JP2013529667A - 酒さを治療するためのメトロニダゾールエステル - Google Patents

酒さを治療するためのメトロニダゾールエステル Download PDF

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Abstract

本発明は、以下の式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される化合物に関し、ならびにその使用にも関する。

Description

本発明は、式(I)の化合物に関し、特に酒さの治療および/または予防ならびに炎症性病態の治療および/または予防における医薬としてのその使用に関する。
酒さは、血管弛緩に関連する進行性、慢性の一般的な炎症性皮膚疾患である。酒さは主に、顔の中心部分に影響し、顔面の発赤またはほてり、顔面紅斑、丘疹、膿疱、毛細血管拡張、および時として眼性酒さとして知られる眼性病変を特徴とする。重篤な場合には、特に男性において、鼻の軟織が肥大し、鼻瘤として知られる球状の腫脹(bulbous swelling)が生じることがある。酒さは、温度変化、アルコール、香辛料、日光への曝露、または感情などの様々な刺激により悪化するエピソードを介して、数年かかって発症する。
酒さは、様々な臨床的特徴に応じて4つのサブタイプに分類される(Wilkin J.ら、JAAD、2002年、46: 584〜587頁)。
酒さの第1の特徴(ヒスタミン潮紅、持続性紅斑、丘疹および膿疱、ならびに毛細血管拡張)および第2の特徴(灼熱感またはヒリヒリと刺すような感覚、斑、皮膚の乾燥した外観、浮腫、眼性徴候、腫瘤状変化(phymatous change))は、組み合わせて観察されることが多い。兆候の表面化または組み合わせの最も一般的な様態は、以下に記載されている特定のサブタイプに暫定的に再グループ化される。各カテゴリーは、対応するサブタイプを診断するのに十分な兆候の最小数を含み(表面化の様態はこれらの兆候に必ずしも限定されないが)、患者は、酒さの複数のサブタイプを示唆する特徴を同時に呈する可能性がある。
サブタイプ1:紅斑毛細血管拡張性酒さ(Erythematotelangiectatic rosacea)
紅斑毛細血管拡張性酒さは、主にヒスタミン潮紅および持続性中心性顔面紅斑を特徴とする。毛細血管拡張の存在は一般的であるが、このサブタイプの診断に不可欠ではない。中心性顔面浮腫、灼熱感およびヒリヒリと刺すような感覚、ならびに発赤または落屑も時として観察される。ヒスタミン潮紅単独の既往は、紅斑毛細血管拡張性酒さに罹患している患者の場合に一般的である。
サブタイプ2:丘疹膿疱性酒さ(Papulopustular rosacea)
丘疹膿疱性酒さは、持続性中心性顔面紅斑ならびに顔の中心に分布した一過性の丘疹および/または膿疱を特徴とする。しかし、丘疹および膿疱はまた、開口周辺部(すなわち口周囲、鼻周囲または眼周囲領域)に影響することもある。丘疹膿疱性サブタイプは尋常性座瘡に似ているが、面皰はない。酒さおよび座瘡は共存することがあり、酒さに似ている丘疹および膿疱に加えて、当該患者は恐らく面皰も有するであろう。丘疹膿疱性酒さに罹患している患者は、時として灼熱感およびヒリヒリと刺すような感覚を訴える。
このサブタイプは、サブタイプ1(毛細血管拡張の存在を含む)の前または同時に観察されることが多い。毛細血管拡張リスクは、持続性紅斑および丘疹または膿疱により目立たなくなる。
サブタイプ3:瘤腫性酒さ(Phymatous rosacea)
瘤腫性酒さは、皮膚の肥厚、表面がでこぼこした小結節および腫脹を呈する。鼻瘤は、最も一般的な症状であるが、瘤腫性酒さは、顎、額、頬および耳を含む他の部位に影響することもある。このサブタイプに罹患している患者の場合、拡大し突起した毛包口の存在が、毛細血管拡張と同じように病変部で時として報告される。
このサブタイプは、サブタイプ1または2(持続性紅斑、毛細血管拡張、丘疹および膿疱の存在を含む)の前または同時に観察されることが多い。鼻瘤の場合、これらの追加の徴候リスクは、鼻部で特に著しい。
サブタイプ4:眼性酒さ(Ocular rosacea)(または目酒さ(ophthalmic rosacea))
眼性酒さの診断は、患者が次の眼兆候および症状の1つまたは複数、すなわち、涙目のもしくは充血した外観(眼瞼間(interpalpebral)結膜充血)、異物の存在の感覚、灼熱感もしくはヒリヒリと刺すような感覚、乾燥、掻痒、光線過敏性、霧視、結膜および眼瞼のふちの毛細血管拡張、または眼瞼の紅斑および眼周囲の紅斑を有する場合に想定されなければならない。眼瞼炎、結膜炎および眼瞼のふちのでこぼこは、検出され得る他の兆候である。麦粒腫を呈し、および原因がマイボーム腺の機能障害である霰粒腫または慢性ブドウ球菌感染は、酒さに関連した眼性疾患の高頻度の兆候である。患者のなかには、角膜合併症(点状角膜炎、角膜浸潤/角膜潰瘍または辺縁角膜炎)が原因である視力の低下を訴えるものもいる。皮膚酒さの治療は、単独では、眼性酒さに関連する視力低下のリスクに対する影響がない可能性があり、眼科的アプローチが恐らく必要とされるであろう。
最後に、酒さの他のより稀な形態(異型)、特に肉芽腫性酒さが存在する。
眼性酒さの診断は、皮膚兆候および症状も検出される場合に最も頻繁に行われる。しかし、診断をするのに皮膚兆候および症状が必ずしも存在するわけではなく、小規模の研究は、眼性酒さに罹患している患者の最大20%が、皮膚徴候が現れる前に眼性兆候および症状を発症する可能性があることを示唆している。皮膚病変は、これらの患者の約半数の症例で最初に現れ、2つのタイプの徴候は、該患者の少数で同時に生じる。
酒さは、一般に25歳から70歳の間に生じ、色白の人にはるかに多く見られる。酒さは、より特に女性に影響するが、この愁訴は一般に、男性の場合により重症である。
酒さの病因はあまり理解されておらず、幾つかの要因を含んでいる可能性がある。これらは、例えば、血管要因(異常な血管反応性)、免疫要因、あるいは細菌およびニキビダニ(Demodex folliculorum mite)などの毛包微生物の存在などの外因的要因である(Diamantis S. & Waldorf H.A.、J. Drug Dermatol.、2006年、5: 8〜12頁; Wilkin J.K.、Arch. Dermatol.、1994年、130: 359〜362頁; Buechner S.A.、Dermatology、2005年、210: 100〜108頁)。
さらに、研究、特に臨床研究は、酒さが炎症性病変であることを示唆する傾向がある(McKeageら、Am. J. Clin. Dermatol. 2010年; 11(3): 217〜22頁).
従来、酒さは経口的または局所的に治療される。「酒さ」適応症に対する市販の承認を得ている薬剤には、局所メトロニダゾールおよび経口ドキシサイクリンがある(Cribier B.、La rosacee、Masson-Eticom、Paris、2002年)。
テトラサイクリン誘導体による長期経口治療は、多くの理由のため、特に重大な副作用のため問題がある。テトラサイクリン、特にドキシサイクリンの経口投与は、100mg/日以上で光線過敏性、またはさらには光毒性(Layton A.M.、Cunliffe W.J. Phototoxic eruptions due to doxycycline-a dose-related phenomenon. Clin. Exp. Dermatol. 1993年; 18: 425〜427頁)、あるいは胃腸障害(Maibach H. Second-generation tetracyclines、a dermatologic overview: clinical uses and pharmacology. Cutis. 1991年; 48: 411〜417頁)を誘発する可能性がある。
さらに、これらの治療では、酒さに関連する症状の全てを効果的に治療および/または予防することができない。寛解および増悪の典型的プロフィールを有する酒さの慢性の性質を考慮すると、理想の治療は、安全および有効な方法で長期にわたり得る使用を必要とする。
特許出願WO 02/74290は、酒さを治療するための少なくとも1つの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の使用を記載している。この化合物は、特にピロキシカム、アスピリン、イブフェナックまたはナプロキセンであり得る。該化合物は、場合によりニトロイミダゾールと組み合わせて使用することができる。しかし、NSAIDおよびニトロイミダゾールの同時使用は、相当な副作用、ニトロイミダゾールとしてのメトロニダゾールの使用に関連する特に胃腸および腎臓作用(D.I. Edwards、Br. J. Vener. Dis. 1980年; 56: 285〜290頁)、またはNSAIDの使用に関連する潰瘍(C.J. Hawkey、J. Rheumatology、2002年; 29: 4; 650〜652頁)を有する。
したがって、長期間使用することができ、および副作用の可能性が最も低い、酒さの治療に有効である活性剤が必要である。
特許出願WO 02/74290
Wilkin J.ら、JAAD、2002年、46: 584〜587頁 Diamantis S. & Waldorf H.A.、J. Drug Dermatol.、2006年、5: 8〜12頁 Wilkin J.K.、Arch. Dermatol.、1994年、130: 359〜362頁 Buechner S.A.、Dermatology、2005年、210: 100〜108頁 McKeageら、Am. J. Clin. Dermatol. 2010年; 11(3): 217〜22頁 Cribier B.、La rosacee、Masson-Eticom、Paris、2002年 Layton A.M.、Cunliffe W.J. Phototoxic eruptions due to doxycycline-a dose-related phenomenon. Clin. Exp. Dermatol. 1993年; 18: 425〜427頁 Maibach H. Second-generation tetracyclines、a dermatologic overview: clinical uses and pharmacology. Cutis. 1991年; 48: 411〜417頁 D.I. Edwards、Br. J. Vener. Dis. 1980年; 56: 285〜290頁 C.J. Hawkey、J. Rheumatology、2002年; 29: 4; 650〜652頁
本発明の目的は、したがって、特に患者の副作用を減少させる酒さの有効な治療を提案することである。好ましくは、この治療は局所的に行われ、いずれの全身性副作用もかなり減少させる。
本発明の1つの主題は、したがって、以下の式(I)
Figure 2013529667
の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される化合物である。
式(I)の化合物は、化学名2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートを有する。
この化合物は、実施例2に示されているように、角化細胞で特異的に切断されるエステル官能基を含有する。比較目的のために、NSAID、例えばインドメタシン、ニフルム酸、ジフルニサルまたはケトロラクエステルと一緒に他のメトロニダゾールエステルが調製され、角化細胞培養物で試験された。全てのこれらの化合物は、本発明による式(I)の化合物とは異なり、角化細胞の存在下で安定である。式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩のこの特有の不安定性は、したがって驚くべきことであり、予想外である。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、式(I)の化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩が、皮膚に浸透し、角化細胞と接触して加水分解されると、式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩のこの特有の驚くべき不安定性が、抗炎症活性および抗酒さ活性を得ることを可能にする可能性は極めて高い。
効果的には、式(I)の化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩の、角化細胞との接触時の加水分解は、実施例2に示されているようにメトロニダゾールおよびフルルビプロフェンを放出する。
しかし、驚くべきことに、式(I)の化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩のある量が適用される場合、同じ量のメトロニダゾールおよびフルルビプロフェンの等モル混合物が適用される場合と比べて、局所適用後、血漿中に検出されるメトロニダゾールおよびフルルビプロフェンの量はより少ない。
例として、1.4% 2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートを含有する組成物のラット皮膚への適用は、メトロニダゾールおよびフルルビプロフェンの等モル混合物の同じ条件下での適用と比べた場合、約2.3倍少ないメトロニダゾールおよび約6.7倍少ないフルルビプロフェンの血漿中での検出を可能にする。時間の関数として血漿濃度を表す曲線下の面積が、血漿曝露の指標として使用される。
式(I)の化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩のこの特有かつ予想外の特性は、したがって、メトロニダゾールおよびフルルビプロフェン血漿量を最小にすること、したがってこれらの生成物に関連する有害な副作用を最小にしながら、同時に酒さの治療における有用な抗炎症活性を維持することを可能にする。
例として、実施例3に示されているようにマウスにおけるTPA試験で1%の濃度で評価された、一般式(I)に対応する(S)および(R)エナンチオマー、すなわち、それぞれ、2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートおよび2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(R)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートは、TPA誘発炎症に対し、それぞれ95%および85%の抑制を示す。比較目的のために、(S)-フルルビプロフェンおよび(R)-フルルビプロフェンは、これらが同じ1%濃度で試験される場合、それぞれ70%および80%の抑制を示す。
したがって、式(I)の化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩は、等濃度のメトロニダゾールおよびフルルビプロフェンの等モル混合物の局所適用と比べた場合、酒さの治療において有用である抗炎症活性を有しながら、同時にメトロニダゾールおよびフルルビプロフェンの血漿濃度を低下させることができる。
本発明はまた、医薬として使用するための、式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される化合物にも関する。
本発明の主題はまた、酒さの治療および/または予防において使用するための、式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される化合物である。
本発明の主題はまた、炎症性病態の予防および/または治療において使用するための、式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される化合物である。
本発明の主題はまた、酒さを治療および/または予防する医薬を調製するための、式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも1つの化合物の使用である。
本発明の主題はまた、炎症性病態を治療および/または予防する医薬を調製するための、式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも1つの化合物の使用である。
用語「本発明による式(I)の化合物の塩またはそのエナンチオマーの塩」は、薬学的に許容される酸を有するこの化合物またはそのエナンチオマーの塩を意味する。
薬学的に許容される酸は、特に、
薬学的に許容される無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸もしくは臭化水素酸;
または薬学的に許容される有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびアスコルビン酸
である。
好ましくは、式(I)の化合物の塩は、式(I)の化合物の塩酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩および安息香酸塩から選択される。
ベンゼン環と-COO-基の間に位置する炭素原子は、不斉であり、分子はしたがってキラルである。したがって、用語「式(I)の化合物のエナンチオマー」は、この化合物のRおよびSエナンチオマーを意味する。Sエナンチオマーが好ましい形態である。
したがって、本発明による化合物は、好ましくは2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートである。
好ましくは、式(I)の化合物のSエナンチオマーの塩は、前記Sエナンチオマーの塩酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩および安息香酸塩(すなわち2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネート塩酸塩、2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートクエン酸塩、2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートサリチル酸塩および2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネート安息香酸塩)から選択される。
用語、酒さ(または炎症性病態)の「治療(treatment)」または「治療(treating)」は、酒さ(または炎症性病態)の発症および/またはこの症状を減少および/または抑制することを意味する。
用語、酒さ(または炎症性病態)の「予防(prevention)」または「予防(preventing)」は、酒さ(または炎症性病態)の症状の出現を減少および/または回避することを意味する。
用語「炎症性病態」は、乾癬、アトピー性皮膚炎、座瘡または湿疹などの皮膚の炎症性病態を特に意味する。
用語「本発明による化合物」は、式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび/または薬学的に許容されるその塩を無差別に意味する。
より優先的には、本発明による化合物は、式(I)の化合物のSエナンチオマー、または式(Ia)
Figure 2013529667
に対応する構造の2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートである。
本発明による化合物は、実施例1に示されている方法により調製することができる。
式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される化合物は、したがってヒト用の医薬組成物中に製剤化することができる。前記組成物は、薬学的に許容される媒体中に、式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも1つの化合物を含む。
用語「薬学的に許容される媒体」は、皮膚、粘膜および外皮に適合可能である媒体を意味する。
本発明により使用され得る医薬組成物は、局所的、非経口的または経口的に投与することができる。
好ましくは、式(I)の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される化合物は、局所適用のための医薬組成物中に存在する。
用語「局所適用」は、皮膚、粘膜および/または外皮への適用を意味する。
本発明による組成物は、組成物の総重量に対して0.001重量%から10重量%の本発明による化合物を含む。優先的には、本発明による組成物は、組成物の総重量に対して0.1重量%から5重量%の本発明による化合物を含有する。
局所用医薬組成物は、液体、ペースト状または固体形態、およびより詳細には、軟膏、クリーム、ミルク、ポマード、粉末、含浸パッド、合成洗剤、ワイプ、溶液、ゲル、スプレー、ムース、懸濁液、ローション、スティック、シャンプーまたは洗浄ベースの形態にあってもよい。該組成物はまた、微小球もしくはナノ粒子もしくは脂質もしくはポリマーベシクルの懸濁液またはポリマーパッチおよび制御放出を可能にするヒドロゲルの形態にあってもよい。局所適用のためのこの医薬組成物は、無水形態、水性形態またはエマルションの形態にあってもよい。
本発明の1つの好ましい変形形態では、局所適用のための医薬組成物は、溶液、ゲルまたはエマルションの形態にある。
このような医薬組成物は、当業者によく知られている方法により製造することができる。
本発明による化合物の調製および使用の様々な例が、例示目的のためおよび非限定的性質によりこれより示される。
(実施例)
(実施例1)
2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートの合成
ジクロロメタン30mL中、(S)-フルルビプロフェン(2g、8.17mmol)およびメトロニダゾール(1.4g、8.17mmol)の溶液に、50mgのDMAP (4-ジメチルアミノピリジン)、次いで1.6g (8.17mmol)のEDC (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)を連続的に添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで50mLの水で急冷し、50mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を、2×50mLの5%クエン酸溶液、次いで50mLの水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させる。残留物を10mLのイソプロパノールに溶解し、次いで還流させる。室温に冷却後、生成物は白色結晶の形態に結晶化する。
2.1gの2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートが得られる。
収率=64%。
Figure 2013529667
注:ラセミ体で本発明による式(I)の化合物を得るには、上記方法は、S-フルルビプロフェンをラセミフルルビプロフェンと置き換えて使用される。
式(I)の化合物の各エナンチオマーは、次の条件下でキラルHPLCにより同定される:
カラムIC 250×4.6mm 5μm
経路A ヘプタン 75%
経路B イソプロパノール 25%
流速=1.4ml/分
(S): 12.4分/ (R): 14.2分
(実施例2)
角化細胞培養物で評価した安定性
角化細胞培養物での安定性は、75cm2フラスコで培養し、植物性トリプシン(trypLE GIBCO)により90〜100%の集密で分離したヒト新生児角化細胞(Cell'N Tech)を用いて評価する。式(I)の化合物は、24ウェルプレートで0.1%プルロン酸を補充した培地CNT-057 (Cell'N Tech)において2μMで試験した。最終DMSO濃度は、0.1%である。分解速度(Degradation kinetics)は、24時間にわたりTecan EVOロボットにより行う。採取した試料を、次いで、試料と同じ条件下(1/3培養培地および2/3メタノール)で調製した試験生成物の較正範囲と比較してLC/MS/MS (Micromass)によりアッセイする。クロマトグラフィー条件は、生成物ごとに最適化する。メトロニダゾールの出現のアッセイも、これらの同じ試料を用いて行う。
2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートの半減期(t1/2)は、6時間である。
このSエナンチオマー、すなわち2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートの半減期は、18時間である。
比較目的のために、インドメタシン、ニフルム酸、ジフルニサルまたはケトロラクと一緒のメトロニダゾールエステルは、角化細胞培養物では加水分解されない。
(実施例3)
抗炎症活性
a)マウス耳での急性炎症のモデル:アラキドン酸誘発浮腫
ラセミ体での式(I)の化合物、式(I)の化合物のSエナンチオマー、メトロニダゾールおよびフルルビプロフェンの抗炎症活性は、マウスモデルで行ったインビボ試験において測定した。このモデルでは、アラキドン酸(AA)の単回適用によりマウス耳の炎症を誘発する。メスBalb/c ByJIcoマウスを使用する。浮腫は、1/1 THF/メタノール混合物中で4%に溶解した20μLのAAをマウス耳に適用して誘発する。式(I)の化合物のSエナンチオマー、ラセミ体での式(I)の化合物、メトロニダゾールおよびフルルビプロフェンの抗炎症活性は、4%AAを含有する1/1 THF/メタノール混合物中の化合物の溶液20μLを、マウス耳の内面に局所適用した後に評価した。
0.01%、0.03%、0.1%、0.3%、1%および2%の試験化合物を含有する溶液を、したがって調製する。パーセンテージは、溶液の容量当たりの試験化合物の重量に相当する。浮腫は、Oditest(登録商標)マイクロメーターを用いて耳の厚さを測定して、適用1時間後に評価する。AA単独により誘発された浮腫は、Oditest(登録商標)マイクロメーターを用いて耳の厚さを測定して、適用1時間後に評価する。これを、ビヒクル(1/1 THF/メタノール)のみを含む群と比べて評価する。
浮腫の抑制は、AA単独により誘発された浮腫の、試験分子による試験濃度での減少のパーセンテージとして表される。
IC50は、AA単独により誘発された浮腫の50%抑制が観察される濃度(または用量)に相当する。
結果は次の通りである。
メトロニダゾールは、このモデルでは抗炎症活性を有さない。
フルルビプロフェン(ラセミ)は、0.037%のIC50を有する。0.1%の用量で、これは、AA単独により誘発された浮腫の60%を抑制する。
式(I)のラセミ化合物、すなわち2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートは、1%の用量で、上に提示した0.1%用量でのフルルビプロフェン(ラセミ)の抗炎症活性と等しい抗炎症活性を有する。
式(I)の化合物のSエナンチオマー、すなわち2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートは、1%のIC50を有する。
1%の用量で、これは、AA単独により誘発された浮腫の50%を抑制する。
これらの結果は、1%の用量で、式(I)のラセミ化合物、すなわち2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネート、またはこのSエナンチオマー、すなわち2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートが、抗炎症活性のこのモデルにおいて、AAにより誘発された浮腫の少なくとも50%を抑制することを示している。
b)マウス耳での急性炎症のモデル:TPA (ホルボール12-ミリステート-13-アセテート)により誘発された浮腫
ラセミ体での式(I)の化合物、メトロニダゾールおよびフルルビプロフェン(ラセミ)の抗炎症活性は、マウスモデルで行ったインビボ試験において測定した。
使用したモデルは、TPA (ホルボール12-ミリステート-13-アセテート)の単回適用により誘発されるマウス耳炎症のモデルである。メスBalb/c ByJIcoマウスを使用する。
浮腫は、エタノールに溶解した20μlの0.01% TPAを耳に適用して誘発する。
式(I)のラセミ化合物を0.01% TPA溶液に所望の濃度で溶解し、こうしてTPAと同時にマウス群に適用する。
同様に、フルルビプロフェン(ラセミ)を0.01% TPA溶液に所望の濃度で溶解し、こうしてTPAと同時に別のマウス群に適用する。
最後に、メトロニダゾールを0.01% TPA溶液に所望の濃度で溶解し、こうしてTPAと同時に別のマウス群に適用する。
浮腫は、Oditest(登録商標)マイクロメーターを用いて耳の厚さを測定して、適用6時間後に評価する。
TPA誘発浮腫は、エタノールビヒクル群と比べて評価する。TPA単独により誘発された浮腫の、式(I)のラセミ化合物、フルルビプロフェン(ラセミ)またはメトロニダゾールによる抑制は、IC50により表される。
IC50は、TPA単独により誘発された浮腫の50%抑制が観察される濃度(または用量)に相当する。
結果は次の通りである。
メトロニダゾールは、このモデルでは抗炎症活性を有さない。
フルルビプロフェン(ラセミ)は、0.22%のIC50を有する。
ラセミ体での式(I)の化合物、すなわち2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートは、これ自体がフルルビプロフェン(ラセミ)と同じ、すなわち0.22%に等しいIC50を有する。
この化合物は、したがって注目すべき抗炎症活性を有する。
(実施例4)
ラットにおける浸透
式(I)の化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩を、ウィスターSDラットの皮膚に適用する。
並行して、同じ用量に相当するメトロニダゾールおよびフルルビプロフェンの等モル混合物を、比較目的のため適用する。
各動物の側部および背部の毛は、単回適用約24時間前に短く刈る。適用容量は、41cm2 (5.5×7.5cm2)の面積に10マイクロリットル/cm2である。
使用したビヒクルは、30/44/25/1のそれぞれの重量比で、プロピレングリコール/エタノール/水/トゥイーン80から成る。皮膚および血液試料は、1群当たり3匹において、45分、1時間30分、2時間30分、4時間、6時間、8時間、16時間および24時間で採集する。血漿は、2/1アセトニトリル/メタノール混合物での沈殿により調製し、生検はクライオミルシステムを用いて粉砕し、次いでLC/MS/MSにより分析する。
例として、1.4% 2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネート溶液を適用する。
並行して、0.6%メトロニダゾールおよび0.9%フルルビプロフェンを含有する溶液を適用する。
血漿中に検出されたメトロニダゾールの量は、1.4% 2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネート溶液を適用する場合、約2.3倍少なく、フルルビプロフェンの量は、0.6%メトロニダゾールおよび0.9%フルルビプロフェンを含有する溶液の適用と比べて、約6.7倍少ない。

Claims (11)

  1. 以下の式(I)
    Figure 2013529667
     の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるその塩から選択される化合物。
  2. 医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物。
  3. 酒さの予防および/または治療において使用するための、請求項1または2に記載の化合物。
  4. 炎症性病態の予防および/または治療において使用するための、請求項1または2に記載の化合物。
  5. 式(I)の化合物の塩またはそのエナンチオマーの塩が、薬学的に許容される酸を有するこの化合物の塩またはそのエナンチオマーの塩から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記薬学的に許容される酸が、
    薬学的に許容される無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸または臭化水素酸;
    および薬学的に許容される有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびアスコルビン酸
    から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の化合物。
  7. 式(I)の化合物、式(I)の化合物の塩酸塩、式(I)の化合物のクエン酸塩、式(I)の化合物のサリチル酸塩、式(I)の化合物の安息香酸塩、およびこれらの化合物のSエナンチオマーから選択されることを特徴とする、請求項1から6の一項に記載の化合物。
  8. 2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル(S)-2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)プロピオネートであることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 局所適用のための医薬組成物中にあることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記医薬組成物が、溶液、ゲルまたはエマルションの形態にあることを特徴とする、請求項9に記載の化合物。
  11. 前記組成物の総重量に対して0.001重量%から10重量%の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
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