CN102958920A - 用于治疗红斑痤疮的甲硝唑酯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及选自以下式（I）的化合物；其对映体和其药学上可接受的盐，并还涉及其用途。

Description

用于治疗红斑痤疮的甲硝唑酯
本发明涉及式（I）的化合物，和其作为药剂的用途，尤其在治疗和/或预防红斑痤疮和在治疗和/或预防炎性病症的用途。
红斑痤疮是一种与血管舒张相关的渐进的常见慢性炎症性皮肤病。它主要影响脸的中间部分并且以脸发红或潮热（hot flushes）、面部红斑、丘疹、脓包、毛细管扩张以及有时候有时候被称为眼部红斑痤疮的眼部病变为特征。在严重的情况中，尤其在男性中，鼻子的软组织可能膨胀并产生被称为肥大性酒渣鼻（rhinophyma）的球根状肿胀。红斑痤疮通过多段在若干年中发展，其被各种刺激恶化，例如温度变化、酒精、调味品、暴露于日光或情绪。
红斑痤疮作为各种临床特征的函数被分为四个亚类型（Wilkin J. et al., JAAD, 2002, 46: 584-587）。
红斑痤疮的主要特征（组胺潮红、持久性红斑、丘疹和脓疱、和毛细血管扩张）和次要特征（灼热或刺痛感、斑、干燥的皮肤表观、水肿、眼部表现、赘疣（phymatous）变化）通常以组合被观察到。症候的具体表现或组合的最普通方式被临时再分组成具体的亚类型，其在下面描述。每一类包括最少数量的足够做出相应亚类型诊断的症候（虽然客观化的方式不必要局限于这些症候），并且病人可能同时表现出表明多于一种红斑痤疮亚类型的特征。
亚类型1：红斑血管扩张红斑痤疮（Erythematotelangiectasic rosacea）
红斑血管扩张红斑痤疮主要以组胺潮红和持续中央面部红斑为特征。毛细管扩张的存在是普遍的，但对这一亚类型的诊断不是必要的。有时候也会观察到中央面部水肿，灼热和刺痛感和发红或脱皮。在遭受红斑血管扩张红斑痤疮的病人的案例中，单独组胺潮红的病史是普遍的。
亚类型2: 丘疹脓包红斑痤疮（Papulopustular rosacea）
丘疹脓包红斑痤疮以持续中央面部红斑和以分布在面部中央的短暂的丘疹和/或脓包为特征。然而，丘疹和脓包也可能影响孔的周围区域（即，口周、鼻周或眼周区域）。丘疹脓包亚类型类似于常见的座疮，但不存在黑头粉刺。红斑痤疮和座疮可共存，且除类似红斑痤疮的丘疹和脓包外，有关病人还将可能具有黑头粉刺。遭受丘疹脓包红斑痤疮的病人有时候抱怨灼烧和刺痛感。
这一亚类型通常在亚类型1之前或同时被观察到（包括毛细管扩张的存在）。毛细管扩张的危险被持久红斑和丘疹或脓包所掩盖。
亚类型3: 增生肉芽肿红斑痤疮（Phymatous rosacea）
增生肉芽肿红斑痤疮表现为皮肤增厚，具有不规则表面的和肿胀的结节。增生肉芽肿是最普通的表现形式，但增生肉芽肿红斑痤疮可能影响其它区域，包括下巴、前额、颊和耳朵。在患有这一亚类型的病人的案例中，在感染区域有时候报道存在放大和突出的滤泡孔，以及毛细血管扩张。
这一亚类型通常在亚类型1或2之前或同时被观察到（包括存在持续红斑、毛细血管扩张、丘疹和脓包）。在肥大性红斑痤疮的情况下，产生这些额外的皮肤红斑的危险在鼻子区域尤其明显。
亚类型4: 眼部红斑痤疮（Ocular rosacea）（或眼科（红斑痤疮 ophthalmic rosacea））
当病人具有一个或多个以下眼部症状或体征时，必须正视眼部红斑痤疮的诊断：含泪的或充满血丝的外观（眼睑内结膜充血（interpalpebral conjunctival hyperaemia）），有异物存在、灼烧或刺痛、干涩、发痒、对光敏感、视力模糊的感觉，结膜和眼睑边缘毛细血管扩张，或眼睑红斑和眼周红斑。睑炎、结膜炎和眼睑边缘不规则是可以被检测的其它症状。表现为麦粒肿的霰粒肿或慢性的金黄色葡萄球菌感染（chronic staphylococcic infection）（其原因是睑板腺功能障碍）是与红斑痤疮相关的眼部感染的常见症状。一些病人抱怨视觉灵敏度降低，其是由于角膜并发症（圈点角膜炎，角膜渗透/角膜溃疡或边缘性角膜炎）。就其本身而言，皮肤红斑痤疮的治疗可可能对降低与眼部红斑痤疮相关的视觉敏感性的风险没有作用，并且可能需要眼科的方法。
最后，存在其它更罕见形式的红斑痤疮（变体），特别是肉芽肿性红斑痤疮。
当皮肤症状和体征也被检测到时，最通常做出眼部红斑痤疮的诊断。然而，为了做出诊断，存在皮肤症状和体征不是必需的，并且小规模的研究提出最多达20%的遭受眼部红斑痤疮的病人可能在皮肤表现出现之前就发展眼部症状和体征。在大约一半的这些病人的情况中，皮肤损害首先出现，并且在他们的小部分中两种类型的表现同时发生。
红斑痤疮通常发生在25-70岁，并且多见于皮肤白皙的人。其更特别地影响女性，尽管这一疾病通常在男性的情况下更加严重。
对于红斑痤疮的发病机理知之甚少，并且其可能涉及多种因素。这些是，例如，血管因素（异常血管反应性），免疫因素，或者外源性因素，例如滤泡微生物（例如细菌和毛囊蠕形螨（Demodex folliculorum mites））的存在（Diamantis S. 和 Waldorf H.A., J. Drug Dermatol., 2006, 5: 8-12; Wilkin J.K., Arch. Dermatol., 1994, 130: 359-362; Buechner S.A., Dermatology, 2005, 210: 100-108）。
此外，研究，尤其是临床研究趋于提出红斑痤疮是一种炎症性病变（McKeage 等, Am. J. Clin. Dermatol. 2010; 1 1 (3): 217-22）。
常规地，口服或局部涂敷用来治疗红斑痤疮。在对于“红斑痤疮”具有经营授权的药剂中有局部敷用甲硝唑(metronidazole)和口服强力霉素（Cribier B., La rosacee, Masson-Eticom, Paris, 2002）。
用四环素衍生物的长期口服治疗由于许多原因是有问题的，特别是由于它们显著的副作用。以100mg/天和以上，口服给药四环素，尤其是强力霉素可能诱导感光过敏或甚至光毒性（Layton A.M., Cunliffe W.J. Phototoxic eruptions due to doxycycline-a dose-related phenomenon. Clin. Exp. Dermatol. 1993; 18:425-427），或者胃肠功能紊乱(Maibach H. Second-generation tetracyclines, a dermatologic overview: clinical uses and pharmacology. Cutis. 1991 ; 48:41 1 -417)。
此外，这些治疗不可能有效治疗和/或预防所有与红斑痤疮相关的体征。考虑到红斑痤疮的慢性本质，并带有缓解和恶化的典型特征，理想的治疗要求可以以安全和有效的方式长期使用。
专利申请WO02/74290描述了使用至少一种非甾体类抗炎药（NSAID）治疗红斑痤疮。这种化合物尤其可以是吡罗昔康、阿司匹林、异丁芬酸或萘普生。其可以任选地与硝基咪唑结合使用。然而，NSAID和硝基咪唑的同时使用具有可观的副作用，尤其是与使用作为硝基咪唑的甲硝唑相关的胃肠道和肾脏影响（D.I. Edwards, Br. J. Vener. Dis. 1980; 56: 285-290），或与使用NSAID相关的溃烂（C.J. Hawkey, J. Rheumatology, 2002; 29: 4; 650-652）。
因此对于有效治疗红斑痤疮的活性药剂存在需求，该活性药剂可以长期使用并且其具有最少可能的副作用。
因此，本发明的目的是提出一种对于红斑痤疮有效的治疗，其尤其是降低了对病人的副作用。优选地，这种治疗局部进行，其大大地降低了任何全身性副作用。
因此，本发明的一个主题是选自以下式（I）化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的化合物：
Figure 549858DEST_PATH_IMAGE001
式（I）的化合物具有化学名2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯。
该化合物包含一个酯官能，其特定的在角化细胞中裂解，如在实施例2中所证明的。为了对比的目的，制备了与NSAIDs(例如吲哚美辛、氟灭酸，二氟尼柳或酮咯酸酯)的其它甲硝唑酯，并且在角化细胞培养基中测试。不同于根据本发明式（I）的化合物，所有这些化合物在角化细胞存在下是稳定的。因此，式（I）化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的这种特别的不稳定性是令人惊讶和难以预料的。不希望束缚于任何理论，很有可能一旦式（I）化合物、其对映体和其药学上可接受的盐透过皮肤并在与角化细胞接触时被水解，式（I）化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的这种特别令人惊讶的不稳定性使得能够获得抗炎症活性和抗红斑痤疮活性。
如实施例2中显示的，式（I）化合物、其对映体或其药学上可接受的盐在与角化细胞接触时的水解能有效地释放甲硝唑和氟比洛芬。
然而，令人惊讶地，当施加一定量的式（I）化合物、其对映体或其药学上可接受的盐时，在局部施加后，血浆中检测到的甲硝唑和氟比洛芬的量对比当施加相同量等摩尔甲硝唑和氟比洛芬混合物时的更小。
通过实例的方式，与在相同的条件下施加甲硝唑和氟比洛芬等摩尔的混合物相比，将包含1.4%(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-2(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯的组合物施加到大鼠皮肤上，能够在血浆中检测到大约低2.3倍的甲硝唑和大约低6.7倍的氟比洛芬。表示血浆浓度作为时间的函数的曲线下的面积被用作血浆曝光（plasmatic exposure）的指示。
因此，式（I）化合物、其对映体或其药学上可接受的盐的这种特殊的和难以预料的性质使其能够最小化甲硝唑和氟比洛芬的血浆浓度，并且因此最小化与这些产品相关的不利副作用，而同时在治疗红斑痤疮中保持有用的抗炎症活性。
如在实施例3中所示，通过实例的方式，对应于通式（I）的（S）和（R）对映体，即，分别为(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯和(R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯，在小鼠TPA测试中以1%的浓度评价，对于TPA诱导的炎症分别显示了95%和85%的抑制。为了对比的目的，当以相同的1%浓度测试时，(S)-氟比洛芬和(R)-氟比洛芬分别显示了70%和80%的抑制。
因此，式（I）化合物、其对映体或其药学上可接受的盐具有在治疗红斑痤疮中有用的抗炎症活性，而同时当与局部施加当量浓度等摩尔甲硝唑和氟比洛芬的混合物相比时能够降低甲硝唑和氟比洛芬的血浆浓度。
本发明还涉及选自式（I）的化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的化合物，其用作药物。
本发明的一个主题还是选自式（I）的化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的化合物，其在治疗和/或预防红斑痤疮中使用。
本发明的一个主题还是选自式（I）的化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的化合物，其在预防和/或治疗炎性病症中使用。
本发明的一个主题还是选自式（I）的化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的至少一种化合物的用途，用于制备治疗和/或预防红斑痤疮的药物。
本发明的一个主题还是选自式（I）的化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的至少一种化合物的用途，用于制备治疗和/或预防炎性病症的药物。
术语“根据本发明式（I）化合物的盐或其对映体的盐”指的是该化合物或其对映体与药学上可接受的酸的盐。
药学上可接受的酸尤其是：
- 药学上可接受的无机酸，例如，氢氯酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸；
- 或药学上可接受的有机酸，例如，乙酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、天冬氨酸、谷氨酸和抗坏血酸。
优选地，式（I）化合物的盐选自式（I）化合物的氢氯酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐和苯甲酸盐。
位于苯环和-COO-基团之间的碳原子为不对称的；因此分子是手性的。因而，术语“式（I）化合物的对映体”指的是该化合物的R和S对映体。所述S对映体是优选的形式。
因此，根据本发明的化合物优选(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯。
优选地，式（I）化合物的S对映体的盐选自所述S对映体的氢氯酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐和苯甲酸盐（即，(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯氢氯酸盐，(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯柠檬酸盐，(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯水杨酸盐和(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯苯甲酸盐）。
术语“治疗”或“处理”红斑痤疮（或炎症性病变）指的是降低和/或抑制红斑痤疮（或炎症性病变）的发展，和/或其症状的发展。
术语“预防(prevention)”或“预防（preventing）”红斑痤疮（或炎症性病变）指的是降低和/或避免出现红斑痤疮（或炎症性病变）的症状。
术语“炎性病症”尤其指皮肤炎症性病变，例如牛皮癣、过敏性皮炎、座疮或湿疹。
术语“根据本发明的化合物”指的是，不加区别地，式（I）的化合物、其对映体和/或其药学上可接受的盐。
更优选地，根据本发明的化合物是式（I）化合物的S对映体或对应于式（1a）结构的(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯。
Figure 491138DEST_PATH_IMAGE002
根据本发明的化合物可根据实施例1中给出的方法制备。
因此，选自式（I）的化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的化合物可以配制成用于人类用途的药物组合物。所述组合物包括在药学上可接受的介质中的选自式（I）的化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
术语“药学上可接受的介质”指的是与皮肤、粘膜和外皮（integuments）相容的介质。
根据本发明可以使用的药物组合物可以局部、肠胃外或口服给药。
优选地，选自式（I）的化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的化合物存在于用于局部施加的药物组合物中。
术语“局部施加”指的是施加到皮肤、粘膜和/或外皮。
相对于组合物的总重量，根据本发明的组合物包括0.001wt%至10wt%的根据本发明的化合物。优选地，相对于组合物的总重量，根据本发明的组合物包含0.1wt%至5wt%的根据本发明的化合物。
局部药物组合物可以呈液体形式、浆状形式或固体形式，和更特别地是软膏、霜、乳状液、发蜡(pomade)、粉末、浸渍垫、合成洗涤剂、擦拭物、溶液、凝胶、喷雾剂、摩丝、悬浮液、洗液、棒、洗发水或洗涤基物（washing base）的形式。它还可以呈微球或纳米球悬浮液或油脂或聚合物囊泡或聚合物补丁和水凝胶的形式，以允许可控释放。用于局部施加的药物组合物可以呈无水的形式、有水的形式或乳液的形式。
在本发明一个优选的变体中，用于局部施加的药物组合物呈溶液、凝胶或乳液的形式。
这种药物组合物可以根据所属领域技术人员众所周知的方法制造。
现在将给出根据本发明化合物的制备和用途的各种实施例，其用于解释说明的目的并且不具有限制性。
实施例
实施例1：(S)-2-(2-氟联苯-4基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯的合成
向(S)-氟比洛芬（2g，8.17mmol）和甲硝唑（1.4g，8.17mmol）在30ml二氯甲烷中的溶液内依次加入50mg的DMAP（4-二甲基氨基哌啶）和随后1.6g（8.17mmol）的EDC（1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺）。将反应混合物在室温下搅拌4小时并随后用50ml水淬灭，并且用50ml二氯甲烷萃取。用2 x50ml 5%的柠檬酸溶液洗涤有机相，并随后用50ml的水洗。用硫酸镁干燥有机相，并随后在减压下蒸发。剩余物溶解于10ml异丙醇中，并随后回流。冷却至室温后，产物以白色晶体的形式结晶。
获得了2.1g (S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯。
产率 = 64%。
1H NMR (CDCl3): 7.95 (s, 1 H); 7.55 (dd, 2H, J= 1 Hz, J= 7 Hz); 7.48 (t, 2H, J= 5 Hz); 7.41 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 4.60-4.44 (m, 4H); 3.69 (q, 1 H, J= 7 Hz); 2.31 (s, 3H); 1 .51 (d, 3H, J= 7 Hz)。
13C NMR (CDCl3): 173.4; 161.0; 158.5; 150.6; 140.9; 140.8; 135.2; 132.2; 131.2; 131.2; 129.0; 128.5; 127.8; 123.4; 115.2; 115.0; 62.9; 45.1 ; 44.9; 18.3; 13.9。
NB: 为了获得外消旋的根据本发明式（I）的化合物，使用上述方法，用外消旋氟比洛芬替代S-氟比洛芬。
式（I）化合物的每一种对映体在以下条件下通过手性HPLC确定：
Column IC 250x4.6 mm 5 μm
路线 A 庚烷 75%
路线 B 异丙醇 25%
流动速率 = 1.4 ml/min
(S): 12.4 分钟 / (R): 14.2 分钟。
实施例2：在角化细胞培养基上评价稳定性
使用在75cm2烧瓶中培养并且用蔬菜胰蛋白酶（trypLE GIBCO）以90-100%的合流分开的人类新生儿角化细胞（Cell'N Tech）评价在角化细胞培养基上的稳定性。在24孔板上，在补充有0.1%普鲁兰尼克酸的介质CNT-057（Cell'N Tech）中以2μΜ测试式（I）的化合物。最终DMSO浓度为0.1%。降解动力学用Tecan EVO robot 进行24小时。随后，对比测试产品的校准范围，将提取的样品通过LC/MS/MS（Micromass）分析，所述测试产品在与样品相同的条件下制备（1/3培养介质和2/3甲醇）。对于每一产物优化色谱条件。甲硝唑的出现也使用这些相同的样品来进行分析。
2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯的半衰期（t1/2）为6小时。
其S对映体，即(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯的半衰期为18小时。
为了比较的目的，与吲哚美辛、氟灭酸、二氟尼柳或酮咯酸的甲硝唑酯在角化细胞培养基上不会水解。
实施例3：抗炎症活性
a) 在小鼠耳朵上的急性炎症模型：花生四烯酸诱发的水肿
在小鼠模型上进行的体内试验中，测量外消旋形式的式（I）的化合物、式（I）化合物的S对映体、甲硝唑和氟比洛芬的抗炎症活性。这一模型在于单一施加花生四烯酸（AA）诱导小鼠耳朵的炎症。使用了雌性Balb/c ByJIco小鼠。通过将20μl溶于1/1 THF/甲醇混合物的4% AA施加到小鼠耳朵上诱导水肿。在向小鼠耳朵的内面上局部施加20μl该化合物的1/1 THF/甲醇混合物（包含4%AA）的溶液之后，评价式（I）化合物的S对映体、外消旋形式式（I）化合物、甲硝唑和氟比洛芬的抗炎症活性。
因此，制备包含0.01%、0.03%、0.1%、0.3%、1%和2%的测试化合物的溶液。百分数对应于每体积溶液中测试化合物的重量。施加1小时后，通过使用Oditest®测微计测量耳朵的厚度评价水肿。施加1小时后，通过使用Oditest®测微计测量耳朵的厚度评价单独通过AA诱导的水肿。相对于只包括媒介物（1/1 THF/甲醇）的组，做出评价。
水肿的抑制以通过测试分子和在测试浓度下仅由AA诱导的水肿的降低百分率表示。
IC50对应于观察到仅由AA诱导的水肿50%抑制的浓度（或剂量）。
结果如下：
- 甲硝唑在该模型中不具有抗炎症活性；
- 氟比洛芬（外消旋）具有0.037%的IC50。在0.1%的剂量下，其抑制了60%的仅由AA诱导的水肿。
- 式（I）的外消旋化合物，即2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯，在1%的剂量具有等量于以上呈现的在0.1%剂量的氟比洛芬（外消旋）的抗炎症活性。
- 式（I）的化合物的S对映体，即，(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯具有1%的IC50。
在1%的剂量，它抑制了50%的仅由AA诱导的水肿。
这些结果显示在1%的剂量，式（I）的外消旋化合物，即2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯或其S对映体，即(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯在该抗炎症活性模型中抑制至少50%的由AA诱导的水肿。
b) 在小鼠耳朵上的急性炎症模型：由TPA（佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯）诱导的水肿
在小鼠模型上进行的体内试验中测量外消旋形式的式（I）的化合物、甲硝唑和氟比洛芬的抗炎症活性。
使用的模型是通过单一施加TPA（佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯）诱导的小鼠耳朵炎症模型。使用了雌性Balb/c ByJIco小鼠。
通过将20μl 0.01%的溶解于乙醇的TPA施加于耳朵诱导水肿。
以需要的浓度，在0.01%的TPA溶液中溶解式（I）的外消旋化合物并且由此以与TPA相同的时间施加到一组小鼠中。
相似的，以需要的浓度，在0.01%的TPA溶液中溶解氟比洛芬（外消旋）并且由此以与TPA相同的时间施加到另一组小鼠中。
最后，以需要的浓度，在0.01%的TPA溶液中溶解甲硝唑并且以与TPA相同的时间施加到另一组小鼠中。
施加6小时后，通过使用Oditest®测微计测量耳朵的厚度评价水肿。
相对于乙醇媒介物组评价TPA-诱导的水肿。用式（I）的外消旋化合物，用氟比洛芬（外消旋）或用甲硝唑抑制仅由TPA诱导的水肿通过IC50表示。IC50相应于观察到仅由TPA诱导的水肿的50%的抑制的浓度（或剂量）。
结果如下：
在该模型中，甲硝唑不具有抗炎症活性；
氟比洛芬（外消旋）具有0.22%的IC50。
以外消旋形式的式（I）的化合物，即2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯，本身具有与氟比洛芬（外消旋）相同的IC50，即等于0.22%。
因此，该化合物具有显著的抗炎症活性。
实施例4：大鼠的渗透
将式（I）的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐施加到Wistar SD大鼠的皮肤上。
平行地，为了对比的目的施加对应于相同剂量的甲硝唑和氟比洛芬的等摩尔混合物。
在单一施加约24小时之前，所述动物的每一个的侧面和背部毛发被剪短。施加体积是在41cm2（5.5×7.5cm2）的面积上10微升/cm2。
使用的媒介物由丙二醇/乙醇/水/Tween 80以各自的重量比例30/44/25/1组成。在每组三只动物上在45分钟、1小时30分钟、2小时30分钟、4小时、6小时、8小时、16小时和24小时收集皮肤和血液样品。血浆通过在2/1的乙腈/甲醇混合物中沉淀制备并且使用cryomill系统粉碎活组织切片检查并随后通过LC/MS/MS分析。
作为举例，施加1.4%的(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯的溶液。
平行地，施加包含0.6%甲硝唑和0.9%氟比洛芬的溶液。
对比施加包含0.6%甲硝唑和0.9%氟比洛芬的溶液，当施加1.4%的(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯的溶液时，在血浆中检测的甲硝唑的量约小2.3倍，在血浆中检测的氟比洛芬的量约小6.7倍。

Claims (11)

1.选自以下式（I）化合物、其对映体和其药学上可接受的盐的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1的化合物，其被用作药物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其被用于预防和/或治疗红斑痤疮。
4.根据权利要求1或2的化合物，其被用于预防和/或治疗炎性病症。
5.根据权利要求1-4之一的化合物，其特征在于式（I）的化合物的盐或其对映体的盐选自该化合物或其对映体与药学上可接受的酸的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于药学上可接受的酸选自：
- 药学上可接受的无机酸，例如，氢氯酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸；
- 药学上可接受的有机酸，例如，乙酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸和抗坏血酸。
7.根据权利要求1-6之一的化合物，其特征在于其选自式（I）的化合物、式（I）化合物的氢氯酸盐、式（I）的化合物的柠檬酸盐、式（I）的化合物的水杨酸盐、式（I）的化合物的苯甲酸盐和这些化合物的S对映体。
8.根据权利要求1-7之一的化合物，其特征在于其是(S)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸 2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基酯。
9.根据权利要求1-8之一的化合物，其特征在于其在用于局部施加的药物组合物中。
10.根据权利要求9的化合物，其特征在于所述药物组合物呈溶液、凝胶或乳液的形式。
11.根据权利要求1-10之一的化合物，其特征在于相对于所述组合物的总重量其以0.001wt%-10wt%之间的量存在。
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