FR2961809A1

FR2961809A1 - Esters de metronidazole pour traiter la rosacee

Info

Publication number: FR2961809A1
Application number: FR1055241A
Authority: FR
Inventors: Jean Guy Boiteau; Jean Michel Linget
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2010-06-29
Filing date: 2010-06-29
Publication date: 2011-12-30
Anticipated expiration: 2030-06-29
Also published as: EP2588462B1; DK2588462T3; PL2588462T3; BR112012032490A2; CY1115622T1; CN102958920A; KR20130088135A; US20130217740A1; RS53623B1; AU2011273498A1; SI2588462T1; SMT201400174B; MX2012014632A; ES2518119T3; IN2013CN00515A; AR081783A1; US8802710B2; WO2012001053A1; RU2013103693A; FR2961809B1

Abstract

La présente invention a pour objet un composé choisi parmi le composé de formule (I) suivante : ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que ses utilisations.

Description

Esters de métronidazole pour traiter la rosacée

La présente invention se rapporte à un composé de formule (I), et à ses utilisations comme médicament, notamment dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée et dans le traitement et/ou la prévention des pathologies inflammatoires.

La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, un io érythème facial, des papules, des pustules, une télangiectasie et parfois des lésions oculaires appelées rosacée oculaire. Dans des cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée évolue sur plusieurs années par poussées aggravées par différents stimuli comme les variations de température, l'alcool, les épices, 15 l'exposition solaire ou les émotions.

La rosacée est classifiée en 4 sous-types en fonction de diverses caractéristiques cliniques (Wilkin J et al, JAAD, 2002, 46: 584-587).

20 Les caractéristiques primaires (bouffées vasomotrices, érythème persistant, papules et pustules, télangiectasies) et secondaires (sensation de brûlure ou de piqûre, plaques, aspect sec de la peau, oedème, manifestations oculaires, changements phymateux) de la rosacée sont souvent observées en association. Les modalités d'extériorisation ou combinaisons de signes les plus communes sont provisoirement 25 regroupées en des sous-types spécifiques, qui sont décrits ci-dessous. Chaque catégorie comprend le nombre minimal de signes suffisants pour poser un diagnostic du sous-type correspondant (encore que les modalités d'extériorisation ne soient pas nécessairement limitées à ces signes), et il est possible que des patients présentent simultanément des caractéristiques évocatrices de plus d'un sous-type de rosacée. 30 Sous-type 1 : Rosacée érythématotélangiectasique La rosacée érythématotélangiectasique se caractérise principalement par des bouffées vasomotrices et un érythème facial central persistant. La présence de télangiectasies est commune, mais non essentielle au diagnostic de ce sous-type. Un oedème facial central, des sensations de brûlure et de piqûre et une rugosité ou desquamation sont également parfois observés. Des antécédents de bouffées vasomotrices seulement sont communs chez les patients atteints de rosacée érythématotélangiectasique. Sous-type 2 : Rosacée papulo-pustuleuse La rosacée papulo-pustuleuse se caractérise par un érythème facial central persistant et par des papules et/ou pustules transitoires distribuées au centre du io visage. Toutefois, les papules et pustules peuvent également toucher les régions péri-orificielles (c.-à-d. les zones péribuccales, périnasales ou périoculaires). Le sous-type papulo-pustuleux rappelle l'acné vulgaire, mais les comédons sont absents. La rosacée et l'acné peuvent coexister et, outre les papules et pustules évocatrices de rosacée, les patients concernés présenteront éventuellement 15 également des comédons. Les patients atteints de rosacée papulo-pustuleuse se plaindront parfois de sensations de brûlure et de piqûre. Ce sous-type est souvent observé avant ou en même temps que le sous-type 1 (y compris la présence de télangiectasies). Les télangiectasies risquent d'être masquées par l'érythème persistant et les papules ou pustules. 20 Sous-type 3 : Rosacée phymateuse La rosacée phymateuse se manifeste par un épaississement de la peau, des nodules à la surface irrégulière et une tuméfaction. Le rhinophyma est la présentation la plus commune, mais la rosacée phymateuse peut affecter d'autres 25 territoires, y compris le menton, le front, les joues et les oreilles. Chez les patients atteints de ce sous-type, la présence d'ouvertures folliculaires grossies et proéminentes est parfois rapportée dans la région affectée, ainsi que des télangiectasies. Ce sous-type est souvent observé avant ou en même temps que les sous-types 1 ou 30 2 (y compris la présence d'un érythème persistant, de télangiectasies, de papules et de pustules). En cas de rhinophyma, ces stigmates additionnels risquent d'être particulièrement prononcés dans la région nasale.

Sous-type 4 : Rosacée oculaire (ou rosacée ophtalmique) Le diagnostic de rosacée oculaire doit être envisagé quand un patient présente un ou plusieurs des signes et symptômes oculaires suivants : aspect larmoyant ou injecté de sang (hyperémie conjonctivale interpalpébrale), sensation de corps étranger, de brûlure ou de piqûre, sécheresse, démangeaisons, photosensibilité, vision floue, télangiectasies de la conjonctive et du bord de la paupière ou érythème de la paupière et périoculaire. Une blépharite, une conjonctivite et une irrégularité des bords de la paupière sont d'autres signes éventuellement détectés. Un chalazion ou une infection staphyloccique chronique se manifestant par un orgelet et dont la io cause est un dysfonctionnement des glandes de Meibomius est un signe fréquent d'affection oculaire liée à une rosacée. Certains patients se plaindront d'une baisse de l'acuité visuelle, qui est due à des complications cornéennes (kératite ponctuée, infiltrats cornéens/ulcérations de la cornée ou kératite marginale). À lui seul, le traitement de la rosacée cutanée peut être sans effet sur le risque de baisse de 15 l'acuité visuelle associée à la rosacée oculaire, et une approche ophtalmologique sera éventuellement requise.

Enfin, il existe d'autres formes plus rares de rosacée (variants), en particuliers la rosacée granulomateuse. 20 Le diagnostic de rosacée oculaire est le plus souvent posé quand des signes et symptômes cutanés sont également détectés. Toutefois, il n'est pas nécessaire que des signes et symptômes cutanés soient présents pour poser le diagnostic, et des études de faible envergure suggèrent que jusqu'à 20 % des patients atteints de 25 rosacée oculaire peuvent développer des signes et symptômes oculaires avant que des manifestations cutanées ne soient manifestes. Des lésions cutanées sont les premières à apparaître chez la moitié environ de ces patients, et des manifestations des deux types surviennent simultanément chez une minorité d'entre eux.

30 La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme.

La pathogenèse de la rosacée est mal connue, et peut impliquer plusieurs facteurs. Ce sont par exemple des facteurs vasculaires (réactivité vasculaire anormale), immunitaires, ou encore des facteurs exogènes comme la présence de micro-organismes folliculaires telles que les bactéries et les acariens Demodex folliculorum s (Diamantis S & Waldorf HA, J Drug Dermatol, 2006, 5: 8-12; Wilkin JK, Arch Dermatol, 1994, 130: 359-362; Buechner SA, Dermatology, 2005, 210: 100-108). Par ailleurs, des recherches notamment cliniques tendent à suggérer que la rosacée est une pathologie inflammatoire (McKeage et al, Am J Clin Dermatol. 2010;11(3):217-22). 10 Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou par voie topique. Parmi les agents disposant d'une AMM pour l'indication « rosacée », on trouve le métronidazole par voie topique et la doxycycline per os (CRIBIER B, La rosacée, Masson-Eticom, Paris, 2002). 15 Les traitements oraux à long terme avec les dérivés de tétracycline sont problématiques pour de nombreuses raisons, en particulier pour leurs effets secondaires significatifs. L'administration orale de tétracyclines, notamment la doxycycline, peut induire une photosensibilité, voire une phototoxicité à partir de 100 20 mg/jour (Layton AM, Cunliffe WJ. Phototoxic eruptions due to doxycycline-a doserelated phenomenon. Clin Exp Dermatol. 1993;18:425-427), ou encore des désordres gastro-intestinaux (Maibach H. Second-generation tetracyclines, a dermatologic overview: clinical uses and pharmacology. Cutis. 1991;48:411-417).

25 En outre, ces traitements ne permettent pas de traiter et/ou prévenir efficacement l'ensemble des symptômes associés à la rosacée. Considérant la nature chronique de la rosacée, avec un profil typique de rémission et d'exacerbation, un traitement idéal nécessite un usage qui peut être prolongé et ceci d'une manière sûre et efficace. 30 La demande W002/74290 décrit l'utilisation d'au moins un composé anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pour traiter la rosacée. Ce composé peut notamment être le piroxicam, l'aspirine, l'ibufenac ou encore le naproxen. Il peut éventuellement être utilisé en combinaison avec un nitro-imidazole. L'utilisation 10 15 simultanée d'un AINS et d'un nitro-imidazole présente cependant des effets secondaires non négligeables, notamment gastro-intestinaux et rénaux associés à l'utilisation du Metronidazole comme nitro-imidazole (D. I. Edwards, Br J Vener Dis 1980 ; 56 : 285-290), ou d'ulcères associés à l'utilisation d'un AINS (C. J. Hawkey, J Rheumatology, 2002 ; 29 :4 ; 650-652).

II existe donc un besoin de disposer d'actifs efficaces dans le traitement de la rosacée, qui soient utilisables pendant de longues périodes, avec des effets secondaires aussi limités que possible.

La présente invention a ainsi pour but de proposer un traitement efficace de la rosacée, qui diminue notamment les effets secondaires pour le patient. De préférence, ce traitement est effectué par voie topique, ce qui réduit considérablement tout effet secondaire systémique.

La présente invention a donc pour objet un composé choisi parmi le composé de formule (I) suivante: 20 (I)

25 ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Le composé de formule (I) a pour nom chimique le 2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle . Ce composé possède une fonction ester, qui est spécifiquement clivée au niveau des 30 kératinocytes, comme cela est démontré à l'exemple 2. A titre comparatif, d'autres esters de Metronidazole avec des AINS, comme les esters d'indométhacine, d'acide niflumique, de diflunisal ou de ketorolac ont été préparés et testés sur culture de kératinocytes. Tous ces composés sont stables en présence de kératinocytes contrairement au composé de formule (I) selon l'invention. Cette instabilité particulière du composé de formule (I), de ses énantiomères et de ses sels pharmaceutiquement acceptables est donc surprenante et inattendue. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, il est vraisemblable que cette instabilité particulière surprenante du composé de formule (I), de ses énantiomères et de ses sels pharmaceutiquement acceptables permet d'obtenir l'activité anti-inflammatoire et l'activité anti-rosacée une fois que le composé de formule (I), que ses énantiomères ou que ses sels pharmaceutiquement acceptables a pénétré dans la peau et s'est hydrolysé au contact des keratinocytes.

io La présente invention se rapporte également à un composé choisi parmi le composé de formule (I), ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation comme médicament.

La présente invention a également pour objet un composé choisi parmi le composé 15 de formule (I), ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée.

La présente invention a également pour objet un composé choisi parmi le composé de formule (I), ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour 20 son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des pathologies inflammatoires.

La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I), ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament pour traiter et/ou 25 prévenir la rosacée.

La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I), ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament pour traiter et/ou 30 prévenir les pathologies inflammatoires.

Par sels du composé de formule (I) selon l'invention ou sels de ses énantiomères, on entend des sels de ce composé ou de ses énantiomères avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

L'acide pharmaceutiquement acceptable est notamment : - un acide inorganique pharmaceutiquement acceptable, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique et bromhydrique ; - ou bien un acide organique pharmaceutiquement acceptable, comme les acides acétique, tartarique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, citrique, lactique, mucique, gluconique, benzoïque, succinique, oxalique, phénylacétique, méthanesulfonique, toluènesulfonique, benzènesulfonique, salicylique, aspartique, glutamique, et ascorbique. De préférence, les sels du composé de formule (I) sont choisis parmi le chlorhydrate, io le citrate, le salicylate et le benzoate du composé de formule (I).

L'atome de carbone situé entre le cycle benzénique et le groupement -COO- est asymétrique ; la molécule est donc chirale. Aussi, par énantiomères du composé de formule (I), on entend les énantiomères R et S de ce composé. L'énantiomère S est 15 la forme préférée. Aussi, de préférence, le composé selon l'invention est le (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle . De préférence, les sels de l'énantiomère S du composé de formule (I) sont choisis parmi le chlorhydrate, le citrate, le salicylate et le benzoate dudit énantiomère S (i.e. 20 chlorhydrate du (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-ethyle, citrate du (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2- methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle, salicylate du (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle et benzoate du (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle). 25 Le terme « traitement » ou « traiter » la rosacée (ou les pathologies inflammatoires) signifie diminuer et/ou inhiber le développement de la rosacée (ou des pathologies inflammatoires) et/ou de ses symptômes. Le terme « prévention » ou « prévenir » la rosacée (ou les pathologies 30 inflammatoires) signifie diminuer et/ou éviter l'apparition des symptômes de la rosacée (ou des pathologies inflammatoires). Par « pathologies inflammatoires », on entend notamment les pathologies inflammatoires cutanées, telles que le psoriasis, la dermatite atopique, l'acné ou encore l'eczéma. 510 Par « composé selon l'invention », on entend indifféremment le composé de formule (I), l'un de ses énantiomères et/ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Plus préférentiellement, le composé selon l'invention est l'énantiomère S du composé de formule (I) ou (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle de structure répondant à la formule (la) Le composé selon l'invention peut être préparé selon le procédé figurant en exemple 1. 15 Le composé choisi parmi le composé de formule (I), ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut ainsi être formulé dans des compositions pharmaceutiques à usage humain. Lesdites compositions comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le 20 composé de formule (I), ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.

25 La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, le composé choisi parmi le composé de formule (I), ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, est présent dans une composition pharmaceutique pour application topique. 25 Par application topique, on entend une application sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères. La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10% en poids de composé(s) selon l'invention par rapport au poids total de la composition. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0,1 à 5% en poids de composé(s) selon l'invention par rapport au poids total de la composition. La composition pharmaceutique topique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguent, de crème, de lait, de pommade, de poudre, de tampon imbibé, de syndet, de lingette, de solution, de io gel, de spray, de mousse, de suspension, de lotion, de stick, de shampoing ou de base lavante. Elle peut également se présenter sous forme de suspension de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patch polymérique et d'hydrogel permettant une libération contrôlée. Cette composition pharmaceutique pour application topique peut se présenter sous forme 15 anhydre, sous forme aqueuse ou sous forme d'émulsion.

Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique pour application topique se présente sous forme de solution, de gel ou d'émulsion.

20 De telles compositions pharmaceutiques peuvent être fabriquées selon des procédés bien connus de l'homme du métier. Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, divers exemples de préparation et d'utilisation des composés selon l'invention. EXEMPLES Exemple 1 : Synthèse du (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle A une solution de (S)-flurbiprofen (2g, 8.17 mmol) et de métronidazole (1.4 g, 8.17 mmol) dans 30 mL de dichlorométhane sont ajoutés successivement 50 mg de DMAP (4-Dimethylaminopyridine) puis 1.6 g (8.17 mmol) d'EDC (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide). Le mélange réactionnel est agité 4 heures à température ambiante puis quenché avec 50 mL d'eau et extrait avec 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 2 X 50 mL d'une solution d'acide citrique 5% puis avec 50 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissout dans 10 mL d'isopropanol puis porté à reflux. Après retour à température ambiante, io le produit cristallise sous forme de cristaux blancs. 2.1 g du (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle sont obtenus. Rendement = 64%.

15 RMN 1H (CDCI3) : 7.95 (s, 1H); 7.55 (dd, 2H, J= 1 Hz, J= 7 Hz) ; 7.48 (t, 2H, J= 5Hz); 7.41 (m, 2H); 7.05 (m, 2H) ; 4.60-4.44 (m, 4H) ; 3.69 (q, 1H, J= 7Hz); 2.31 (s, 3H); 1.51 (d, 3H, J= 7Hz). RMN 13C (CDCI3) : 173.4; 161.0 ; 158.5; 150.6; 140.9; 140.8; 135.2; 132.2; 131.2; 131.2; 129.0; 128.5; 127.8; 123.4; 115.2; 115.0; 62.9; 45.1; 44.9; 18.3; 13.9. 20 Nota: Afin d'obtenir le composé de formule (I) selon l'invention sous forme racémique, le procédé décrit ci-dessus est utilisé en remplaçant le S-flurbiprofen par du flurbiprofen racémique. Chaque énantiomère du composé de formule (I) est identifié par HPLC chirale dans 25 les conditions suivantes: Colonne IC 250*4.6mm 5 pm Voie A Heptane 75% Voie B Isopropanol 25% Débit = 1.4 ml/min 30 (S) :12.4 minutes / (R) :14.2 minutes Exemple 2 : Stabilités évaluées sur culture de kératinocvtes 35 La stabilité sur culture de kératinocytes est évaluée en utilisant des kératinocytes humains néonataux (Cell'N Tech) cultivés en flasque de 75 cm2 et décrochés à 90-100% de confluence à la trypsine végétale (trypLE GIBCO). Le composé de formule (I) est testé à 2 pM dans le milieu CNT-057 (Cell'N Tech) additionné de 0.1% d'acide pluronique dans des plaques 24 puits. La concentration finale de DMSO est 0.1%. Une cinétique de dégradation est effectuée avec un robot Tecan EVO, sur 24h. Les prélèvements sont ensuite dosés en LC/MS/MS (Micromass) en comparaison avec une gamme d'étalonnage du produit testé, préparée dans les mêmes conditions que les échantillons (1/3 milieu de culture et 2/3 méthanol). Les conditions io chromatographiques sont optimisées pour chaque produit. Un dosage de l'apparition du Metronidazole est également réalisé à partir de ces mêmes échantillons. Le temps de demi-vie (t112) du 2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle est de 6h. Celui de son énantiomère S, à savoir le (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 15 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle est de 18h. A titre comparatif, les esters de métronidazole avec l'indométhacine, l'acide niflumique, le diflunisal ou le ketorolac ne s'hydrolysent pas sur culture de kératinocytes. 20 Exemple 3 : Activité anti-inflammatoire a) Modèle d'inflammation aigüe sur oreille de souris : oedème induit par l'acide arachidonique. Les activités anti-inflammatoires du composé de formule (I) sous forme racémique, de l'énantiomère S du composé de formule (I), du métronidazole et du Flurbiprofen 25 ont été mesurées dans un test in vivo effectué sur modèle de souris. Ce modèle consiste à induire une inflammation de l'oreille de souris par une seule application d'acide arachidonique (AA). Des souris femelles Balb/c ByJIco sont utilisées. L'oedème est induit par application, sur l'oreille de la souris, de 201.IL d'AA dissout à 4% dans un melange THF/Methanol = 1/1. Les activités anti-inflammatoires de 30 l'énantiomère S du composé de formule (I), du composé de formule (I) sous forme racémique, du métronidazole et du Flurbiprofen ont été évaluées après application topique, sur la face interne de l'oreille de la souris, de 20µL d'une solution du composé dans un mélange THF/Methanol = 1/1 contenant 4% d'AA . On prépare ainsi des solutions contenant 0,01% ; 0,03% ; 0,1% ; 0,3% ; 1% et 2% du composé à tester. Les pourcentages correspondent au poids du composé testé par volume de la solution. L'oedème est évalué, 1 heure après l'application, par la mesure de l'épaisseur de l'oreille à l'aide d'un micromètre Oditest®. L'oedème induit par l'AA seul est évalué, 1 heure après l'application, par la mesure de l'épaisseur de l'oreille à l'aide d'un micromètre Oditest®. II est évalué par rapport à un groupe ne comprenant que le véhicule (THF/Methanol = 1/1) io L'inhibition de l'oedème est exprimée en pourcentage de réduction, par la molécule testée et à la concentration testée, de l'oedème induit par l'AA seul. L'IC50 correspond à la concentration (ou dose) à laquelle 50% d'inhibition de l'oedème induit par l'AA seul est observée. Les résultats sont les suivants : 15 - Le métronidazole n'a aucune activité anti-inflammatoire dans ce modèle. - Le Flurbiprofen (racémique) présente une IC50 de 0.037%. A la dose de 0,1%, il inhibe de 60% l'oedème induit par l'AA seul. - Le composé racémique de formule (I), à savoir le 2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle , présente, à la dose de 1%, 20 une activité anti-inflammatoire équivalente à celle du Flurbiprofen (racémique) à la dose de 0.1 % présentée ci-dessus. - L'énantiomère S du composé de formule (I), à savoir le (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle, présente une IC50 de 1%. A la dose de 1%, il inhibe de 50% l'oedème induit par l'AA seul. 25 Ces résultats montrent qu'à la dose de 1%, le composé racémique de formule (I), à savoir le 2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle , ou son énantiomère S, à savoir le (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle, inhibe d'au moins 50% l'oedème induit par l'AA dans ce modèle d'activité anti-inflammatoire. 12LModèle d'inflammation aigé sur oreille de souris : oedème induit par le TPA (Phorbol-12-Myristate-13-Acétate) Les activités anti-inflammatoires du composé de formule (I) sous forme racémique, du métronidazole et du Flurbiprofen (racémique) ont été mesurées dans un test in vivo effectué sur modèle de souris. Le modèle utilisé est le modèle d'inflammation de l'oreille de souris induit par une seule application de TPA (Phorbol-12-Myristate-13-Acétate). Des souris femelles io Balb/c ByJlco sont utilisées.

L'oedème est induit par application sur l'oreille de 20 pl de TPA à 0.01 % dissout dans l'ethanol.

15 Le composé de formule (I) racémique est dissout, à la concentration désirée, dans la solution de TPA 0.01%, et donc appliqué sur un groupe de souris en même temps que le TPA. De la même façon, le Flurbiprofen (racémique) est dissout, à la concentration désirée, dans la solution de TPA 0.01%, et donc appliqué sur un autre groupe de 20 souris en même temps que le TPA. Enfin, le métronidazole est dissout, à la concentration désirée, dans la solution de TPA 0.01%, et donc appliqué sur un autre groupe de souris en même temps que le TPA.

25 L'oedème est évalué 6 heures après l'application par la mesure de l'épaisseur de l'oreille à l'aide d'un micromètre Oditest®. L'oedème induit par le TPA est évalué par rapport au groupe véhicule ethanol. L'inhibition, par le composé de formule (I) racémique, par le Flurbiprofen (racémique) ou par le métronidazole, de l'oedème induit par le TPA seul, est exprimée par l'IC50. 30 L'IC50 correspond à la concentration (ou dose) à laquelle 50% d'inhibition de l'oedème induit par le TPA seul est observée.

Les résultats sont les suivants : Le métronidazole n'a aucune d'activité anti-inflammatoire dans ce modèle. Le Flurbiprofen (racémique) présente une IC50 égale à 0.22%. Le composé de formule (I) sous forme racémique, à savoir le 2-(2-Fluoro-biphenyl-4-5 yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle , présente, quant à lui, la même IC50 que le Flurbiprofen (racémique), i.e. égale à 0.22%. Ce composé présente donc une activité anti-inflammatoire remarquable.5

Claims

REVENDICATIONS1 Composé choisi parmi le composé de formule (I) suivante : 10 (1) ses énantiomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 15
2. Composé selon la revendication 1, pour son utilisation comme médicament.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la rosacée. 20
4. Composé selon la revendication 1 ou 2, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des pathologies inflammatoires.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le sel du composé de formule (I) ou d'un de ses énantiomères est choisi parmi les sels de ce 25 composé ou d'un de ses énantiomères avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi : 30 - les acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique et bromhydrique ; - et les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, comme les acides acétique, tartarique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, citrique, lactique, mucique, gluconique, benzoïque, succinique, oxalique, phénylacétique,méthanesulfonique, toluènesulfonique, benzènesulfonique, salicylique, sulfanilique, aspartique, glutamique et ascorbique.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le composé de formule (I), le chlorhydrate du composé de formule (I), le citrate du composé de formule (I), le salicylate du composé de formule (I), le benzoate du composé de formule (I), et les énantiomères S de ces composés.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est le io (S)-2-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-propionate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle .
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est présent dans une composition pharmaceutique pour application topique. 15
10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique se présente sous forme de solution, de gel ou d'émulsion.
11. Composé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il est présent en quantité comprise entre 0.001 à 10% en poids par rapport au poids total 20 de la composition.