CN1397272A - 可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法。该眼用凝胶制剂是为一种在体外成液体状态，滴入眼内成凝胶状态的眼用制剂。它以抗菌消炎剂为活性物质，辅以增稠剂，防腐剂，等渗调节剂，pH调节剂及水而制得。该眼用凝胶制剂适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等眼部感染。该眼用凝胶制剂在体外为液体状态，剂量容易准确控制，使用方便，滴入眼内后能均匀铺展，并形成凝胶，在眼内停留时间较长，不易流失，能维持有效药物浓度，增强治疗效果，且毒性低、刺激性小，生物相容性好，是一个有效的眼用新药，能应用于临床，具有广阔的开发前景。

Description

可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及可滴眼用制剂，尤其是关于一种可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法

背景技术

据统计，在眼科门诊就诊的患者80％～90％是眼科感染，眼部炎症一般分为非感染性眼炎和感染性眼炎两大类。眼科感染包括结膜炎、睑板腺炎、睑板炎、角膜炎和全球炎等；从病原菌上分包括细菌感染和真菌感染。细菌感染可使用抗感染药物，但由于血-眼屏障的存在，药物达到眼内某些组织的浓度受到限制，不能全部透入。因此用于眼科的抗感染药是那些通透性好的抗感染药物，如妥布霉素、洁霉素、庆大霉素和氯霉素等。近几年喹诺酮类药物在眼科的应用增长迅速，主要品种有氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星等。常用的头孢类抗生素，由于通透性差及耐药性问题而较少用于眼科。真菌感染的发病率近年来有明显增多趋势，但抗真菌感染的眼科药却很少见。

当前临床常用抗感染药物大多以滴眼液、眼膏等传统剂型出现，滴眼液作为眼科最常用的局部给药剂型，滴入眼内后，数分钟内可被泪液稀释至原来浓度的0.1％，因此需要增加点眼频率，为使用带来很多不便。眼膏虽然释药缓慢，但由于用凡士林作为基质，油腻感强且使用后影响视力及美观，夜间应用又易污染衣被，因而患者不太乐意使用。这就促使人们开展凝胶制剂的研制工作，例如德国盖哈特·曼化学制药有限公司申请的中国专利CN1189773A是一种无菌可滴眼用凝胶制剂，它具有一种含水相和一种疏水相的两相载体液体或凝胶基料，材料主要为聚丙烯酸或聚合的丙烯酸衍生物及脂肪酸衍生物、甘油三酯和/或邻苯二甲酸酯，主要是解决在不用乳化剂的条件下，得到一种添加活性物质并均匀分散的凝胶剂，不过其主要是用于人造泪液和处理“干眼”，而非治疗眼部感染。因眼用凝胶采用水性基质，有着良好的生物相容性，刺激性小，不仅具有眼膏剂的一些优点，如可以增加药物与患处的接触时间，延长药物的作用时限，而且能减轻药物对眼球的磨擦和克服视力模糊的问题。目前市场上也有眼用凝胶剂商品，但多为粘稠状半固体，如果直接将凝胶滴入眼内，因凝胶在眼内缺乏良好的铺展性，药物不易分布均匀，同时使用剂量也不能准确控制，还可能会影响美观及视力，需要进一步改善。

发明内容

本发明提供一种可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法。本发明可滴眼用在体凝胶制剂是为一种在体外成液体状态，而滴入眼内成凝胶状态的眼用制剂。本发明在体凝胶制剂是一种用于治疗眼部感染的制剂，该眼用凝胶在眼内停留时间较长，不易流失，能维持有效药物浓度，且刺激性小，毒性低，相容性好。它以抗菌消炎剂为活性成份，辅以等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂、增稠剂、水等制成眼用凝胶制剂。

本发明可滴眼用在体凝胶制剂，是由下列组分组成：

组分                      含量(重量％)

抗菌消炎剂                0.1-1

增稠剂                    0.1-50

防腐剂                    0.01-0.3

等渗调节剂                0.1-10

pH调节剂                  调节制剂pH值为5-9的量

水                        余量

抗菌消炎剂是本发明在体凝胶制剂中的活性组分，它是选自下列：妥布霉素、庆大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、环丙沙星及其盐、氧氟沙星、左氧氟沙星及其盐、加替沙星、西吡氯铵、头孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其盐、苦参碱中的一种或一种以上的混合物。

增稠剂是选自下列：泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、聚乙烯醇(PVA、Polyvinyl Alcoho1)、玻璃酸钠(HA、SodiumHyaluronat)、聚维酮(PVP、Palyvidone)、甲基纤维素(EC、MethylCellulose)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、HydroxypropylMethylcellulose)、Smart polymer gels中的一种或一种以上的混合物。泊洛沙姆分子量为1000-16000、卡波姆分子量为1×10⁶-4×10⁶、聚乙烯醇分子量为3×10⁴-20×10⁴、聚维酮分子量为5000-70000、甲基纤维素分子量为2×10⁴-38×10⁴、羟丙基甲基纤维素分子量为86000。

防腐剂是选自下列：苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种或一种以上的混合物。

等渗调节剂是选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇。

pH调节剂是采用氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺。

本发明可滴眼用在体凝胶制剂的制备方法

步骤如下：按上述配方的称量将抗菌消炎剂搅拌溶解于水，再加入增稠剂，防腐剂、等渗调节剂，搅拌使溶解。用pH调节剂调节溶液pH值为5-9，溶液通过微孔滤膜过滤，再自滤器上加水至总量，取样进行质量鉴定，合格后，在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。

本发明制剂产品的理化性状：

(1)在体外为液体，滴入眼内成为凝胶，黏度随外应力的增加而降低。

(2)37℃胶凝时间5-300秒。

本发明眼用制剂适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等眼部感染。滴于眼睑内，每日2-3次，每次1-2滴，或遵医嘱。

本发明可滴眼用在体凝胶制剂为一种在体外成液体状态，滴入眼内成凝胶状态的眼用制剂。其毒性低，刺激性小，生物相容性好，可提高患者依从性和耐受性。与滴眼液、眼膏等常用传统剂型相比有如下优点：①本品室温下为液体状态，剂量容易准确控制、使用方便，且滴入眼内后易于铺展。②凝胶为水性基质，粘性适中，润滑性好，对眼部无刺激性，且透明性好，不影响视线，使用后不留痕渍，因此不会影响美观，使用舒适。③凝胶滴入眼内后，均匀铺展，粘附在眼球及眼睑表面成凝胶，不会象滴眼液那样大部分流失，从而使药物在眼部缓慢释放，维持相对长的治疗时间，较滴眼液更能发挥治疗作用，增强治疗效果。④本发明的在体凝胶制剂在流变学上呈塑性或假塑性性质，随眨眼而黏度降低，使用感觉舒适，在不眨眼时，又能恢复黏度。经临床实验证实，其具有显著的抗感染作用，并由于眼用凝胶缓释作用，药物的使用次数可较同类滴眼液少，这样既保证了治疗效果，又大大方便了患者，因此本发明可滴眼用在体凝胶制剂能应用于临床，具有广阔的开发前景。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。

实施例1

取注射用水39Kg，加妥布霉素0.25Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆( M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用硼酸调节pH为6，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。

实施例2

取注射用水39Kg，加妥布霉素0.15Kg及地塞米松0.05Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆( M12000-16000)5Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎溴铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N盐酸调节pH为5，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg，取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。

实施例3

取注射用水39Kg，加盐酸左氧氟沙星0.1Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆( M12000-16000)5Kg及羟丙基甲基纤维素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金乙酯0.015Kg，葡萄糖0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为8，溶液通过0.22μm微孔滤膜滤过，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。

实施例4

取注射用水45Kg，加头孢甲肟0.5Kg，搅拌使溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及甲基纤维素(A4M)0.4Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，甘油0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为7。溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。

实施例5

取注射用水45Kg，加克林霉素0.5Kg，搅拌使溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及羟丙基甲基纤维素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为9，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。

实施例6

取注射用水39Kg，加苦参碱0.25Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆( M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用硼酸调节pH为6，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。

Claims (5)

1、一种可滴眼用在体凝胶制剂，其特征在于是由下列组分组成：

组分                      含量(重量％)

抗菌消炎剂                0.1-1

增稠剂                    0.1-50

防腐剂                    0.01-0.3

等渗调节剂                0.1-10

pH调节剂                  调节制剂pH值为5-9的量

水                        余量。

2、按权利要求1所述的在体凝胶制剂，其特征在于

所述的抗菌消炎剂是选自下列：妥布霉素、庆大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、环丙沙星及其盐、氧氟沙星、左氧氟沙星及其盐、加替沙星、西吡氯铵、头孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其盐、苦参碱中的一种或一种以上的混合物；

所述的增稠剂是选自下列：泊洛沙姆、卡波姆、聚乙烯醇、玻璃酸钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、Smart polymer gels中的一种或一种以上的混合物；

所述的防腐剂是选自下列：苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种或一种以上的混合物；

所述的等渗调节剂是选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇；

所述的pH调节剂是采用氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺。

3、按权利要求2所述的在体凝胶制剂，其特征在于所述的泊洛沙姆英文名Poloxamer，分子量为1000-16000；卡波姆英文名Carbomer，分子量为1×10⁶-4×10⁶；聚乙烯醇英文名PolyvinylAlcohol，分子量为3×10⁴-20×10⁴；聚维酮英文名Polyvidone，分子量为5000-70000；甲基纤维素英文名Methyl Cellulose，分子量为2×10⁴-38×10⁴；羟丙基甲基纤维素英文名HydroxypropylMethylcellulose，分子量为86000。

4、按权利要求1所述的在体凝胶制剂，其特征在于该凝胶制剂在体外为液体，滴入眼内成为凝胶，凝胶黏度随外应力的增加而降低。

5、权利要求1所述的可滴眼用在体凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤为，按权利要求1所述配方称量，将抗菌消炎剂溶解于水，再加入增稠剂，防腐剂，等渗调节剂搅拌溶解，用pH调节剂调节pH为5-9，溶液通过微孔滤膜过滤，再自滤器上加水至总量。