、医用织物、油膏、凝胶或成膜喷雾、网片、纤维或组织，或者上文提到的医疗装置的各部分都可以根据本发明进行涂布。
用于这些医疗产品的材料可以选自包括以下各物或由以下各物组成的群组：聚对二甲苯(例如聚对二甲苯C、聚对二甲苯D、聚对二甲苯N、聚对二甲苯F)、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙二胺、聚酰亚胺、聚丙烯、聚碳酸酯、聚碳酸酯氨基甲酸酯(polycarbourethane)、聚乙烯酮、聚乙烯卤化物、聚偏二卤乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯芳酸酯(aromate)、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯、聚烯烃弹性体、聚异丁烯、EPDM胶、氟硅(fluorosilicon)、羧甲基壳聚糖、聚对苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造丝(rayon)、三乙酸人造丝、硝酸纤维素、乙酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、聚4-羟基丁酸酯、乙酸-丁酸纤维素、乙基乙酸乙烯酯共聚物、聚砜、聚醚砜、环氧树脂、ABS树脂、EPDM胶、硅预聚物、硅、聚硅氧烷、聚乙烯基卤素(halogene)、纤维素醚、三乙酸纤维素、壳聚糖、壳聚糖衍生物、可聚合的油、聚戊内酯、聚ε-癸内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1，4-二噁烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二噁烷-2-酮)、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚顺丁烯二酸酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯丙烯酸二甲酯、聚β-顺丁烯二酸、聚己内酯丙烯酸丁酯、低聚己内酯二醇与低聚二氧杂环己酮二醇(oligodioxanoendiol)的多嵌段共聚物、PEG与聚(对苯二甲酸丁二酯)的聚醚酯多嵌段共聚物、聚新戊内酯、聚乙醇酸碳酸三甲酯、聚己内酯乙交酯、聚(谷氨酸γ-乙酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共-DT-碳酸酯)、聚(双酚A亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸碳酸三甲酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇酸化聚酯(glycolizated polyester)、聚磷酸酯、聚膦腈、聚[对羧基苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚氧乙烯氧丙烯、软质聚氨基甲酸酯、在主链中带有氨基酸残基的聚氨基甲酸酯、聚醚酯、聚氧乙烯、聚烯烃草酸酯(polyalkenoxalate)、聚原酸酯、角叉菜胶、淀粉、胶原蛋白、基于蛋白质的聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白、改性玉米蛋白、聚羟基烷酸酯、果胶酯酸、光化酸(actinic acid)、纤维蛋白、改性纤维蛋白、酪蛋白、改性酪蛋白、硫酸羧甲基酯、白蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、环糊精、PEG与聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶或其它胶树脂、明胶、胶原蛋白、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺、脂质、类脂质、可聚合的油和其改性物，上文提到的物质的共聚物和混合物。这些材料也可以由蚕丝、胡麻(flax)或亚麻(linen)制成。特别优选使用聚对二甲苯(聚对二甲苯C、聚对二甲苯D、聚对二甲苯N、聚对二甲苯F)。
优选使用经涂布医疗装置维持治疗区域的功能和/或结构，或者任何管状结构(例如，尿道、食道、气管、胆道、肾通道、十二指肠、幽门、小肠和大肠)的开放性，而且也维持例如用于结肠或气管的人造开口的开放性。
因此，经涂布的医疗装置可用于预防、减少或治疗病理生理性或非生理性愈合过程或者不当或不希望的组织形成或融合。这涉及如胆道、食道或肠等管状结构的介入治疗；任何创伤、任何类型的手术或组织缝合或接合的治疗，以及器官保存和器官保护。
另一可能性在于，使用所述边缘区作为活性剂的储集器或另外用于将活性剂特定地引入所述边缘区，其中这些活性剂可以不同于中空体完全涂布的表面中/上可能会存在的活性剂。
用于植入体的材料和伤口材料
植入体，尤其是聚合物植入体可以包括常用材料，尤其是如下文将详细描述的聚合物，且尤其为聚酰胺(例如PA 12)、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚等。
如开始所提及，除选择至少一种硝基羧酸外，其它因素对于得到具有最佳激惹物钝化作用的医疗装置也很重要。至少一种硝基羧酸和任选添加的另一试剂剂的物理和化学性质以及其可能的相互作用、试剂浓度、试剂释放、试剂组合、所选聚合物和涂布方法代表着彼此具有直接影响的重要参数，且因此需针对各实施例确切加以确定。通过调控这些参数，扩张部位的相邻细胞可以吸收所述试剂或活性剂组合。
一方面，所述层可以包括纯试剂层，其中至少一个层含有至少一种硝基羧酸；且另一方面，所述层可以含有无试剂或含活性剂聚合物层或其组合。
可以利用吸液法(pipetting method)(毛细管法)、喷雾法(折叠喷雾法(fold spray method))、浸渍法、电纺丝和/或激光技术作为制造所述医疗装置的方法。依据所选实施例，选择制造医疗装置的最适合方法，其中还可以使用两种或超过两种方法的组合。
涂布方法的一般说明
吸液法-毛细管法
本方法包括以下步骤：
a)提供一种植入体，
b)提供涂布装置，其带有能够逐点释放涂布溶液的小孔，
c)将能够逐点释放涂布溶液的小孔设置在植入体折叠的近端或远端；以及
d)在植入体近端或远端处，经由出口管释放指定量的涂布溶液。
任选地还可以存在步骤e)用于干燥：
e)干燥涂布溶液，其中在干燥期间，将植入体在折叠的小孔方向上绕其纵轴旋转。
此方法可以用任何涂布溶液执行，所述涂布溶液应具有粘性以便在5分钟、优选2分钟期间将其通过毛细管力或通过另外使用重力作用将其拉入折叠中，并由此几乎完全地填充所述折叠。
喷雾法：
本方法包括以下步骤：
a)提供一种植入体，
b)提供带有至少一个释放孔的涂布装置，
c)将所述至少一个释放孔朝向植入体表面定位，
d)将指定量的涂布溶液从所述至少一个释放孔释放到植入体上；以及
e)对植入体上的涂布溶液进行干燥。
任选地还可以存在步骤f)用于干燥：
f)干燥涂布溶液或将涂层均匀地分布到植入体表面上，其中所述植入体绕其纵轴旋转。
此方法可以用任何涂布溶液执行，所述涂布溶液应具有粘性以便能借助于小喷嘴或小出口管对其进行喷雾。
浸渍法：
在本方法中，将植入体浸入含有涂布溶液的罐或容器中。重复此程序，直到在植入体表面上获得完全且均匀分布的涂层。为了更好地涂敷涂层，可以任选通过连续改变植入体的位置，例如通过连续或逐角度旋转，将植入体浸入罐中。浸渍法可以与下文进一步描述的旋转干燥结合。
吸液法或毛细管法：
在此方法中，使用吸液管或注射器或者能够逐点释放含活性剂的组合物的任何其它装置。
将吸液管或注射器或出口管，或者能够逐点释放含活性剂的组合物的其它装置用所述组合物填充，并且优选将其出口设置在植入体的近端或远端。借助毛细管力沿植入体汲取流出的组合物，直到达到相对端。
气相沉积法：
本方法包括以下步骤：
I)提供一个真空室，
II)使用夹持装置将植入体或医疗装置放入医疗室中，
III)用涂布溶液填充在真空室内的这一个或这些空腔，
IV)对真空室施加真空，
V)在至少一个含有涂布溶液的空腔中产生超声波，
VI)将经超声波分散的涂布溶液施加到植入体或医疗装置上，
VII)对真空室通风，并取出植入体或医疗装置。
在此方法中，将一个或多个植入体和/或医疗装置放入真空室中，所述真空室具有至少一个含涂布溶液的空腔。所述至少一个空腔被设计成可以在其中产生超声波。在此涂布方法中，产生最大100帕，优选最大10帕并且特别优选最大3帕的真空。现在所述至少一个空腔内部产生超声波。现通过超声波分散其中所含的物质，并使这些物质沉积到待涂布的物体上。用易于除去的箔覆盖所述物体的不应被涂布的部分以供保护。
优选经由所述室引入略呈惰性的气体流。气相涂布可以重复数次，直到获得希望的涂层厚度。此涂布方法特别适于具有多孔表面的植入体和医疗装置。
附图说明
图1：通过自由基反应形成硝基羧酸。
图2：在高氧压下进行的硝化反应。
图3：通过亲电取代形成硝基羧酸。
图4：PhSeBr-催化的烯烃硝化反应。
图5：硝化羧酸酯的形成。
图6：在第7天、第21天和8周后未涂布网片内的成纤维细胞(a-c)，以及在第7天、第21天和8周后涂有硝基-亚油酸的网片内的成纤维细胞(d-f)。
图7：21天后利用未涂布(a)和涂有硝基油酸的网片(b)21的培养物中的成纤维细胞。与经涂布网片内的成纤维细胞相比较，未涂布网片内的成纤维细胞展现较多的树突形状以及较多的肌动蛋白-肌球蛋白纤维(细胞内的绿色细丝)。比例杆＝75微米。
具体实施方式
实例
表1所有测试的硝基羧酸的清单
1：9-硝基顺-油酸
2：10-硝基顺-亚油酸
3：10-硝基顺-油酸
4：5-硝基-二十碳三烯酸
5：16-硝基-全-顺-4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸(nitro-Osbondacid)
6：9-硝基-全-顺-9-12，15-十八碳三烯酸(硝基-亚麻酸)
7：14-硝基-全-顺-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(硝基-EPA)
8：15-硝基-顺-15-二十四碳烯酸(硝基-神经酸)
9：9-硝基-反-油酸
10：9，10-硝基-顺-油酸
11：13-硝基-十八碳-9，11，13-三烯酸(硝基-石榴酸)
12：10-硝基-反-油酸
13：9-硝基-顺-十六碳烯酸
14：11-硝基-5，8，11，14-二十碳三烯酸
15：9，10-硝基-反-油酸
16：9-硝基-9-反-十六碳烯酸(硝基-棕榈油酸)
17：13-硝基-顺-13-二十二碳烯酸(硝基-芥酸)
18：8，14-硝基-顺-5，8，11，14-二十碳四烯酸(二硝基-花生四烯酸)
19：4，16-硝基-二十二碳烯酸(硝基-DHA)
20：9-硝基-顺-6，9，12-十八碳三烯酸(硝基-GLA)
21：6-硝基-顺-6-十八碳烯酸(硝基-岩芹酸)
22：11-硝基-顺-5，8，11，14-二十碳四烯酸(硝基-花生四烯酸)
除非另作规定，否则在所有实验中测试这一组硝基羧酸(硝基脂肪酸)。使用相应未硝化的硝基羧酸作为对照(未处理的FA；FA是指脂肪酸)。这些化合物也被设计作为未处理的脂肪酸。
实例1)用于测定硝基羧酸对假体材料上的生物污染和细胞粘附的影响的研究
对用作植入体材料的聚合物支架(聚氨基甲酸酯、聚氯乙烯、聚乳酸酯)进行研究。将纯聚合物支架的实心和多孔(孔径在50到150微米范围内)膜切成数片(5×5毫米)。用NaOH和乙醇清洁后，用未处理羧酸和硝化羧酸对其进行浸涂。将经过浸涂的膜片悬浮于填充有氩气的管中，并在60℃下于暗处加热24小时。将经过涂布和未经涂布的膜片放入硼硅酸盐玻璃管中，使膜片的两个边缘固定在玻璃管壁上，由此使其在管中央处于直立位置。用各种溶液填充管，保持12小时。溶液由以下各物组成：0.9％生理盐水、2％牛白蛋白、加有纤维连接蛋白或层粘连蛋白的2％牛白蛋白，以及牛血清。在暴露时间结束时，用0.9％生理盐水溶液小心地洗涤管两次。使用特异性抗体染色方法分析一组膜的蛋白质吸收情况。对用相同方法制备的一组膜进一步加工以进行细胞培养。将在1％FCS中含预培育成纤维细胞的悬浮液添加到含有膜的管中。将管倾斜，并调整到一定位置，以使所述膜在悬浮液内垂直定向。将管放到装有电动机的震荡板(see-saw)上，使悬浮液在管的纵向方向上连续地来回运动。管在(倾斜管)上半部分具有两个开口，由此使溶液上方的大气能与周围大气自由交换。在标准条件下分别培育各组24小时、48小时和96小时。之后，小心地取出膜，并用0.9％生理盐水溶液冲洗。染色(吉姆萨(Gimsa)法)后，使用反射光显微镜评估在膜两侧上细胞的细胞含量(cellularity)和形状。
结果：
1.所有未处理的膜都展现相对均匀的白蛋白层，但对照(生理盐水)膜除外。当溶液中存在纤维连接蛋白或层粘连蛋白或者使用血清时，蛋白质层较致密。针对补体因子的特异性染色揭露，这些补体因子都存在于表面上。涂有未处理脂肪酸的膜展现较少量的白蛋白，而涂有硝基脂肪酸的膜具有最低量的白蛋白。当将膜暴露于血清时，情况也是如此。纤维连接蛋白和层粘连蛋白密集地分布于未处理膜上，而在涂有未处理脂肪酸的膜上的量较少；不过，在涂有硝化脂肪酸的膜上未观察到此情形。此外，补体因子的量类似于表面上白蛋白的量。
1.在细胞研究中，暴露于生理盐水溶液24小时的未处理膜仅偶尔有成纤维细胞附着于上表面。36小时后，少量成纤维细胞附着，并且在96小时后，存在细胞岛。在膜的下表面上，仅在96小时后存在细胞。涂有未处理脂肪酸并暴露于生理盐水溶液的膜在24小时后展现多个较大的成纤维细胞岛，这些成纤维细胞岛在36小时后部分汇合，而在92小时后，或多或少地完全附着在上表面上。在下表面上，仅计算出略少于上表面的细胞数量。涂有硝化脂肪酸的膜在24小时时几乎完全被成纤维细胞覆盖，并且在36小时后两个表面上都被完全覆盖。当添加纤维连接蛋白或层粘连蛋白时在36小时后，或在不暴露于纤维连接蛋白或层粘连蛋白情况下在92小时后，暴露于白蛋白或血清的未处理膜展现附着的成纤维细胞比率增加以及完全覆盖。涂有未处理脂肪酸且暴露于白蛋白或血清的膜展现较高的细胞含量，与未涂布膜相当。在暴露于白蛋白或血清后，涂有硝化脂肪酸的膜上的细胞含量类似于在暴露于生理盐水溶液的膜中观察到的细胞含量，但略低于未处理膜的细胞含量。用层粘连蛋白或纤维连接蛋白预处理使未涂布膜上的细胞计数增加，并使涂有未处理脂肪酸的膜上的细胞计数在较低程度上增加，但涂有硝化脂肪酸的膜上的细胞计数不增加。对于使用的所有硝化脂肪酸，结果大多在相同范围内。相对差异可以表示如下：
Figure BDA00002410755600531
各涂层之间的细胞形状明显不同。在未处理膜上以及在涂有未处理脂肪酸且暴露于白蛋白或血清的膜上，细胞是扁平的并且具有纵向或多边形(树突)形状，而附着于未预处理且含未处理脂肪酸的表面或者附着于涂有硝化脂肪酸的表面的细胞呈圆形，仅偶尔伸长，并且显示与膜的不完全附着。
2.测量细胞培养基中TGF-β的浓度。通常，在利用未处理膜以及覆盖有未处理脂肪酸且用白蛋白或血清预处理的膜的实验中TGF-β的浓度与所测量的细胞计数相关。然而，对于利用覆盖有硝化脂肪酸的膜执行的研究来说，情况并非如此，其中测定的TGF-β浓度明显较低。关于成纤维细胞的形状观察到以下关系：在圆形细胞存在下，TGF-β值较低。
结论：用硝化脂肪酸浸涂聚合物支架使细胞外基质蛋白的吸附减少。在涂有硝化脂肪酸的支架上成纤维细胞的附着看起来与人造表面上基质蛋白的吸附无关。这可能是TGF-β产生较少的原因，由此表明对基质蛋白产生的刺激减少。
实例2)评估硝化羧酸对内皮细胞粘附、繁殖和生长的影响的研究
制备聚苯乙烯支架，并按与实例1中所执行相同的方式，通过使用与表1中所列相同的硝基羧酸进行预处理。将膜样品放入含有凝胶基质的培养皿中，在所述培养皿中，已经使人脐静脉内皮细胞(human umbellicalendothelial cell，HUVEC)生长到汇合。培养基由5％FCS组成，每5天更换一次。根据标准条件执行培养。在第3天、第7天和第14天，小心从培养皿中提取出膜，用生理盐水溶液冲洗并用亚甲基蓝染色后对膜进行评估。使用反射光显微镜，立即检查膜以评估以下各项：细胞繁殖达到膜中心、细胞汇合度、多层形成和细胞形状。
细胞在未涂布膜上繁殖最快，在第3天时几乎完全汇合。细胞在涂有未处理脂肪酸的膜上繁殖较慢，且在第7天完全汇合。在涂有硝化脂肪酸的膜上，繁殖慢得多，并且在第14天时细胞未完全汇合。第3天时在未涂布膜上观察到多层形成，其随时间明显进展。相比之下，第3天时在涂有未处理脂肪酸的膜上未观察到多层形成，并且在第7天和第14天仅在外部出现多层形成。在涂有硝化脂肪酸的膜上，在任何时间都未观察到多层形成。在未处理膜上繁殖的细胞的形状为扁平的，呈多边形，而在涂有未处理脂肪酸的膜上繁殖时，较少呈多边形的细胞。在涂有硝化脂肪酸的膜上，细胞在整个时间段内具有圆形外观，并且看起来与膜表面的接触面积较小。对于使用的所有硝化脂肪酸，结果大多在相同范围内。相对差异可以表示如下：
Figure BDA00002410755600551
实例3)评估未处理脂肪酸和硝基脂肪酸对成纤维细胞机械性改变的影响的研究
为了模拟慢性剪切力对愈合伤口的影响，建立体外模型。将一个扁平的球囊放到皮氏培养皿(Petri dish)的底部上。将硅酮板放于上方，并用皮氏培养皿的侧面密封。随后，将3毫米的琼脂层浇铸到板顶部上。将市售的疝气修复用聚丙烯网片(微孔网片、带有可吸收的聚乳酸羟基乙酸(polyglactin)细丝的低分子量大孔网片，以及高分子量微孔网片)放到琼脂板上并在皮氏培养皿侧面以4点固定。这种情形能够通过用空气填充球囊来伸展网片，所述空气填充是使用自动抽吸装置以10秒时间间隔执行。所述模型可用于评估在细胞培养期间三维(3D)剪切力对细胞生长的影响。将成纤维细胞(1.5×10(5)个细胞)于细胞培养基(10％FCS)中的预培育悬浮液添加到培养皿中，并使其生长48小时。第3天时开始周期性伸展。在第7天、第21天和8周后，对网片的中心部分执行组织学分析。从培养板卸下支架，并小心地冲洗。然后，将其切成数片，浇铸，并进一步加工以进行标准组织学和免疫组织学分析。小心地使切割平面垂直于网片的表面平面。组织学分析评估细胞含量、细胞外基质(extra cellularmatrix，ECM)含量和蛋白质合成的量值。按与实例1中相同的方式，用未处理脂肪酸和硝基脂肪酸浸涂网片，或使其保持空白。未涂布网片用作对照。
结果：在未涂布网片中，网片内存在的细胞数量在第7天时较少(＜25％面积)，并且在21天后明显增加(50％-75％面积)。8周时观察到完整的细胞基质纹理(texture)。在第7天时，涂有未处理脂肪酸的网片展现的细胞含量比在对照网片中所观察到的高，且细胞主要沿细丝排列(25％-50％面积)。在第21天时细胞含量增加(50％-75％面积)并且在8周后变完全。在利用涂有硝化脂肪酸的网片的实验中，细胞含量类似于利用未处理脂肪酸的实验；然而，在第7天时，成纤维细胞更常结合于网片细丝。在第21天时和8周后，细胞含量比未处理脂肪酸低(75％-100％)。细胞形状明显不同。在未涂布网片实验中，成纤维细胞呈树突状，并在整个研究持续期间出现层状延伸，而在经涂布网片中成纤维细胞的形状较圆，在涂有硝化脂肪酸的网片中更为明显。在跟踪(follow-up)期间，其显现纺锤形外观。与涂有未处理脂肪酸或无任何涂布的网片相比较，在覆盖有硝化脂肪酸的网片中的成纤维细胞之间观察到较少相互连接。
肌动蛋白-肌球蛋白细丝的定量可以概述如下：第7天时，在所有样品中，肌动蛋白-肌球蛋白细丝在成纤维细胞内的表达都相同。在未涂布网片中和在涂有未处理脂肪酸的网片中，成纤维细胞中肌动蛋白-肌球蛋白细丝的密度增加，直到跟踪结束。然而，在涂有硝化脂肪酸的网片中成纤维细胞的肌动蛋白-肌球蛋白细丝密度低于未涂布网片中，并且在第21天与跟踪结束之间肌动蛋白-肌球蛋白细丝密度仅微小增加(图7)。蛋白质合成的定量揭露在跟踪期间，未涂布网片中的成纤维细胞中蛋白质合成增加。对于涂有未处理脂肪酸的网片中成纤维细胞的分析来说，这一发现是类似的，但量较少。在涂有硝化脂肪酸的网片内成纤维细胞的蛋白质合成低于在涂有未处理脂肪酸的网片中所测量的蛋白质合成，并且显著低于未涂布网片中。
Figure BDA00002410755600561
结论：在慢性拉伸应力模型中，用脂肪酸涂布聚合物网片使成纤维细胞增殖和细胞外基质蛋白的产生减少。然而，在涂有硝化脂肪酸的网片中，细胞增殖和基质产生进一步减少，且细胞数量似乎在8周后处于静止期，高于未涂布网片或涂有未处理脂肪酸的网片。
实例4)评估用硝基脂肪酸培育的细胞的毒素反应的研究
为了测定硝化脂肪酸的膜稳定性和抗细胞毒性质，选择利用犬皮肤肥大细胞瘤细胞的体外模型。根据标准程序培养细胞。不仅通过测量Ca2+流入、组胺和TNFα释放，而且通过使用MTT分析法来定量细胞毒性作用。用0.9％生理盐水、一种如表1中所列的硝基羧酸或相应未处理脂肪酸培养细胞悬浮液，所述硝基羧酸或相应未处理脂肪酸在施加毒素前15分钟加入培养基中达到10微摩尔和100微摩尔的最终浓度。
将悬浮于缓冲溶液中的胡蜂蜂毒肽(Mastoparan)添加到预培育的肥大细胞悬浮液中，以分别达到10微摩尔或30微摩尔的最终浓度。1小时培育时间后执行测量。在用生理盐水和未处理脂肪酸预培育后，胡蜂蜂毒肽引起剂量依赖性Ca2+流入、组胺释放和细胞凋亡诱导作用。用硝化脂肪酸预培育肥大细胞以剂量依赖性方式减小对Ca2+流入、组胺释放和细胞凋亡诱导作用的影响，且在100微摩尔浓度下，几乎完全不存在细胞凋亡。
将链球菌溶血素O(Streptolysin O)加入预培育的悬浮液中以达到500纳克/毫升的最终浓度。2小时后执行测量。测量悬浮液中组胺和TNFα的释放情况。在生理盐水预培育后，观察到组胺和TNFα的显著释放。通过用高浓度(100微摩尔)未处理脂肪酸预培育未显著减少两者的释放。用硝化脂肪酸预培育引起组胺释放的剂量依赖性减少，所述组胺释放在高浓度(100微摩尔)下显著较低。
使用能量发射主要在UVB范围(295到315纳米)内的灯(萨奥曼(Saalmann)，德国黑尔福德(Herford，Germany))，使细胞板暴露于单剂量(250毫焦/平方厘米)UVB。30分钟后测定上清液中类胰蛋白酶水平，并在60分钟后测定TNFα浓度。在用生理盐水预培育后，类胰蛋白酶出现明显增加。用未处理脂肪酸预培育导致类胰蛋白酶释放的剂量依赖性减少，这在较低照射剂量下很显著，但在暴露于高照射剂量后并非如此。相比之下，在较低照射剂量下，与生理盐水相比较，用两种浓度的硝化脂肪酸预培育引起类胰蛋白酶释放的显著减少，并且当细胞暴露于高照射剂量时，在用高浓度硝化脂肪酸预培育后类胰蛋白酶释放显著减少。在用生理盐水预处理的样品中，TNFα浓度显著增加。在用未处理脂肪酸和硝化脂肪酸预培育后，发现TNFα增加减少，类似关于类胰蛋白酶测量所发现的减小，当细胞暴露于高照射剂量时，与未处理脂肪酸相比较，在用硝化脂肪酸预培育后类胰蛋白酶测量值显著较低。对于使用的所有硝化脂肪酸，结果大多在相同范围内。相对差异可以表示如下：
Figure BDA00002410755600581
结论：用硝化脂肪酸预培育肥大细胞使毒素引起的膜失稳作用减少。由于已知胡蜂蜂毒肽引起的肥大细胞脱粒是膜蛋白介导的，故硝化脂肪酸可能通过改变膜物理性质而充当跨膜信号转导的调节剂。利用链球菌溶血素O获得的结果支持了这一结论，链球菌溶血素O通过与膜胆固醇相互作用来发挥其有毒作用。这一相互作用可能受硝化脂肪酸抑制。这可能是照射能量的细胞毒性作用降低的原因。因此，这些结果表明，用硝化脂肪酸预培育通过减少膜渗透性并影响信号膜转导路径来降低毒素的作用。
实例5)评估未处理脂肪酸和硝基脂肪酸对TRP蛋白质家族受体的信号转导的影响的研究
为了测定硝化脂肪酸对受体信号转导的影响，使用体外模型。如斯尼尔曼(Snellman)和诺维(Nawy)(斯尼尔曼J(Snellman J)，诺维S(NawyS)(2004).cGMP依赖性激酶调控小鼠对两极细胞的过敏性反应(cGMP-dependent kinase regulates response sensitivity of the mouse onbipolar cell).神经科学杂志(J Neurosci)24：6621-6628)所述，由小鼠尸体制备视网膜切片。分离整个视网膜，并使用组织切片机切成100微米的切片，然后将其转移到记录室中。用Ames介质连续地灌注所述室，并充氧。添加苦毒(Picrotoxin)(100微摩尔浓度)、马钱子碱(10微摩尔浓度)和TPMPA(50微摩尔浓度)。将各硝基脂肪酸添加到两个实验中以达到10微摩尔的最终浓度，并添加到另外两个实验中以达到50微摩尔最终浓度。在两个实验中，添加相应未处理脂肪酸以达到10微摩尔和50微摩尔最终浓度，并在两个实验中添加生理盐水溶液，用作对照。经由组织电极测量电流，并在整个研究中进行监测。在培育溶液2小时后，添加TRPV-1激动剂辣椒素(capsaicin)以达到10微摩尔最终浓度。使用10毫摩尔Hepes或10毫摩尔Mes分别将溶液的pH调到6.4或4.4，以执行实验。另外，在不进行或进行TRPV-1拮抗剂辣椒平(capsazepine)预培育情况下执行实验。溶液温度恒定保持在35℃。
降低pH和施用辣椒素都在生理盐水中预培育的试样中诱导出电流。当用辣椒平预培育时，辣椒素作用受到抑制。用低浓度未处理酸预培育不影响针对辣椒素和酸的电流反应；然而，用高浓度预培育使辣椒素诱导的电流略有降低，不过在酸性环境中诱导的电流不降低。用低浓度硝基脂肪酸预培育会适度地影响针对辣椒素的电流反应。然而，用高浓度硝基脂肪酸预培育几乎完全抑制针对辣椒素的电流反应，并且导致对酸的电流反应减弱(与生理盐水相比，60％)。
结论：TRPV受体在亚型TRPV-1占主导的周围神经系统中用作伤害感受器。其刺激将引起痛觉。硝化脂肪酸可能通过抑制膜蛋白介导的膜信号转导，在受体水平上降低激动剂能力。
Figure BDA00002410755600591
实例6)评估未处理脂肪酸和硝基脂肪酸对上皮细胞中膜蛋白介导的细胞毒性的影响的研究
培养人上皮肺细胞(A549)并将其转移到等渗培养基中。用生理盐水溶液、未处理脂肪酸(10微摩尔和50微摩尔)或硝基脂肪酸(10微摩尔和50微摩尔)培育细胞悬浮液2小时。添加氟化钠(NaF)以达到介于1毫摩尔与8毫摩尔之间的浓度。暴露24小时后，分离细胞并洗涤。使用MTT分析法评估细胞凋亡率。在对照组中，NaF以剂量依赖性方式诱导细胞凋亡。未处理脂肪酸当以高浓度培育时使细胞凋亡适度减少，但在较低浓度下则不然。用低浓度硝基脂肪酸培育减少细胞凋亡的程度类似于高浓度的未处理脂肪酸；然而，用高浓度硝基脂肪酸预培育几乎完全防止细胞凋亡。
结论：经证实，在人上皮肺细胞系中NaF诱导的细胞凋亡与膜蛋白相关。因此，通过用硝基脂肪酸培育细胞来降低NaF的细胞毒性可能有助于针对跨膜蛋白的信号转导的调节作用，这一作用可能是由硝基脂肪酸诱导的膜流动性改变所诱导。
Figure BDA00002410755600601
实例7)评估硝基羧酸对植入体材料诱导的血清蛋白粘附和成单核细胞活化的影响的研究
为了测定用硝基脂肪酸涂布植入体材料减少粘附分子吸附和单核细胞活化的作用，将无菌硅酮板切割成数小片，并通过浸涂法，用个别硝基羧酸和相应的未处理脂肪酸加以涂布。未涂布的硅酮片用作对照。对于各脂肪酸，将两组硅酮片在37℃下浸浴于新鲜抽取的人血清中，保持1小时，并且将另两组浸浴于生理盐水溶液中。在冲洗硅酮片后，立即针对一组经涂布和未涂布片的粘附蛋白进行分析，并且将另一组放入96孔板中。将从三位健康个体分离的人周围血单核细胞(peripheral blood mononuclearcell，PBMC)添加到各孔中。在标准条件下，培育孔3天。在实验开始和结束时，分析培养物上清液中的IL-1β、IL-6、IL-8和趋化蛋白1(chemoattractant protein，MCP-1)水平。
在分析硅酮片的蛋白质吸附情况之前，将其浸浴于生理盐水中，保持5分钟。之后，用生理盐水冲洗一面，并对用于培养的组中的两面执行相同操作。在未涂布的硅酮上存在纤维蛋白原和单核细胞锚定复合物C5b-9的明显吸附。用相应未硝化脂肪酸涂布使检测到的蛋白质的量略有降低，而用硝基脂肪酸涂布几乎完全消除蛋白质吸附。在经过冲洗的涂有硝基脂肪酸的样品表面上未发现蛋白质，由此表明血清蛋白的粘附性较弱。
结果：未涂布样品的血清暴露引起IL-8和MCP-1的大量增加，以及所培养的PBMC的IL 1-β和IL 6的明显增加。用未处理脂肪酸涂布硅酮板使未用血清调节的样品中所有细胞因子产量适度减少。已发现，与未涂布样品相比较，在用血清调节的样品中IL-1β、IL和MCP-1明显减少；不过，IL-8仅略有减少。相比之下，当用生理盐水预调节时，在涂有硝基脂肪酸的样品的培养物中不能检测到细胞因子，并且当在血清存在下培育样品时发现细胞因子处于较低检测限，不过未能检测到IL-8。
Figure BDA00002410755600611
结论：与用于植入体的其它材料相同，硅酮迅速吸附血清蛋白，例如纤维蛋白原和补体，后者形成单核细胞锚定复合物C5b-9。血清蛋白吸附引起单核细胞源性细胞因子的明显释放。未处理脂肪酸对于蛋白质吸附以及细胞因子的连续释放仅具有极小作用，而硝化脂肪酸引起蛋白质吸附的明显减少并且使单核细胞锚定复合物C5b-9的去除变得容易。较少蛋白质粘附说明不存在相关单核细胞活化和细胞因子产生。
实例8)评估硝基羧酸对手术用缝合材料上单核细胞和成纤维细胞粘附和增殖的影响的研究
为了测定对外来物质的免疫反应性以及其对纤维发生的影响，使用成纤维细胞和单核细胞的共培养。用相应的未处理脂肪酸和硝化脂肪酸浸涂市售缝合材料(丙烯、聚酰胺和蚕丝)。未处理的缝合材料用作对照。将经处理和未经处理的缝合材料切成数小片，并放入96孔板中。
培养鼠类巨噬细胞样细胞RAW 264.7和鼠类L929成纤维细胞各自达到5×10(5)个的群体密度。将细胞悬浮液合并，达到各细胞群每毫升2.5×10(5)个细胞的细胞含量，将其添加到各孔中。缝合材料被悬浮液完全覆盖。在整个培育期间，持续且轻柔地振荡各孔。
24小时和48小时后收集上清液进行分析，并分析促纤维化细胞因子IL-13、IL-4和IL-6、TGF-β1、胶原蛋白I。
结果：在未涂布的缝合材料中，所有细胞因子和胶原蛋白I都明显增加。在涂有未处理脂肪酸的缝合材料的上清液中，发现在24小时后IL-13和TGF-β1相比未涂布缝合材料显著减少，这在48小时后没有变得更显著。与在未涂布缝合材料中发现的值相比较，其它细胞因子和胶原蛋白含量较低。对于涂有硝基脂肪酸的样品的上清液，细胞因子和胶原蛋白含量显著低于在涂有未处理脂肪酸的缝合材料中所获得的值。
结论：当暴露于培养的单核细胞时，常规手术用缝合材料引起刺激纤维发生的细胞因子的产量迅速升高。因此，共培养的成纤维细胞通过产生细胞外基质组分而迅速地反应。细胞因子产量可以通过用未处理脂肪酸涂布缝合材料来降低，并且当使用硝化脂肪酸进行材料涂布时显著减少。
Figure BDA00002410755600621
实例9)研究硝基羧酸在纤维化诱导模型中的功效
角膜损伤可能因角膜纤维化而最终产生瘢痕，其以肌成纤维细胞的存在以及细胞外基质组分(ECM)的不当沉积为特征。使用所建立的体外模型来研究针对角膜基质创伤的愈合反应。通过用稳定维生素C刺激人角膜成纤维细胞(此举模拟角膜发育)来产生角膜基质的体外三维(3D)模型。经7天将TGF-β1添加到培养基中。如与对照组相比较，3D细胞尺寸显著增加，细胞变长且变平，看到很多细丝状细胞，胶原蛋白水平增加并且可以看到较长的胶原蛋白小纤维，与在角膜纤维化中存在的一样。与0.9％生理盐水，以及类似浓度的相应未处理脂肪酸相比较，将硝基-脂肪酸添加到TGF-β1中暴露10、30和60分钟，显著抑制纤维化。当用硝基脂肪酸处理时，不存在肌成纤维细胞形态改变。ECM沉积类似于纤维化的发生，并且与对照组相比较，硝基脂肪酸使ECM沉积显著减少。
Figure BDA00002410755600631
实例10)研究6-硝基-顺-6-十八碳烯酸(硝基-岩芹酸)和11-硝基-顺-5，8，11，14-二十碳四烯酸(硝基-花生四烯酸)在异物模型中的功效
生物体对于接触带有立体反应链的不完全生物相容性表面起反应。之后，血浆蛋白聚集，起始单核细胞的粘附。作为对不相容性的反应，这些单核细胞出现结构改变并且融合形成巨细胞。巨细胞的形成是异物反应发生的一个关键组分。据发现，由活化的巨噬细胞产生的白细胞介素-4(IL-4)对于巨细胞形成至关重要。已经在体外模型中通过监测巨噬细胞反应IL-4暴露而发生融合，验证了异物反应的可预测性。
使用这一模型，将含有不同量硝基脂肪酸或未处理脂肪酸或者仅涂有单独聚合物的不锈钢支撑材料的涂层暴露于含不同浓度玻璃连接蛋白(vitronectin)的血浆。与仅具有聚合物的涂层相比较，硝基脂肪酸在所用浓度下完全抑制巨噬细胞的融合，而未硝化脂肪酸显示出极低抑制作用。因此，所测量的IL-4浓度在暴露于硝基脂肪酸的细胞培养物的培养基上清液中升高不显著，而在含单独聚合物或带有未处理脂肪酸涂层的培养物中观察到显著升高。
Figure BDA00002410755600632
这些结果表明，针对暴露于涂有含硝基脂肪酸的聚合物表面的人造材料的异物反应显著减少。
实例11)研究硝基脂肪酸抑制心肌细胞中TGF-β1可诱导的细胞外基质形成的功效
心脏中纤维化重构的特有特征是细胞外基质蛋白(ECM)的表达和沉积增强。这一点经由转化生长因子-β(TGF-beta)的自分泌释放而促成机械力的增加。经显示，在分离的单一心肌细胞中，用TGF-β刺激引起细胞外基质蛋白沉积，表明心肌细胞是在心室肥厚中所见纤维化改变的主要来源。使用确立的细胞培养模型来研究剪切应力对心肌细胞的影响。培养心肌细胞并转移到基质胶(matrigel)衬底上。将带有汇合的细胞的板放到剪切力损伤装置(shear force injury device，SFID)中。SFID的设计是基于锥-板构造(cone-and-plate construction)，其为明确定义的流变模型，其中由旋转锥在细胞表面上产生均一分布的层状流。圆锥表面定位于固定平板的上方，并通过旋转锥在这两个表面之间设置运动的流体介质，由此在盖玻片上所培养的细胞的整个表面上产生均一水平的流体剪切应力。
可以施加100达因/平方厘米(dyn/cm2)的峰值剪切应力，而不发生显著细胞分离，使最大损伤严重程度达46％。在施加剪切应力前10秒，使细胞暴露于不含或含剂量范围介于10微摩尔与100微摩尔之间的硝基-脂肪酸以及相应未处理脂肪酸的1％FCS。施加剪切应力，持续5分钟、10分钟、30分钟和60分钟，所述剪切应力峰值达100达因/平方厘米，每次持续时间30毫秒，且重复频率为60次/分钟。之后，洗涤细胞板，并放入1％FCS中，保持24小时。对剪切力研究上清液以及后续培养期的上清液进行分析。可以显示，在对照组中，处理后TGF-β和ECM蛋白(胶原蛋白I、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白)增加。硝化脂肪酸以剂量依赖性方式显著减少TGF-β和ECM蛋白浓度/量，其中在50微摩尔/升浓度下达到最大抑制。
Figure BDA00002410755600641
实例12)在添加催化剂和合成聚合物、尤其聚乙烯吡咯烷酮情况下用硝基-油酸对生理盐水乳房植入体进行生物相容性涂布
在超声波浴中利用丙酮和乙醇将由聚(四氟乙烯)制成的未扩张支架脱脂15分钟，且在干燥烘箱中于40℃下干燥。随后，用脱矿物质水洗涤乳房植入体整夜。将约10毫克KMnO4溶解于500微升水中且添加尽可能多的PVP。将混合物分层地涂敷于聚丙烯衬底上且使其在室温下干燥整夜。从所述脆性混合物中取出2.5毫克溶解于1毫升氯仿中，并在添加10.5微升硝基-油酸后，利用气刷喷枪(airbrush spraying pistol)(来自哈德与斯汀贝克公司(Harder & Steenbeck)的EVOLUTION)从正在旋转的18毫米LVM不锈钢支架上6厘米距离处喷雾所得溶液。此后，在40℃下将经涂布的乳房植入体储存24小时。
实例13)借助于吸液法用硝基-亚油酸完全涂布网片
在水平位置上展布网片并由此安装在可旋转轴上。因此，利用特氟隆(teflon)套管，随着注射器头的伸长，沿纵轴逐行地逐步施用溶解于乙醇中的硝基-亚油酸，直到能观察到连续的硝基-亚油酸层。随后将网片干燥。
优选将促进试剂渗入细胞中的佐剂添加到试剂溶液中。举例来说，将150毫克硝基-亚油酸、4.5毫升丙酮、100微升碘化丙啶(iodopromide)与450微升乙醇混合。
实例14)借助气相沉积法用硝基-花生四烯酸完全涂布硅酮乳房植入体
将硅酮乳房植入体放到真空室内的工作台上。将溶解于二甲醚中的硝基-花生四烯酸填入真空室内的空腔中。在真空室内产生3帕的真空。将超声波(10兆赫，12兆帕声压，5分钟)施加于含有涂布溶液的空腔。然后，将所述分散的涂布溶液释放到真空室中以便沉积在植入体表面上。重复所述程序6次。
实例15)在体内软性植入体植入模型中评估含硝基羧酸的表面涂层对纤维发生的影响的研究
制备硅酮植入体：
使用直径为2厘米且体积为约2毫升的硅酮袋-凝胶微假体(Siliconebag-gel miniprosthese)(聚合物技术健康与美容公司(POLYTECH Health& Aesthetics GmbH)，德国迪堡(Dieburg，Germany))。材料和构造与常规的乳房植入体相当，并且由含有粘性硅酮凝胶填充物的软质硅酮橡胶壳组成。实验使用的植入体模型具有两个小挂签(tag)，使植入体在涂布程序期间悬浮。
按以下方式处理每一植入体：利用声波处理，按以下溶剂顺序各自清洁2分钟：丙酮、甲苯、丙酮、乙醇和水。使植入体暴露于食人鱼溶液(Piranhasolution)，保持60分钟，并用去离子水冲洗。然后将其浸入20％氟化铵水溶液中，保持45分钟，以获得氢钝化的Si表面。对氟化铵溶液喷射氮气15分钟，以去除溶解的氧。将制备的植入体转移到填充有惰性气氛的玻璃室中，使其在所述玻璃室中悬浮，由此使其表面部分不与容器接触。用1-十六碳稀溶液填充容器，并在2托压力下，在150℃下加热120分钟。按以下溶剂顺序清洁所制备的植入体：丙酮、乙醇和水。通过测量表面的疏水性来控制自组装单层的形成；接触角为约105°。然后在40℃温度下，将悬浮于容器中的干燥植入体浸浴于油酸或硝基-油酸的乙醇溶液中，保持120分钟。之后，使溶液经由容器的底部的出口管缓慢地流出。用惰性气体填充排空的容器，在其中保持样品24小时。然后，将样品在乙醇溶液中浸浴3次，随后用无菌水最后冲洗。干燥后，使用环氧乙烷对装有所制备的植入体的容器进行灭菌，并在-20℃下储存。
对于体内测试，在24只雌性斯普拉-道来大鼠(Sprague-Dawley rat)(190-230克)中研究24个未涂布植入体和24个经涂布植入体。在麻醉动物中，通过钝器解剖，经由成对的脊柱旁切口在皮下产生双侧背袋。每一只动物在相对侧上接受一个经涂布植入体和一个对照植入体，在连续的动物上变换各侧面。根据体制标准圈养并喂养动物120天。用氯仿处死动物。通过整块切除(en bloc resection)提取出植入体和粘附的组织。将导管插入植入体，并利用石蜡更换液体硅酮凝胶。之后，通过标准组织学方式制备完整组织块，并用H&E或麦森三色法(Masson′s trichrome)进行染色。
结果：在未涂布植入体中，在所有动物中观察到明显的纤维囊。用未处理脂肪酸涂布在不同程度上减小纤维囊厚度。然而，在涂有硝化脂肪酸的植入体中，不存在纤维囊。只存在较小的结缔组织区；因此，与未涂布硅酮植入体或涂有未处理脂肪酸涂层的硅酮植入体相比较，细胞外基质的量显著降低。另外，在用硝化脂肪酸涂布后未观察到异物形成，但在用未处理脂肪酸涂布后以及在未涂布植入体中发现异物形成。
Figure BDA00002410755600671
实例16)在全组织离体模型中评估硝基羧酸对冷诱导的损伤的影响的研究
为了确定硝化脂肪酸是否能用于保存细胞和组织免受冷损伤或低温损伤(cryoinjury)，建立一个利用鼠类心外膜的体外模型。实验布置应将局部缺血或再灌注损伤的可能性降低到最低程度，但同时允许局部缺血/再灌注损伤引发的细胞死亡引起区别，已知局部缺血/再灌注损伤引发的细胞死亡几乎仅仅经由细胞凋亡发生，而由冷损伤诱导的细胞死亡几乎仅仅导致坏死。
在24只任一性别的麻醉威斯塔大鼠(Wistar rat)(180-270克)中小心地切下围心囊。仅用镊子小心地抓住围心膜的切割边缘处，并将围心膜中心部分的创伤减少到最低程度。切除后，剖开围心膜的切割边缘和成形的心尖区(apex area)，由此获得平坦的组织带，将其立即放入含有10％FCS和抗生素(青霉素(penicillin)、链霉素(streptomycin))的培养基(DMEM)中。在18℃下，在氧氛围中培养组织样品2天。之后，在5天内将培养温度逐渐增加到37℃。然后，将围心膜条带切成尺寸相等的4片。一片再在37℃下培养，不经历冷却循环，因此，用作对照。在三项研究中的每一项中，一片在18℃温度下浸浴于含有200微摩尔硝基-脂肪酸或含有200微摩尔相应未处理脂肪酸的溶液(0.9％生理盐水和1％SDS)中，保持10分钟。一片围心膜浸浴于不含脂肪酸的溶液中，但其它条件都相同。通过以3℃/分钟速率从环境温度连续降低到-15℃最低温度，来冷却所有样品。1小时后，通过以3℃/分钟速率连续增加温度直到18℃温度，来使样品复温。之后，执行相同的冷却和复温循环。第二个冷却循环之后，在培养基中再培养组织片1天，允许连续适应37℃的环境温度。对于分析用制剂，切割围心膜片，并进一步加工。使用直接TUNEL分析法(罗氏公司(Roche))定量细胞凋亡，使用膜联蛋白V/碘化丙锭排除分析法(annexinV/propidium iodide exclusion assay；罗氏公司)定量坏死细胞的数量，并通过WST-8分析法确定成活力。另外，定量上清液中LDH的释放。
结果：在未暴露于冷的对照样品中，上清液中仅存在微量LDH释放。相应地，仅发现分离的细胞呈碘化丙锭阴性/膜联蛋白阳性以及TUNEL阳性，表明正在发生细胞凋亡，并且发现类似数量呈碘化丙锭/膜联蛋白阳性以及TUNEL阴性，表明正在发生细胞坏死。MTT分析法表明样品细胞具有高成活力。相比之下，暴露于冷的未处理样品展现LDH的极大增加，并且在MTT分析法中成活力降低到低于对照样品中成活力的40％。仅偶尔发现碘化丙锭阴性/膜联蛋白阳性以及TUNEL阳性细胞(＜5％)；不过，这略高于对照样品中。发现较高比例(45％-60％)的碘化丙锭/膜联蛋白阳性以及TUNEL阴性细胞，表明较大数量的细胞主要经历坏死。在暴露于未处理脂肪酸的样品中，LDH释放不显著低于未处理样品中。此外，与MTT分析法中记载的未处理样品相比较，细胞成活力降低到类似程度。在TUNNEL和碘化丙锭/膜联蛋白标记中观察到相当的关系和程度的细胞经历细胞凋亡或坏死。然而，在任一种硝化脂肪酸培育的样品中，LDH仅较少增加，对应于高成活力，所述成活力是对照样品中成活力的约90％。经历细胞凋亡的细胞的数量仅略低于用未处理脂肪酸预处理后的情形。然而，与用未处理脂肪酸培育的样品相比较，在用硝化脂肪酸培育的样品中，经历坏死的细胞的数量显著较低(15％-20％)。
Figure BDA00002410755600681
结论：实验显示，在受控的培养条件下，有可能培养围心膜，而无活细胞的相关损失。检测到冷诱导的细胞损伤并且归为主要诱导坏死，与其它科学报告一致。这表明，如文献中所报告，分别在结晶化和消晶化期间发生的细胞膜破坏作用可诱导坏死，并且仅在极低程度上诱导细胞凋亡。几乎不存在凋亡细胞表明，实验布置防止局部缺血或再灌注损伤。未处理脂肪酸对冷诱导的细胞损伤不具有相关作用。另一方面，经证明，硝化脂肪酸在完整身体组织模型中在很大程度上防止冷诱导的细胞损伤。因此，硝化脂肪酸可用于在冷保存期间减少细胞损伤。
为了排除由局部缺血或再灌注(再充氧作用)诱导细胞死亡，在一系列实验中，用在DMSO中复水的全-卡斯帕酶(all-caspase)抑制剂(Q-VD-OPH，美国拜维基公司(BioVision，USA))培育对照样品，然后使样品暴露于冷。经历细胞凋亡的细胞的比率在冷暴露对照样品中所发现的范围内，表明在所选实验环境中几乎没有发生局部缺血/再灌注损伤。
实例17)在真皮成纤维细胞中评估硝基羧酸对反应内源刺激物而产生细胞外基质的影响的研究
为了确定由硝化脂肪酸引起的PPRAγ刺激是否在本发明抑制针对激惹性刺激的侵袭性愈合模式中起到作用，研究人真皮成纤维细胞。通过基于聚合酶链反应的定点诱变来产生显性阴性PPARγ突变体(L466A)细胞克隆。使用PPARγ抗体反应来研究PPARγ的存在或不存在，所述抗体反应是使用增强化学发光检测系统来测定。另外，用有效阻断PPARγ受体的选择性不可逆PPARγ配体(GW9662，1微摩尔)培育一组细胞。
在标准培养条件下，在含有5毫摩尔浓度葡萄糖且补充有10％FCS的EMEM中连续培养人真皮成纤维细胞。使细胞在96孔板中生长到汇合。利用2×10样品集的布置来研究野生型成纤维细胞和PPARγ缺陷型成纤维细胞，所述布置包括：(1)空白对照；(2)刺激对照；(3)用PPARγ拮抗剂GW9662(凯曼化学品公司(Cayman Chemical))预培育；(4)用PPAR激动剂曲格列酮(troglitazone)(25微摩尔)预培育。在2×4样品集中，将未处理脂肪酸添加到培养基中分别达到10微摩尔和50微摩尔的最终浓度，在另一个2×4集中，将硝化脂肪酸添加到培养基中达到相同浓度，而2×2集用作对照。在所述集的10个样品中，将浓度为25纳克/毫升的TGF-β2添加到培养基中。持续培养48小时，然后进行加工以分析胶原蛋白-1，如通过免疫复合物的增强化学发光检测所测量。
结果：在空白对照中，存在较低浓度的胶原蛋白-1，这在PPARγ阳性细胞或PPARγ阴性细胞之间无显著差异，并且在用PPAR激动剂或拮抗剂培育的PPAR阳性细胞中情形也是如此。在两种情形中，用TGF-β2刺激PPAR阳性细胞培养物和PPAR阴性细胞培养物使对照试验中以及用PPARγ拮抗剂预培育的细胞中胶原蛋白-1明显增加。与对照相比较，在PPAR阳性细胞中用PPAR激动剂预培育使胶原蛋白-1浓度降低35％-40％，但在PPAR阴性细胞中不然。将未处理脂肪酸添加到未受刺激的细胞培养物中产生的胶原蛋白-1浓度与不添加脂肪酸情况下相同的实验不能区别。在用TGF-β2刺激并用未处理脂肪酸预培育的PPAR阳性细胞和PPAR阴性细胞的培养物中，胶原蛋白-1浓度增加，比在对照培养物中所测量的值低15％-25％，这与在用PPARγ拮抗剂预培育的细胞中的发现相同。与对照相比较，在用PPAR拮抗剂和未处理脂肪酸预培育的PPARγ阳性细胞中，胶原蛋白-1浓度降低25％-35％；这一降低比当单独使用PPAR激动剂时所达到的降低小。
在未受刺激的PPARγ阳性细胞和PPARγ阴性细胞中以及在用PPARγ激动剂或拮抗剂预培育的细胞培养物中，用硝化脂肪酸预培育使胶原蛋白-1含量降低。在PPARγ阳性细胞和PPARγ阴性细胞中用硝化脂肪酸预培育在TGF-β2刺激后几乎完全抑制胶原蛋白-1产生。用PPARγ激动剂预培育以及用拮抗剂预培育对硝基脂肪酸的抑制作用都没有可检测的影响。
结论：人表皮成纤维细胞反应TGF-β2刺激而产生胶原蛋白-1。在PPAR阳性细胞中PPARγ受体激动剂使这一刺激作用降低，但在PPAR阴性细胞中则不然。通过用未处理脂肪酸预培育使PPARγ介导的作用降低。相比之下，在PPAR阳性细胞和阴性细胞中，硝化脂肪酸完全抑制TGF-β2刺激的胶原蛋白-1产生。由于PPARγ受体的不存在以及PPARγ受体的阻断都不影响对通过用硝化脂肪酸预培育获得的TGF-β2细胞信号传导的抑制作用，故可以排除这一发现中PPARγ介导的机制。
Figure BDA00002410755600701
实例18)评估在体内真皮伤口愈合中硝基羧酸对反应创伤和热组织损害而出现的纤维发生的影响的研究
为了测定硝化脂肪酸对反应创伤和热组织损害而出现的纤维发生的影响，研究体内大鼠模型。
消毒后，用解剖刀在12只任一性别的麻醉成年大鼠(150-200克)中产生长度为约1厘米且深度为1毫米的脊柱旁切口(每一侧上两个)。通过人工压迫止血。再使用连接到DRE ASG-120高频电刀的3毫米球电极烧灼在每一侧的一个切口的伤口边缘的整个长度。然后使用无菌刷(sterilebrush)，用无菌的0.9％生理盐水乙醇溶液，或用无菌的脂肪酸乙醇溶液(100微摩尔)，或用无菌的硝化脂肪酸乙醇溶液(100微摩尔)覆盖一侧的伤口边缘。将浸浴于含0.9％生理盐水、未处理脂肪酸或硝化脂肪酸的乙醇溶液中的1×10毫米棉线放到已经通过人工接合(manual adaptation)闭合的切口部位上。利用粘合膜固定接合结果和棉线。根据体制标准圈养和喂养动物。2周后，小心地去除伤口膜。8周后对动物实施安乐死。采集皮肤伤口，包含表皮、真皮和皮下松散的组织以及周围的正常组织。在福尔马林(formalin)中固定取出的组织，然后包埋于石蜡中。切割平面垂直于成形切口的纵轴。用H&E和麦森三色染色法对切片(4-6微米)进行染色，以评估胶原蛋白的量和密度。
结果：用0.9％生理盐水处理的切口的组织学展现典型的瘢痕形成模式，且平均宽度为2.2毫米。在利用额外烧灼的切口中，细胞含量高于单纯的切口，并且瘢痕形成面积较大(平均宽度3.5毫米)。在暴露于未处理脂肪酸的切口中瘢痕形成范围和细胞含量与在暴露于生理盐水的切口中所发现的情形无显著不同(平均宽度2.0毫米)。然而，当切口随后烧灼并暴露于未处理脂肪酸时，瘢痕形成范围以及细胞含量均减小(平均宽度2.5毫米)。与生理盐水暴露相比较，切口伤口暴露于硝化脂肪酸使瘢痕形成显著减小(平均宽度1.1毫米)，同时展现较高的细胞含量。利用额外烧灼且暴露于硝化脂肪酸的伤口出现相同情形(平均宽度1.6毫米)。
结论：在手术产生皮肤切口并缝合后，硝化脂肪酸当施用于伤口边缘时使纤维化瘢痕面积减小。当借助烧灼法再对伤口边缘造成创伤时，这一作用甚至更明显。
Figure BDA00002410755600721
实例19)评估硝基羧酸对因离体气压伤引起的组织损害的影响的研究
为了测定硝化脂肪酸对气管细胞机械性创伤的影响，建立离体模型。通过腹内给予戊硫代巴比妥(thiopental)处死成年威斯塔大鼠，小心地切除气管(采集)。在37℃下，在补充有抗生素/抗霉菌药物的DMEM 10(西格玛公司(Sigma))中培养全(整个)气管48小时。将气管切成相等尺寸的5片。一片立即进行分析，两片浸浴于0.9％生理盐水中，一片浸浴于在SDS中含有未处理脂肪酸的溶液(1％)中，且一片浸浴于含有硝基脂肪酸的溶液中，各自保持15分钟。测量气管环的内径。选择非顺应性球囊导管用于血管性介入中，由此标称球囊直径比气管直径大15％-20％。用0.9％生理盐水预处理的一个气管环保持不作处理；将所制备的其它气管环安放在球囊导管上，之后对球囊导管充气达到4个大气压的压力。将球囊放入培养基中，同时保持充气4小时。之后，在单独小瓶中再培养气管环24小时。
在一组独立研究中，使用针对HO-1cDNA中翻译起始密码子的HO-1的有义/反义ODN(英杰公司(Invitrogen))抑制血红素氧合酶-1的合成。使用Superfect转染试剂(凯杰公司(Qiagen))转染细胞，之后制造创伤。在另一组实验中，将HO抑制剂SnPP IX(卟啉产品(Porphyrin Products)，英国伦敦(London，UK))以10微摩尔剂量添加到培养基中，保持6小时，之后制造创伤。
对于分析，使用无接触技术(no touch technique)将环切成数个小条带。使用MTT分析法测试成活力，并使用TUNEL分析法测试细胞凋亡。利用蛋白质印迹技术(Western blot)和免疫组织化学法测量抗HO-1抗体(斯特斯基因公司(StressGen)，特步(Tebu)，法国伊夫林省勒佩赖(Le-Perray-en-Yvelines，France))。
结果：当比较切除物(resectant)与对照样品时，在离体培养且随后培养36小时的气管环中较大比例(＞90％)的细胞保持成活，并且经历细胞凋亡的细胞频率较低(＜5％)。机械性创伤引起成活力的极大降低(与对照相比较，＜20％)，这对应于较大的凋亡细胞数量(60％-80％)。与对照相比较，用未处理脂肪酸预处理仅略有影响，展现20％-30％的细胞成活力和50％-70％的细胞凋亡。硝化脂肪酸使细胞成活力显著增加(与对照相比较，70％-90％)，相应地凋亡细胞的显著减少(与对照相比较，20％-30％)。
在其它研究中，与在切除后立即研究的对照相比较，发现在未处理对照样品中HO-1适度增加。与所培养的对照相比较，未处理气管环的机械性创伤引起HO-1的显著升高(30倍)。用未处理脂肪酸预处理使HO-1产生略有降低(25倍)，而硝化脂肪酸使HO-1略大的增加(38倍)。在未处理对照中以及在用未处理脂肪酸或硝化脂肪酸处理的样品中，细胞转染和添加HO-1抑制剂都使HO-1产生降低到较低的检测限或完全不存在。在阻止HO-1产生的样品中，与未阻止相比较，创伤使成活力出现较高程度降低(0％-10％成活细胞)，并且引起较高的细胞凋亡率(90％-100％)。未处理脂肪酸减少了这一发现，具有10％-20％细胞存活，及80％-90％细胞凋亡。相比之下，与不存在HO-1抑制的样品相比较，在阻止HO-1合成的细胞中，硝化脂肪酸在细胞成活力(60％-80％)和细胞凋亡率(20％-30％)方面引起几乎相同的发现。
结论：气管组织的机械性创伤引起较高的细胞死亡率。用未处理脂肪酸预处理气管组织展现细胞死亡的适度减少。然而，硝化脂肪酸使创伤的有害作用显著降低。在对照组中以及在用未处理脂肪酸预处理的样品中，创伤诱导的HO-1产生看起来在减少创伤诱导的细胞死亡中起到作用，而当用硝化脂肪酸预处理样品时，情形并非如此。因此，硝化脂肪酸经由一种与HO-1无关的机制发挥其对创伤的气管细胞的细胞保护作用。

Claims (15)

1.一种医疗装置，其涂有至少一种通式(X)的硝基羧酸
Figure FDA00002410755500011
其特征在于
O-R*表示-OH、聚乙二醇氧基、聚丙二醇氧基、胆固醇氧基、植物固醇氧基、麦角固醇氧基、辅酶A，或由1到10个碳原子组成的烷氧基，其中所述烷氧基可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代，
碳原子链是指附接至少一个硝基且由1到40个碳原子组成的烷基链，其中所述烷基链可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，以及可以是环状，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代，
S1-S20彼此独立地表示-OH、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-环-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-环-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-环-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C5H11、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH2、-CH=C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-P(O)(OC2H5)2、胆固醇基、核苷酸、硫辛胺、二氢硫辛胺、脱脂双磷脂酸、花生四烯酸乙醇胺、长链N-酰基-乙醇酰胺、带有甘油或双甘油的sn-1取代基、带有甘油或双甘油的sn-2取代基、sn-3取代基、神经酰胺、鞘氨醇、神经节苷脂、半乳糖苷神经酰胺或氨基乙基膦酸。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其特征在于，所述至少一种硝基羧酸选自12-硝基-亚油酸、9-硝基顺-油酸、10-硝基-顺-亚油酸、10-硝基-顺-油酸、5-硝基-二十碳三烯酸、16-硝基-全-顺-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸、9-硝基-全-顺-9-12,15-十八碳三烯酸、14-硝基-全-顺-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸、15-硝基-顺-15-二十四碳烯酸、9-硝基-反-油酸、9,10-硝基-顺-油酸、13-硝基-十八碳-9,11,13-三烯酸、10-硝基-反-油酸、9-硝基-顺-十六碳烯酸、11-硝基-5,8,11,14-二十碳三烯酸、9,10-硝基-反-油酸、9-硝基-9-反-十六碳烯酸、13-硝基-顺-13-二十二碳烯酸、8,14-硝基-顺-5,8,11,14-二十碳四烯酸、4,16-硝基-二十二碳六烯酸、9-硝基-顺-6,9,12-十八碳三烯酸、6-硝基-顺-6-十八碳烯酸、11-硝基-顺-5,8,11,14-二十碳四烯酸及其组合。
3.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述医疗装置选自包括以下各物或由以下各物组成的群组：组织替代植入体、乳房植入体、软性植入体、自体植入体、关节植入体、软骨植入体、天然或人工组织植入体及移植物、自生组织植入体、人工晶体、手术用防粘连膜、神经再生导管、避孕装置、分流器、组织支架；组织相关性材料，包含小肠粘膜下层基质、牙科用装置及牙科植入体、药物输注管、束带、引流装置、管、手术用网片、结扎线、缝合线、加压钉、补片、吊带、泡沫体、垫膜、薄膜、植入式电刺激器、泵、排液口、储集器、注射或刺激或感测用导管、伤口涂层、缝合材料，手术仪器例如手术刀、柳叶刀、剪刀、镊子或钩子，医用手套、注射针、内用假体及外用假体，以及接骨材料。
4.根据权利要求3所述的医疗装置，其特征在于，所述软性植入体选自生理盐水乳房植入体、硅酮乳房植入体、填充三酸甘油酯的乳房植入体、下巴及下颌骨植入体、鼻植入体、面颊植入体、嘴唇植入体，以及其它面部植入体、胸肌及胸部植入体、颧骨及颧骨下植入体，以及臀部植入体。
5.根据权利要求3所述的医疗装置，其特征在于，所述手术用网片或人工组织是由如聚丙烯、聚酯、聚四氟乙烯、聚酯针织毛毡或聚四氟乙烯针织毛毡或达可纶(Dacron)的合成或天然聚合物制成。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的医疗装置，其特征在于，所述硝基羧酸衍生自以下各物：己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、顺-9-十四碳烯酸、顺-9-十六碳烯酸、顺-6-十八碳烯酸、顺-9-十八碳烯酸、顺-11-十八碳烯酸、顺-9-二十碳烯酸、顺-11-二十碳烯酸、顺-13-二十二碳烯酸、顺-15-二十四碳烯酸、t9-十八碳烯酸、t11-十八碳烯酸、t3-十六碳烯酸、9,12-十八碳二烯酸、6,9,12-十八碳三烯酸、8,11,14-二十碳三烯酸、5,8,11,14-二十碳四烯酸、7,10,13,16-二十二碳四烯酸、4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸、9,12,15-十八碳三烯酸、6,9,12,15-十八碳四烯酸、8,11,14,17-二十碳四烯酸、5,8,11,14,17-二十碳五烯酸、7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、5,8,11-二十碳三烯酸、9c 11t13t桐酸、8t10t 12c金盏酸、9c 11t13c梓树酸、4,7,9,11,13,16,19二十二碳十七烯酸、紫杉醇酸、皮诺敛酸、香紫苏酸、6-十八碳炔酸、t11-十八碳烯-9-炔酸、9-十八碳炔酸、6-十八碳烯-9-炔酸、t10-十七碳烯-8-炔酸、9-十八碳烯-12-炔酸、t7,t11-十八碳二烯-9-炔酸、t8,t10-十八碳二烯-12-炔酸、5,8,11,14-二十碳四炔酸、视黄酸、异棕榈酸、降植烷酸、植烷酸、11,12-亚甲基十八烷酸、9,10-亚甲基十六烷酸、香豆酸、(R,S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸、(R)-硫辛酸、6,8-双(甲基硫基)-辛酸、4,6-双(甲基硫基)-己酸、2,4-双(甲基硫基)-丁酸、1,2-二硫戊环甲酸、(R,S)-6,8-二噻烷辛酸、(R)-6,8-二噻烷辛酸、(S)-6,8-二噻烷辛酸、塔日酸(tariric acid)、白檀子油酸、硬脂炔酸、6,9-十八碳炔酸、檀梨酸(pyrulic acid)、还阳参油酸、铁青树酸(heistericacid)、t8,t10-十八碳二烯-12-炔酸、5,8,11,14-二十碳四炔酸、脑酮酸、羟基神经酸、蓖麻油酸、羟基廿碳烯酸、巴西基酸以及它普酸(thapsic acid)。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的医疗装置，其特征在于，所述医疗装置覆盖有含所述至少一种硝基羧酸的层，所述层是通过吸液法、喷雾法、浸渍法或气相沉积法施加到表面上和所述医用植入体上。
8.一种通式(X)的硝基羧酸的用途
Figure FDA00002410755500041
其特征在于
O-R*表示-OH、聚乙二醇氧基、聚丙二醇氧基、胆固醇氧基、植物固醇氧基、麦角固醇氧基、辅酶A，或由1到10个碳原子组成的烷氧基，其中所述烷氧基可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代，
碳原子链是指附接至少一个硝基且由1到40个碳原子组成的烷基链，其中所述烷基链可以含有一个或多个双键和/或一个或多个三键，和/或可以被一个或多个硝基和/或一个或多个取代基S1-S20取代，
S1-S20彼此独立地表示-OH、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-环-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-环-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-环-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(环-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-环-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-环-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-环-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C5H11、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH2、-CH=C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-P(O)(OC2H5)2、胆固醇基、核苷酸、硫辛胺、二氢硫辛胺、脱脂双磷脂酸、花生四烯酸乙醇胺、长链N-酰基-乙醇酰胺、带有甘油或双甘油的sn-1取代基、带有甘油或双甘油的sn-2取代基、sn-3取代基、神经酰胺、鞘氨醇、神经节苷脂、半乳糖苷神经酰胺或氨基乙基膦酸，所述硝基羧酸用于制造医药组合物，用于治疗或预防呈现组织、细胞或细胞器的侵袭性愈合反应且不是由真正炎症引起的疾病或状态。
9.根据权利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，所述硝基羧酸衍生自以下各物：己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、顺-9-十四碳烯酸、顺-9-十六碳烯酸、顺-6-十八碳烯酸、顺-9-十八碳烯酸、顺-11-十八碳烯酸、顺-9-二十碳烯酸、顺-11-二十碳烯酸、顺-13-二十二碳烯酸、顺-15-二十四碳烯酸、t9-十八碳烯酸、t11-十八碳烯酸、t3-十六碳烯酸、9,12-十八碳二烯酸、6,9,12-十八碳三烯酸、8,11,14-二十碳三烯酸、5,8,11,14-二十碳四烯酸、7,10,13,16-二十二碳四烯酸、4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸、9,12,15-十八碳三烯酸、6,9,12,15-十八碳四烯酸、8,11,14,17-二十碳四烯酸、5,8,11,14,17-二十碳五烯酸、7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、5,8,11-二十碳三烯酸、9c 11t 13t桐酸、8t 10t 12c金盏酸、9c 11t 13c梓树酸、4,7,9,11,13,16,19二十二碳十七烯酸、紫杉醇酸、皮诺敛酸、香紫苏酸、6-十八碳炔酸、t11-十八碳烯-9-炔酸、9-十八碳炔酸、6-十八碳烯-9-炔酸、t10-十七碳烯-8-炔酸、9-十八碳烯-12-炔酸、t7,t11-十八碳二烯-9-炔酸、t8,t10-十八碳二烯-12-炔酸、5,8,11,14-二十碳四炔酸、视黄酸、异棕榈酸、降植烷酸、植烷酸、11,12-亚甲基十八烷酸、9,10-亚甲基十六烷酸、香豆酸、(R,S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸、(R)-硫辛酸、6,8-双(甲基硫基)-辛酸、4,6-双(甲基硫基)-己酸、2,4-双(甲基硫基)-丁酸、1,2-二硫戊环甲酸、(R,S)-6,8-二噻烷辛酸、(R)-6,8-二噻烷辛酸、(S)-6,8-二噻烷辛酸、塔日酸、白檀子油酸、硬脂炔酸、6,9-十八炔酸、檀梨酸、还阳参油酸、铁青树酸、t8,t10-十八碳二烯-12-炔酸、5,8,11,14-二十碳四炔酸、脑酮酸、羟基神经酸、蓖麻油酸、羟基廿碳烯酸、巴西基酸以及它普酸。
10.根据权利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，医学治疗与物理、化学或电激惹对细胞、器官或组织造成的潜在激惹或损伤有关，其呈现侵袭性愈合反应且源自引起损伤的手术、整形或美容程序，其中所述激惹或损伤选自刀伤、撕裂、解剖、切除、缝合、伤口闭合、清创术、烧灼、抽吸、引流、植入、移植、骨折、接骨术、放射、激光或组织焊接。
11.根据权利要求8所述的硝基羧酸的用途，其用于保护组织、原位或离体器官、或移植物免受冷保存损伤。
12.根据权利要求8所述的硝基羧酸的用途，其用于使细胞和细胞器的膜功能稳定以预防或治疗以下疾病或状态：例如急性或慢性疼痛、过敏综合症、神经性疼痛，特异反应性例如荨麻疹、过敏性鼻炎和枯草热，肠病例如热带口炎性腹泻或乳糜泻。
13.根据权利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，呈现侵袭性愈合反应的所述疾病或状态是由外源激惹、伤害或创伤引起，其中发生所述外源激惹、伤害或创伤的疾病或状态选自灼伤、化学品灼伤、碱灼伤、烧伤、低温、冻伤、烧灼、肉芽肿、坏死、溃疡、骨折、异物反应、刀伤、刮伤、裂伤、擦伤、撕裂、挫伤、开裂、破裂，
或由通过急性或慢性物理、化学或电方式导致的内源激惹或刺激引起，其中发生所述内源激惹或刺激的疾病或状态选自筋膜炎、肌腱炎、神经病或前列腺肥大。
14.根据权利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，呈现侵袭性愈合反应的所述疾病或状态影响细胞、细胞器或质膜的性质、功能和反应性，且由慢性或急性激惹或刺激引起，其中所述慢性或急性激惹或刺激选自物理创伤、化学创伤、电创伤、免疫生物分子、营养不良以及毒素或毒物，其中由所述毒素或毒物引起的疾病选自神经病、急性疼痛、慢性疼痛、过敏综合症、神经性疼痛、灼热足综合症、阴茎海绵体纤维性增生(induratio fibroplastica penis)以及祖德克氏萎缩(Sudeck’s atrophy)。
15.根据权利要求8所述的硝基羧酸的用途，其特征在于，呈现侵袭性愈合反应的所述疾病或状态是由具有额外炎性组分且不是真正炎性疾病的疾病所继发的免疫过程引起，其中所述具有额外炎性组分的疾病是骨髓纤维化、慢性多关节炎、粘液组织或表皮萎缩、溃疡性皮炎、结缔组织疾病如皮肌炎、慢性血管炎、结节性多动脉炎、过敏性血管炎、韦格纳氏肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)、非热带口炎性腹泻、关节病、周围关节病、纤维肌痛、感觉异常性股痛、腕管综合症以及神经压迫综合症，
或由不是真正免疫疾病的免疫过程或疾病引起，其中所述免疫过程或疾病选自肠病，例如热带口炎性腹泻或乳糜泻；或支气管扩张、气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)；皮肤病，例如萎缩性接触性皮炎；或痛风性关节炎、骨关节炎、退化性关节炎病状；中毒性休克综合症、淀粉样变性、溃疡性皮炎、肾硬化、囊性纤维化、特应性皮炎、粘液组织或表皮萎缩，结缔组织疾病，例如夏普综合症(Sharp syndrom)和皮肌炎，口疮性溃疡、史蒂文斯-约翰逊二氏综合症(Stevens-Johnson syndrome)、毒性表皮坏死溶解症。
CN201180024273.4A 2010-03-15 2011-02-01 硝基羧酸用于治疗、诊断和预防侵袭性愈合模式的用途 Expired - Fee Related CN102970972B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28267510P 2010-03-15 2010-03-15
US61/282,675 2010-03-15
PCT/EP2011/000429 WO2011113507A2 (en) 2010-03-15 2011-02-01 Use of nitrocarboxylic acids for the treatment, diagnosis and prophylaxis of aggressive healing patterns

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102970972A true CN102970972A (zh) 2013-03-13
CN102970972B CN102970972B (zh) 2015-12-16

Family

ID=44247561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180024273.4A Expired - Fee Related CN102970972B (zh) 2010-03-15 2011-02-01 硝基羧酸用于治疗、诊断和预防侵袭性愈合模式的用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20130039956A1 (zh)
EP (1) EP2547322A2 (zh)
KR (1) KR20130054249A (zh)
CN (1) CN102970972B (zh)
RU (1) RU2567049C2 (zh)
WO (1) WO2011113507A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106361405A (zh) * 2016-10-09 2017-02-01 上海岐华医疗科技有限公司 改进的超声外科手术系统
CN113677349A (zh) * 2019-02-21 2021-11-19 克洛德贝纳尔-里昂第一大学 用于抗炎化合物的结构化分子载体及其用途

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014124201A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 General Mills, Inc. Reduced sodium food products
US9238090B1 (en) 2014-12-24 2016-01-19 Fettech, Llc Tissue-based compositions
AU2016289856B2 (en) 2015-07-07 2020-11-26 H. Lundbeck A/S PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
CA3000842A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 Complexa, Inc. Prevention, treatment and reversal of disease using therapeutically effective amounts of activated fatty acids
WO2019100021A1 (en) * 2017-11-20 2019-05-23 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Nitro-oleic acid controlled release platform to induce regional angiogenesis in abdominal wall repair
BR122023022641A2 (pt) 2018-05-25 2024-02-20 Imara Inc. Forma cristalina de monoidrato, composição farmacêutica compreendendo a mesma, método de inibição da atividade de pde9 em um paciente e processo para preparar a forma de monoidrato 2
CN115177782B (zh) * 2021-04-02 2023-07-18 诺一迈尔(山东)医学科技有限公司 一种高透气、促愈合的液体创可贴及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038136A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 Nitromed Inc Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188373A (en) 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4100271A (en) 1976-02-26 1978-07-11 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4235988A (en) 1976-12-13 1980-11-25 Imperial Chemical Industries Limited Delivery means for biologically active agents
JPS5942657B2 (ja) 1979-11-26 1984-10-16 カネボウ株式会社 ゴボウジュ−スよりアニオン性高分子電解物質を分離精製する方法
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4474753A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Topical drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
MX9605419A (es) 1994-05-06 1997-12-31 Pfizer Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
AUPQ291499A0 (en) * 1999-09-17 1999-10-07 Women's And Children's Hospital Adelaide Novel nitro and sulphur containing compounds
WO2005051871A2 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents
WO2005110396A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-24 Uab Research Foundation Nitrated lipids and methods of making and using thereof
AU2009241578B2 (en) * 2008-04-28 2014-01-23 Allergan, Inc. Flush patch for elastomeric implant shell
EP2280928B1 (en) * 2008-05-01 2018-07-25 Complexa Inc. Vinyl substituted fatty acids
EP2299997A4 (en) * 2008-06-19 2012-01-11 Univ Utah Res Found USE OF NITRATED LIPIDS FOR THE TREATMENT OF SIDE EFFECTS OF TOXIC MEDICAL THERAPIES

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038136A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 Nitromed Inc Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LUIS VILLACORTA,ET AL.: "Nitro-linoleic acid inhibits vascular smooth muscle cell proliferation via the Keap1/Nrf2 signaling pathway", 《AM J PHYSIOL HEART CIRC PHYSIOL》 *
MARSHA P.COLE,ET AL.: "Nitro-Fatty Acid Inhibition of Neointima Formation After Endoluminal Vessel Injury", 《CIRCULATION RESEARCH》 *
PAUL R.S.BAKER,ET AL.: "Convergence of nitric oxide and lipid signaling: Anti-inflammatory nitro-fatty acids", 《FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE》 *
SERGIY M.NADTOCHIY1,ET AL.: "Mitochondrial nitroalkene formation and mild uncoupling in ischaemic preconditioning: implications for cardioprotection", 《CARDIOVASCULAR RESEARCH》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106361405A (zh) * 2016-10-09 2017-02-01 上海岐华医疗科技有限公司 改进的超声外科手术系统
CN113677349A (zh) * 2019-02-21 2021-11-19 克洛德贝纳尔-里昂第一大学 用于抗炎化合物的结构化分子载体及其用途
CN113677349B (zh) * 2019-02-21 2024-03-19 克洛德贝纳尔-里昂第一大学 用于抗炎化合物的结构化分子载体及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN102970972B (zh) 2015-12-16
EP2547322A2 (en) 2013-01-23
RU2012143725A (ru) 2014-04-20
WO2011113507A2 (en) 2011-09-22
KR20130054249A (ko) 2013-05-24
US20130039956A1 (en) 2013-02-14
RU2567049C2 (ru) 2015-10-27
WO2011113507A3 (en) 2011-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102970972B (zh) 硝基羧酸用于治疗、诊断和预防侵袭性愈合模式的用途
JP6892485B2 (ja) トロンビン血清の調製、その利用およびその調製機器
JP6112621B2 (ja) 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強
JP6359796B2 (ja) カスタマイズされた組成物およびその使用
US8883183B2 (en) Medical devices incorporating collagen inhibitors
CN110036008A (zh) 化合物、装置及其用途
ES2703785T3 (es) Método y composición para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal sin colectomía
CN109152863A (zh) 植物和真菌的去细胞化细胞壁结构及其作为支架材料的用途
KR20150067388A (ko) 생분해성 랩 및 그의 용도
MX2012008215A (es) Construcciones de tejido bio-diseñadas por ingenieria y metodos para la produccion y uso de las mismas.
Bao et al. A thermosensitive hydroxybutyl chitosan hydrogel as a potential co-delivery matrix for drugs on keloid inhibition
US20150273119A1 (en) Formulation comprising anti-scarring agents and biocompatible polymers for medical device coating
US20230270799A1 (en) Biomaterial comprising bacterial cellulose and probiotics and uses thereof
US20140099354A1 (en) Biopassivating membrane stabilization by means of nitrocarboxylic acid-containing phospholipids in preparations and coatings
JPWO2009157558A1 (ja) 鼓膜または外耳道再生剤
KR20150114422A (ko) 표면개질된 연골세포 유래 세포외 기질막을 유효성분으로 함유하는 유착방지용 조성물
JP2010500335A (ja) 皮膚創傷を治療する方法
CN110124107B (zh) 一种用于关节软骨修复的plga细胞支架及其制备方法和应用
Al-Bishari et al. JK-2 loaded electrospun membrane for promoting bone regeneration
Bao et al. Recent advances of biomedical materials for prevention of post-ESD esophageal stricture
US20050049331A1 (en) Microporous latex membranes, related articles and methods
Kirpatovskii et al. Collagen-1 membrane for replacing the bladder wall
RU126264U1 (ru) Протез с антибактериальным эффектом для имплантационной герниопластики
RU126600U1 (ru) Протез для стимуляции регенерации при имплантационной герниопластике
RU2414933C2 (ru) Способ профилактики гнойно-воспалительных раневых осложнений при эксплантационной герниопластике

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151216

Termination date: 20200201

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee