CN102961390A - 一种眼用凝胶药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种眼用凝胶药物组合物及其制备方法。本发明含妥布霉素、地塞米松的药物组合具有治疗眼球前膜、角膜炎症的作用，采用科学合理的生产工艺加工而成，本产品功能明确，质量可控，服用安全。本发明的药物组合的制备方法简单，常规设备便可制备完成。

Description

一种眼用凝胶药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药品领域，特别是涉及一种眼用凝胶药物组合物及其制备方法。

背景技术

结膜炎是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。虽然结膜炎本身对视力影响一般并不严重，但是当其炎症波及角膜或引起并发症时，可导致视力的损害。 

角膜炎（Keratitis ） 分溃疡性角膜炎又名角膜溃疡，非溃疡性角膜炎即深层角膜炎两类。由内因，外因不同因素造成。因角膜外伤，细菌及病毒侵入角膜引起的炎症。患眼有异物感，刺痛甚至烧灼感。球结膜表面混合性充血，伴有怕光、流泪、视力障碍和分泌物增加等症状。角膜表面浸润有溃疡形成。溃疡性角膜炎又名角膜溃疡，绝大部分为外来因素所致，即感染性致病因子由外侵入角膜上皮细胞层而发生的炎症。 

结膜炎占结膜病首位，是眼科的常见病和多发病。结膜与外界直接接触，易受外界理化因素的剌激，也容易受到感染和外伤，但结膜本身也存在着特异性和非特异性等诸多的天然防御功能，对感染有相当的抵抗能力，对预防和抑制感染的发生起着重要作用。结膜组织中弥漫分布着各种免疫细胞，如T 细胞、B细胞和吞噬细胞等，是重要的免疫屏障;正常泪液中也含有多种抗菌物质，如溶菌酶、乳铁蛋白、分泌型IgA 和补体等，这些物质可清除致病菌，阻止细菌粘附到结膜表面，可限制细菌的繁殖，阻断感染过程。正常情况下结膜囊内可存有细菌，大约90% 的人结膜囊内可分离出细菌，其中35% 的人更可分离出一种以上的细菌，这些正常菌群主要是表皮葡萄球菌<>60%) ，类白喉杆菌<35%) 和厌氧的座疮丙酸杆菌，这些细菌可通过释放抗生素样物质和代谢产物，减少其他致病菌的侵袭。当致病菌的侵害强于宿主的防御机能或宿主的防御机能受到破坏的情况下，如干眼症，长期使用皮质类固醇激素等，即可发生感染。

结膜炎多是接触传染，故应提倡勤洗于，避免随意揉眼。提倡流水洗脸，毛巾、手帕等物品要与他人分开，并经常清洗消毒。对传染性结膜炎患者应采取一定的隔离措施，更不允许到公共由于泳区游泳，医务人员在接触患者之后也必须洗手消毒，预防交叉感染。如果一眼患结膜炎，必须告诉病人保护健眼不受感染。凡工作环境多风、尘烟等刺激者，应改善环境和戴保护眼镜，以防引起结膜炎。对公共场所如浴室、餐厅、游泳池要进行卫生宣传，定期检查和加强管理。本发明所述产品在稳定性好，起效快，易保存，便于运输。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种眼用凝胶药物组合物及其制备方法，它能克服目前市场已有产品的缺点，并具有效果好，安全性高、质量稳定可控、易保存，便于运输。

本发明的技术方案是：提供一种用于眼用凝胶药物组合物，其特征是在于它含有的原料药成分及其重量配比为：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、余量为辅料和蒸馏水。

所述的一种用于眼用凝胶药物组合物，其特征是在于它含有的原料药成分及其重量配比为：妥布霉素0.015%、地塞米松0.005%、余量为辅料和蒸馏水。

所述的辅料为甘油、凡士林、蜂蜡、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆中的一种或两种以上混合物。

所述的一种用于眼用凝胶药物组合物，其特征在于它含有的原料药成分及其重量配比为：

配方1：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松 0.001-0.01%、甘油 40-80%、羧甲基纤维素钠 10-40%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和羧甲基纤维素钠；

或配方2：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、甘油50-85%、卡波姆4-20%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和卡波姆；

或配方3：妥布霉素 0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、甘油65-95%、蜂蜡2.5-4%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和蜂蜡。

所述的一种用于眼用凝胶药物组合物，其特征是：它的制备方法如下：a) 按下述配方称取原料：配方1：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松 0.001-0.01%、甘油 40-80%、羧甲基纤维素钠 10-40%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和羧甲基纤维素钠；

或配方2：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、甘油50-85%、卡波姆4-20%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和卡波姆；

    或配方3：妥布霉素 0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、甘油65-95%、蜂蜡2.5-4%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和蜂蜡；

    b）取上述重量的辅料，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水补至100%；

 　 d）搅拌，分装，即可。

本发明的优点是：本发明涉及一种眼用凝胶药物组合辅料配比合理，妥布霉素、地塞米松合用抗菌频谱更为宽泛，凝胶剂是药物均匀分散更为合理，临床使用安全有效，质量稳定可控，无刺激，便于贮藏、运输、携带。

具体实施方式

 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但是不作为对本发明的限制。本实施例中没有详细叙述的部分是采用现有技术，和行业标准或公知手段。

实施例1

　　一种用于眼用凝胶药物组合物是采用以下步骤制成的：

    a）配方：

    妥布霉素                     0.15g

地塞米松                     0.05g

甘油                         6000g

羧甲基纤维素钠               2800g

蒸馏水                      补至10000ml                       

制成1000支，每支10g。

    b）取重量的甘油、羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水至足量（补至10000ml ）；

 　 d）搅拌，分装，即可。

实施例2

一种用于眼用凝胶药物组合物是采用以下步骤制成的：

    a）配方：

    妥布霉素                     0.15g

地塞米松                     0.05g

甘油                         7000g

卡波姆                       800g

蒸馏水                      补至10000ml                       

制成1000支，每支10g。

    b）取重量的甘油、羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水至足量（补至10000ml ）；

 　 d）搅拌，分装，即可。

实施例3

一种用于眼用凝胶药物组合物是采用以下步骤制成的：

    a）配方：

    妥布霉素                     0.15g

地塞米松                     0.05g

甘油                         7500g

蜂蜡                         200g

蒸馏水                      补至10000ml                       

制成1000支，每支10g。

     b）取重量的甘油、羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水至足量（补至10000ml ）；

 　 d）搅拌，分装，即可。

实施例4

　　一种用于眼用凝胶药物组合物是采用以下步骤制成的：

    a）配方：

    妥布霉素                     0.1g

地塞米松                     0.1g

甘油                         4000g

羧甲基纤维素钠               4000g

蒸馏水                      补至10000ml                       

制成1000支，每支10g。

    b）取重量的甘油、羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水至足量（补至10000ml ）；

 　 d）搅拌，分装，即可。

实施例5

　　一种用于眼用凝胶药物组合物是采用以下步骤制成的：

    a）配方：

    妥布霉素                     2g

地塞米松                     1g

甘油                         8000g

羧甲基纤维素钠               1000g

蒸馏水                      补至10000ml                       

制成1000支，每支10g。

    b）取重量的甘油、羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水至足量（补至10000ml ）；

 　 d）搅拌，分装，即可。

实施例7

一种用于眼用凝胶药物组合物是采用以下步骤制成的：

    a）配方：

    妥布霉素                     0.1g

地塞米松                     0.1g

甘油                         5000g

卡波姆                       2000g

蒸馏水                      补至10000ml                       

制成1000支，每支10g。

    b）取重量的甘油、羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水至足量（补至10000ml ）；

 　 d）搅拌，分装，即可。

实施例8

一种用于眼用凝胶药物组合物是采用以下步骤制成的：

    a）配方：

    妥布霉素                     2g

地塞米松                     1g

甘油                         8500g

卡波姆                       400g

蒸馏水                      补至10000ml                       

制成1000支，每支10g。

    b）取重量的甘油、羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水至足量（补至10000ml ）；

 　 d）搅拌，分装，即可。

实施例9

一种用于眼用凝胶药物组合物是采用以下步骤制成的：

    a）配方：

    妥布霉素                     0.1g

地塞米松                     0.1g

甘油                         9500g

蜂蜡                         250g

蒸馏水                      补至10000ml                       

制成1000支，每支10g。

    b）取重量的甘油、羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水至足量（补至10000ml ）；

 　 d）搅拌，分装，即可。

实施例10

一种用于眼用凝胶药物组合物是采用以下步骤制成的：

    a）配方：

    妥布霉素                     2g

地塞米松                     1g

甘油                         6500g

蜂蜡                         400g

蒸馏水                      补至10000ml                       

制成1000支，每支10g。

    b）取重量的甘油、羧甲基纤维素钠，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水至足量（补至10000ml ）；

 　 d）搅拌，分装，即可。

 

下面是本发明实施例眼用凝胶的动物实验及治疗角膜炎临床观察：

一、实施例对家兔细菌性角膜炎体内外抗菌作用的研究

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 治疗药：本发明所述实施例的产品（实施例1的产品）

1.1.2 实验试剂:速眠新注射液5mL/支，长春农牧大学兽医研究所研制，常温避光保存。Mueller- Hinton(M- H)肉汤和营养琼脂培养基由北京奥博星生物技术有限公司生产。大耳白家兔由第四军医大学动物中心提供，雌雄均有，体质量2~2.5kg。实验前单笼常规饲养1wk，室温20℃左右，自由饮水，检查双眼无异常。大肠埃希菌ATCC25922，金黄色葡萄球菌ATCC25923，绿脓杆菌ATCC27853，化脓性链球菌（临床株)，肺炎克雷伯菌(临床株)，肺炎链球菌(临床株)，由第四军医大学西京医院检验科提供。

1.2 方法

1.2.1 体外试验 新鲜菌种接种M- H肉汤培养18h作原菌液，取0.1mL测活菌数调整菌液1010CFU/L。用0.1mol/L磷酸盐缓冲液(PBS)将实施例稀释成含妥布霉素+地塞米松浓度为1g/L，过滤除菌4℃保存各用，试验时先用M-H肉汤倍比稀释，每管加1.0mL不同浓度的实施例，分别加入1010CFU/L大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、化脓性链球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌0.1mL;肺炎链球菌、化脓性链球菌每管各加兔血1滴，最终接种细菌量每管109CFU/L。同时设空白对照和阳性对照管（不加药)。37℃培养18~24h，测定最低抑菌浓度（MIC)，继之

选出未见细菌生长管中液体0.1mL接种到琼脂培养基平板上(肺炎链球菌和化脓性链球菌接种血琼脂培养板)，进一步做最低杀菌浓度（MBC)测定。

1.2.2 体内试验 将接种于普通琼脂培养基平板上的大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和血琼脂培养板的化脓性链球菌用接种环刮下，生理盐水分别配成2 X1012CFU/L（ 光电比浊仪测定浓度)。按方法用角膜环钻致家兔角膜损伤（双眼)，家兔每眼感染细菌O.1mL，2d用无菌盐水棉签取眼睛分泌物，放入4mL无菌生理盐水瓶中，用琼脂平板培养法对其液体做细菌培养。同时进行炎症评分，0级:眼明亮无分泌物;0.5级:无分泌物覆盖，眼稍有红肿；1级:分泌物覆盖小于6mm; 2级:分泌物覆盖充满6mm; 3级:分泌物覆盖大于6mm。根据评分标准随机分

组。治疗组感（染细菌+实施例1)未治疗对照组（感染细菌+滴生理盐水)，各组6只家兔。正常对照组（不造模、不感染细菌、滴生理盐水)2只。治疗组（实施例用于双眼)，未治疗对照组和正常对照组滴生理盐水于双眼，每眼O.1mL, 4次/d,连续点药7d。每隔 24h双眼进行一次评分，连续观察7d,评分结果作统计学t检验处理。并于给药前1d,给药后1，3，5，7d用无菌盐水棉签取眼分泌物作细菌培养，判断阴阳性结果。d8处死家兔，取角膜放入40g/L甲醛中固定作病理切片，HE染色检查。

2 结果

2.1 体外试验 实施例最低杀菌浓度依次为大肠埃希菌<金黄色葡萄球菌<绿脓杆菌<化脓性链球菌<肺炎克雷伯菌<肺炎链球菌。

2.2 体内试验 四种菌感染兔眼24h后出现炎性症状，轻者结膜红肿眼充血。重者全身状态欠佳伴结膜红肿充血，角膜水肿增厚，大量分泌物呈黄白色，将上下眼睑粘住，双眼紧闭。绿脓杆菌感染的兔眼分泌物微显黄绿色。化脓性链球菌感染炎症反应较重，持续7d以上。评分标准在1.5~3级。细菌培养结果:给药前角膜分泌物4种细菌培养均为阳性，实施例治疗5d的角膜分泌物细菌培养转阴率大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌均为100%，化脓性链球菌83%。家兔眼评分结果，与未治疗对照组比较，实施例对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、化脓性链球菌感染组给药后4,5d都有明显差异((P <0.01)。病J理切片，实施例治疗前3种菌感染的角膜各层结构基本完整，伤口表面被复层鳞状上皮覆盖，伤口处有纤维组织增生，伤口斑痕性愈合，未见炎细胞浸润;化脓性链球菌治疗组部分片子可见角膜水肿，伤口未愈合并有少量炎细胞浸润;未治疗对照组感染4种菌后兔眼均显示角膜水肿，血管扩张充血，伤口未愈合并有溃疡，有大量炎细胞浸润及坏死组织。正常对照组角膜完好无损。

3 讨论

本实验进一步证明，用角膜环钻至家兔角膜损伤建立细菌性角膜炎的动物模型方法可行。大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、对妥布霉素滴眼液敏感性较强;化脓性链球菌、肺i炎链球菌、肺炎克雷伯菌对其敏感性较差。因此临床应结合实验室检查，以细菌对抗生素敏感性为依据，选用有效药物浓度和给药方式才能到达预期效果。

二、实施例1-10治疗角膜炎临床观察

1资料与方法

1.1一般资料  

    选择自愿接受治疗的细菌性角膜炎患者260例，平均年龄年龄42.5岁，各组患者性别、年龄症状构成无显著差异。具有可比性(P>0.05)。

1.2治疗方法 

各组，均常规使用抗生素药物局部点眼，日服复合维牛素A,B,D，静滴大剂量维生素C营养角膜，静滴抗生素抗炎治疗，并发虹睫炎时使用短效散睦剂托毗卡胺点眼。分13组，每组20人，对照组不用药，治疗组为1-10个组，在常规治疗的基础上分别用实施例1-10治疗，1天3次。15天为1个疗程，可使用1~2个疗程。治疗组11用阿昔洛韦滴眼液(安徽省双科药业有限公司)3次/d；治疗组12用洛美沙星滴眼液（湖北康正药业有限公司 ），3次/d。

 1.3 疗效评定标准   ①治愈:角膜溃疡愈合，荧光素染色阴性，后弹力层皱褶及水肿消失，前房积脓消失，视力恢复至病前。②好转:角膜溃疡大部分愈合，荧光素染色(±)，后弹力层皱褶及水肿减轻或消失，KP明显减少，前房积脓减少或消失，视力略有提高或无变化。③无效:各种症状、体征改善不明显，并发角膜穿孔。

2 结果

2.1治疗结果 

	显效	好转	无效	有效率
					对照组	0	2	18	10
治疗组1	16	4	0	100%
					治疗组2	18	1	1	95%
治疗组3	15	5	0	100%
					治疗组4	18	1	1	95%
治疗组5	18	1	1	95%
					治疗组6	16	2	2	90%
治疗组7	16	2	2	90%
					治疗组8	15	3	2	90%
治疗组9	17	2	2	95%
					治疗组10	15	5	0	100%
治疗组11	12	5	3	85%
					治疗组12	13	3	4	80%

3 讨论

    通过对260例细菌性角膜炎患者的治疗观察发现，用本发明实施例在常规治疗的基础上治疗细菌性角膜炎，角膜溃疡，在缩短疗程和提高视力上均明显优于单纯常规治疗组并由于国内已上市同类产品。患者在使用实施例后未发现过敏反应及明显的肝肾功能损害，长期使用无明显不良反应。

Claims (5)

1.一种用于眼用凝胶药物组合物，其特征是在于它含有的原料药成分及其重量配比为：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、余量为辅料和蒸馏水。

2.根据权利要求1所述的一种用于眼用凝胶药物组合物，其特征是在于它含有的原料药成分及其重量配比为：妥布霉素0.015%、地塞米松0.005%、余量为辅料和蒸馏水。

3.根据权利要求1或2所述的一种用于眼用凝胶药物组合物，且特征是：所述的辅料为甘油、凡士林、蜂蜡、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆中的一种或两种以上混合物。

4.根据权利要求1所述的一种用于眼用凝胶药物组合物，其特征在于它含有的原料药成分及其重量配比为：

配方1：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松 0.001-0.01%、甘油 40-80%、羧甲基纤维素钠 10-40%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和羧甲基纤维素钠；

或配方2：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、甘油50-85%、卡波姆4-20%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和卡波姆；

或配方3：妥布霉素 0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、甘油65-95%、蜂蜡2.5-4%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和蜂蜡。

5.根据权利要求4所述的一种用于眼用凝胶药物组合物，其特征是：它的制备方法如下：a) 按下述配方称取原料：配方1：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松 0.001-0.01%、甘油 40-80%、羧甲基纤维素钠 10-40%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和羧甲基纤维素钠；

或配方2：妥布霉素0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、甘油50-85%、卡波姆4-20%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和卡波姆；

    或配方3：妥布霉素 0.001-0.02%、地塞米松0.001-0.01%、甘油65-95%、蜂蜡2.5-4%、余量为蒸馏水；辅料为甘油和蜂蜡；

    b）取上述重量的辅料，加入适量蒸馏水，放置使其溶解或充分溶胀，备用；

c）取上述重量的妥布霉素、地塞米松加入步骤b）中搅拌，溶解，混合均匀；然后加蒸馏水补至100%；

 　 d）搅拌，分装，即可。