CN102961386A

CN102961386A - 一种以阿司匹林和比索洛尔为活性成分的肠溶缓释制剂

Info

Publication number: CN102961386A
Application number: CN2012104698282A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Current assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Priority date: 2012-11-19
Filing date: 2012-11-19
Publication date: 2013-03-13

Abstract

一种以阿司匹林和比索洛尔为活性成分的肠溶缓释制剂，该缓释口服固体制剂以阿司匹林和比索洛尔为主要成分与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成，包括但不限于缓释片剂、缓释双层片剂、缓释胶囊、缓释颗粒剂及缓释小丸；所述的缓释口服固体制剂，比索洛尔以速释形式释放，阿司匹林以缓释形式释放，缓释方式可以是通过缓释骨架材料及骨架成型剂形成或药物包衣形成。

Description

一种以阿司匹林和比索洛尔为活性成分的肠溶缓释制剂

技术领域

本发明为一种以阿司匹林和比索洛尔为活性成分的肠溶缓释制剂，属于医药技术领域。

背景技术

高血压的严重后果之一是心脑血管疾病（心绞痛、心肌梗死、脑梗死等）发生率显著增高，是高血压致残、致死的最主要原因。我国“十五攻关”资料显示，收缩压140―159毫米汞柱、160―179毫米汞柱、≥180毫米汞柱的高血压患者冠心病事件发生率分别为血压正常者的4倍、10倍和25倍.因此，预防心脑血管疾病是高血压治疗的重要目标之一。欧洲、美国和中国的高血压防治指南都推荐：大部分高血压患者如果血压控制满意且无禁忌症，应该使用阿司匹林，且应坚持长期服用。

阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，已经被确立为治疗急性心肌梗死（AMI），不稳定心绞痛及心肌梗死（MI）二期预防的经典用药。阿司匹林作用机制在于使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性而抑制血栓烷A2生成，从而阻止血小板聚集和释放反应。但是阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性;长期服用本药者溃疡病发率高。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。由于阿司匹林对胃的损失较大，增加了患者胃损伤的风险，尤其是有溃疡史的患者，所以对于长期应用阿司匹林进行抗栓治疗的，服用剂量均较小，以便降低对胃的损伤，但是风险依然存在，所以寻找各种途径降低阿司匹林的胃刺激是一个很值得研究的方向。

比索洛尔是选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂。无内在拟交感活性和膜稳定作用。不同模型动物实验表明它与β1-受体的亲和力比β2-受体大11～34倍，对β1受体的选择性是同类药物阿替洛尔（Atenolol）的4倍。本品作用时间长（24小时以上），连续服用控制症状好且无耐受现象，对呼吸系统副作用极小，未见对脂肪分解代谢的影响

发明内容

本发明为一种以阿司匹林和比索洛尔为活性成分的缓释口服固体制剂，其特征在于，该缓释口服固体制剂以阿司匹林和比索洛尔为主要成分与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成，包括但不限于缓释片剂、缓释双层片剂、缓释胶囊、缓释颗粒剂及缓释小丸；所述的缓释口服固体制剂，比索洛尔以速释形式释放，阿司匹林以缓释形式释放，缓释方式可以是通过缓释骨架材料及骨架成型剂形成或药物包衣形成；

所述的缓释口服固体制剂，比索洛尔是指比索洛尔及其药学上可接受的盐或水合物，优选富马酸比索洛尔；该缓释口服固体制剂各个组方中的比索洛尔的用量为每单位剂量0.5-80mg，优选2.5-20m；阿司匹林的用量为每单位剂量10-300mg，优选为50～100mg；

所述的缓释口服固体制剂，缓释骨架材料为蜡质材料及骨架成型剂，其中蜡质材料包括但不限于高级脂肪酸，高级脂肪酸酯，高级醇，高级醇酯，蜡。其中高级脂肪酸包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，十七烷酸，硬脂酸，十九烷酸，花生四烯酸，山嵛酸，二十四烷酸，蜡酸，褐煤酸及其一种或几种的混合物；高级脂肪酸酯包括但不限于高级脂肪酸的甘油酯，丙二醇酯，乙二醇酯，山梨醇酯，聚乙二醇酯，饱和脂肪酸甘油酯及其一种或几种的混合物；高级醇包括但不限于十五醇，十六醇，十七醇，十八醇，十九醇，二十醇，羊毛醇，胆固醇；高级醇酯衍生物包括但不限于棕榈酸胆固醇酯和植物甾醇棕榈酸酯；蜡为水不溶性高熔点（>35℃）蜡质材料，包括但不限于巴西棕榈蜡，白蜡，蜂蜡，单硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，石蜡，鲸油，优选巴西棕榈蜡。

所述的缓释口服固体制剂，骨架成型剂与骨架材料共同使用，其中骨架成型剂包括但不限于琥珀酸，枸橼酸，苹果酸，硬脂酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸，葡萄糖酸，醋酸，蚁酸，盐酸，硫酸，磷酸，及亲水性聚合物例如：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，亲水性纤维素，聚氧乙烯和聚乙二醇。

所述的缓释口服固体制剂，还包括致孔剂，包括但不限于乳糖，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，果糖，木糖醇，山梨醇和电解质。

所述的缓释口服固体制剂，还包括其他辅助性辅料，包括但不限于致酸剂，粘合剂，填充剂，稀释剂，渗透压调节剂，吸附剂，色素，染料，崩解剂，分散剂，密封剂，助流剂，硬化剂，渗透增强剂，反乳化剂，稳定剂，润滑剂，增塑剂，润湿剂用于调剂片剂的口感，外观及成型。

所述的缓释口服固体制剂，所述各个制剂需进行包衣，该操作包括但不限于片剂包衣，用于制备片剂或胶囊的颗粒或微丸的包衣。其包衣剂主要成分为低粘度的HPMC、聚乙二醇、羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙烯，乙基纤维素，虫胶，邻苯二甲酸醋酸纤维素，HPMCAS，聚丙烯酸类。

具体实施方式

比索洛尔富马酸盐投料以比索洛尔计

实施例1：

阿司匹林缓释与比索洛尔双层片

制法：阿司匹林粉碎，备用。聚维酮溶于无水乙醇中，备用。阿司匹林与辅料混合均匀，加入粘合剂（聚维酮无水乙醇溶液）制粒，干燥，整粒。比索洛尔粉碎，加入其它辅料充分混合均匀。两种活性成分物料混合物分别置于两个不同进料斗中，采用双层片压制工艺，制备得到目标制剂复方双层片。

实施例2：

阿司匹林缓释与比索洛尔薄膜包衣片

制法：

1，阿司匹林粉碎，备用。聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，备用。阿司匹林与辅料混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液制粒，干燥，整粒，压片。

2，将HPMC E5、聚乙二醇8000溶于水，加入比索洛尔和滑石粉，过胶体磨均质约5分钟。

3，将阿司匹林片置入包衣锅内，调节进风温度，使物料温度维持在45℃左右，然后调节喷枪雾化压力、空气流量和药液流速，喷毕，即得

实施例3：

阿司匹林肠溶缓释微丸与比索洛尔速释微丸胶囊

制法：

1，阿司匹林、酒石酸粉碎，加入微晶纤维素、淀粉等辅料混合均匀；备用

2，配置20%淀粉浆，并用淀粉浆作为粘合剂制备软材。

3，将软材置入到挤出滚圆机内，挤成长条状，然后置入到抛丸机中，调节转600-800rpm，进行抛丸，得到粒径在40-12目之间的小丸，筛分，取粒径在24-12目之间的载药丸

4，将以上载药微丸置入到流化床中（深圳信宜特，MINI型流化床），调节物料温度40℃左右，进风温度80-100℃，雾化压力和流化压力分别为0.1Mpa，调节EC水分散体进液速度，给载药微丸包功能缓释衣

5，将比索洛尔和微晶纤维素混合均匀，加入纯化水，制备软材，同上法挤出滚圆制备得到速释微丸，筛分，取粒径在24-12目之间的载药丸

6，将以上两种微丸按照比例混合，装填于胶囊中，即得。

实施例4，动物学实验

（1）对高血压的治疗作用

取健康雄性SD大鼠40只，适应性喂养1周后．以RBP-1大鼠血压仪测基础血压。术前晚禁食12h，次晨造模。造模4w后凡血压比处理前高2.66kPa(大于正常血压3个标准差值)以上，且高于15.30kPa者确定为高血压疾病模型形成。将造模成功的大鼠随机分成：复方缓释阿司匹林美托洛尔组、美托洛尔组、阿司匹林组、空白模型组，另取健康SD大鼠10只，设空白对照组。对照组和空白模型组以1ml/100g体重生理盐水灌胃，其余2组灌胃给以相应药物，药物均以生理盐水配制，灌胃容积为1ml/100g体重，连续给药4周。在干燥、通风、安静的环境中。RBP-1大鼠血压仪预热后，将大鼠置恒温加热箱中预热10～15min后，测取收缩压、心率，每个时点测3次，取均数。血压、心率测定在以下时点进行：手术前、手术后第4周末、给药后第1、2、3、4周末。给药后的血压测定应在给药后2h开始进行。

2.统计学处理：采用SPSS软件进行统计学分析，实验结

均用

表示，多组均数比较采用ANOVA方差分析，组间比较用q检验。P≤0.05为差异有显著性意义。

3结果

术后4周与空白模型组比较，美托洛尔组与复方缓释阿司匹林美托洛尔组均具有明显的降压效果，相对于美托洛尔组、复方缓释阿司匹林美托洛尔给药组，降压作用较好(P<0.05)，而且实验动物的耐受性良好。见表1。

表1 对肾性高血压大鼠血压的影响

（2）大鼠溃疡抑制率的测定

于末次给药后2h称重，拉颈处死，将大鼠的胃沿胃大弯处剪开，翻转后用清水洗去内容物，在生理盐水中侵泡10分钟后展平于玻片上，在装有物镜测微尺的显微镜下观察。测定溃疡总长度的平均值作为溃疡指数，计算溃疡抑制率。

结果：

结果还表明，阿司匹林组大鼠多数出现了胃部肿胀出血情况，而这些症状在复方缓释阿司匹林美托洛尔组则大为缓解，溃疡指数的差异有显著性(P<0.01)，说明复方缓释阿司匹林美托洛尔能抑制阿司匹林对对胃部损伤，长期应用较安全。

表2 各组大鼠溃疡抑制率的比较

（3）对异丙肾上腺素致心肌缺血保护作用

大鼠雌雄各半，随机分为水对照组、复方缓释阿司匹林美托洛尔组、美托洛尔组、阿司匹林组，每日灌胃2次，连续10d。测定日给药后1h，动物固定测Ⅱ导联心电图，电压2mV，走纸速度50mm/s，心电图异常者不纳入实验。测正常心电图后，立即腹腔注射异丙肾上腺素6mg/kg。记录注射后30s及1、2、5、10、20min心电图变化。结果见表3，提示复方缓释阿司匹林美托洛尔对异丙肾上腺素致心肌缺血有明显改善作用，优于单方阿司匹林或美托洛尔。

表3 各组大鼠不同时间心电图ST段偏离电压变化比较（Mv,

）

Claims

1.一种以阿司匹林和比索洛尔为活性成分的缓释口服固体制剂，其特征在于，该缓释口服固体制剂以阿司匹林和比索洛尔为主要成分与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成，包括但不限于缓释片剂、缓释双层片剂、缓释胶囊、缓释颗粒剂及缓释小丸。

2.如权利要求1所述的缓释口服固体制剂，其特征在于，比索洛尔以速释形式释放，阿司匹林以缓释形式释放，缓释方式可以是通过缓释骨架材料及骨架成型剂形成或药物包衣形成。

3.如权利要求1所述的缓释口服固体制剂，其特征在于，所述比索洛尔是指比索洛尔及其药学上可接受的盐或水合物，优选富马酸比索洛尔。

4.如权利要求1所述的缓释口服固体制剂，其特征在于，该缓释口服固体制剂各个组方中的比索洛尔的用量为每单位剂量0.5-80mg，优选2.5-20m。

5.如权利要求1所述的缓释口服固体制剂，其特征在于，该缓释口服固体制剂各个组方中的阿司匹林的用量为每单位剂量10-300mg，优选为50～100mg。

6.如权利要求2所述的缓释口服固体制剂，其特征在于，缓释骨架材料为蜡质材料及骨架成型剂，其中蜡质材料包括但不限于高级脂肪酸，高级脂肪酸酯，高级醇，高级醇酯，蜡。其中高级脂肪酸包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，十七烷酸，硬脂酸，十九烷酸，花生四烯酸，山嵛酸，二十四烷酸，蜡酸，褐煤酸及其一种或几种的混合物；高级脂肪酸酯包括但不限于高级脂肪酸的甘油酯，丙二醇酯，乙二醇酯，山梨醇酯，聚乙二醇酯，饱和脂肪酸甘油酯及其一种或几种的混合物；高级醇包括但不限于十五醇，十六醇，十七醇，十八醇，十九醇，二十醇，羊毛醇，胆固醇；高级醇酯衍生物包括但不限于棕榈酸胆固醇酯和植物甾醇棕榈酸酯；蜡为水不溶性高熔点（>35℃）蜡质材料，包括但不限于巴西棕榈蜡，白蜡，蜂蜡，单硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，石蜡，鲸油，优选巴西棕榈蜡。

7.如权利要求2所述的缓释口服固体制剂，其特征在于，骨架成型剂与骨架材料共同使用，其中骨架成型剂包括但不限于琥珀酸，枸橼酸，苹果酸，硬脂酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸，葡萄糖酸，醋酸，蚁酸，盐酸，硫酸，磷酸，及亲水性聚合物例如：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，亲水性纤维素，聚氧乙烯和聚乙二醇。

8.如权利要求1所述的缓释口服固体制剂，其特征在于，还包括致孔剂，包括但不限于乳糖，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，果糖，木糖醇，山梨醇和电解质。

9.如权利要求1所述的缓释口服固体制剂，其特征在于，还包括其他辅助性辅料，包括但不限于致酸剂，粘合剂，填充剂，稀释剂，渗透压调节剂，吸附剂，色素，染料，崩解剂，分散剂，密封剂，助流剂，硬化剂，渗透增强剂，反乳化剂，稳定剂，润滑剂，增塑剂，润湿剂用于调剂片剂的口感，外观及成型。

10.如权利要求1-9所述的任一缓释口服固体制剂，其特征在于，所述各个制剂需进行包衣，该操作包括但不限于片剂包衣，用于制备片剂或胶囊的颗粒或微丸的包衣。其包衣剂主要成分为低粘度的HPMC、聚乙二醇、羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙烯，乙基纤维素，虫胶，邻苯二甲酸醋酸纤维素，HPMCAS，聚丙烯酸类。