CN102951591A - 一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构及其制造方法，该方法包括：（1）在单晶硅片表面匀胶、光刻得到光刻胶掩膜；（2）基于光刻胶掩膜，使用感应耦合等离子体反应刻蚀技术ICP在单晶硅片上刻蚀出微米级别的凹槽及槽内均匀分布的硅微米柱阵列；（3）在微米柱表面制备纳米线阵列；（4）对凹槽进行封装。按照本发明，可以获得一种用于循环肿瘤细胞检测的微纳复合微流道结构，这种检测结构具有灵敏度高、效率高等特点。
Description
技术领域
本发明涉及微纳加工领域，更具体地，涉及一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构及其制造方法。
背景技术
癌症是人类健康的大敌，其非常高的死亡率更是让人闻之色变。尽管可以通过早期诊断、准确的外科手术和辅助化疗降低死亡率，但复发依然常见，最终大多因癌细胞转移而死亡。目前常用的癌症检测手段包括影像学、肿瘤特异性血清标志物或者活体切片等。基于影像学或者肿瘤特异性血清标志物的方法，检测准确度较低。活体切片的检测方法是一种侵入性检测方法，检测准确度高，但是可能会导致肿瘤细胞的转移，使癌症扩散。
癌转移是因为在新陈代谢的过程中，癌细胞从原发肿瘤分离进入血液循环系统，侵入人体其他组织。大量的人体实验表明，癌细胞扩散的最主要途径是血液循环系统，它们作为循环肿瘤细胞在人体内迁移。循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTC)的检测对于癌症的临床诊断、监测病情和发现早期存在的微转移等具有重要意义。近年来人们开始认识到这种相关性并使用CTC作为诊断和监控癌症的手段。但是研究表明，在癌症患者血液中大约十亿个血细胞中才会有一个CTC，浓度非常低，因此CTC的有效检测极为困难。目前学术界在研的CTC的检测方法包括基于表面带有捕获中介的磁球的分离技术、微过滤器过滤技术、硅纳米线基底捕获技术等。目前这些方法普遍存在捕获效率低、灵敏度差的缺点。
发明内容
本发明提出了一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构，可以增强CTC细胞与捕获结构之间的相互作用的时间和频率，从而获得较高的CTC检测的灵敏度和效率。
本发明的另一目的在于提供制备上述微流道结构的方法。
一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构，包括单晶硅片层和封盖，单晶硅片层上开有微米级别的凹槽作为流道，其特征在于，所述流道内均匀分布有硅微米柱阵列，各硅微米柱上分布有纳米线阵列。
进一步地，所述纳米线表面吸附一层抗体。
进一步地，所述纳米线为ZnO、Si中的任意一种。
进一步地，所述微米柱直径为1～100μm。
制备微流道结构的方法，包括以下步骤：
（1）在单晶硅片表面匀胶、光刻得到光刻胶掩膜；
（2）基于光刻胶掩膜，使用感应耦合等离子体反应刻蚀技术ICP在单晶硅片上刻蚀出微米级别的凹槽及槽内均匀分布的硅微米柱阵列；
（3）在各微米柱表面制备纳米线阵列；
（4）对凹槽进行封装。
进一步地，封装前还将制备纳米线阵列后的单晶硅片浸泡于包含抗体的溶液中。
进一步地，所述步骤（3）采用水热法、化学气相沉积（CVD）法或金属催化刻蚀法中的任意一种在微米柱表面制备纳米线阵列。
进一步地，所述步骤（4）采用包括阳极键合或直接键合封装方法。
进一步地，通过步骤（4）所使用的封装材料为玻璃、单晶或硅片中的任意一种。本发明的技术效果体现在：
本发明微流道内微米柱子表面纳米线会与CTC细胞膜表面的纳米突触等纳米结构相互作用，增加CTC的捕获效率；再结合微流道内微结构的微流体作用，可以进一步增强CTC与捕获结构之间的相互作用的时间和频率，这又将会大大提高CTC检测的灵敏度和效率。进一步地，在纳米线表面再吸附一层抗体，抗体会对CTC细胞膜表面的横跨蛋白产生特异性识别，十分有效的提高CTC捕获的效率；基于本发明的CTC检测可以获得较高的效率和灵敏度，将会对癌症的早期诊断和监控产生非常重大的意义。
附图说明
图1为按照本发明微流体结构示意图；
图2为按照本发明的制造方法的工艺流程方框图。
具体实施方式
实施例一
本实施例中制造用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构的工艺方法包括下列具体步骤：
（a）在单晶硅片表面匀胶、光刻得到光刻胶掩膜；
（b）基于光刻胶掩膜，使用感应耦合等离子体反应刻蚀技术（ICP）在单晶硅片上刻蚀出微米级别的凹槽及槽内均匀分布的硅微米柱阵列，柱子直径1微米；
（c）将硅片在醋酸锌（0.005mol/L）溶液中浸泡片刻并在350℃退火从而在硅片表面种一层种子，然后将硅片浸入包含有六水合硝酸锌（0.005mol/L）和六次甲基四胺（0.005mol/L）混合溶液，恒温水浴90℃，保持2小时，这样，利用水热法，在微米柱表面生长出ZnO纳米线阵列；
（d）利用阳极键合技术，使用超抛光玻璃作为封盖材料，对微流道结构进行封装。
实施例二
本实施例中制造用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构的工艺方法包括下列具体步骤：
（a）在单晶硅片表面匀胶、光刻得到光刻胶掩膜；
（b）基于光刻胶掩膜，使用感应耦合等离子体反应刻蚀技术（ICP）在单晶硅片上刻蚀出微米级别的凹槽及槽内均匀分布的硅微米柱阵列，柱子直径100微米；
（c）使用溅射工艺在硅片表面镀一层铜，然后将硅片置于管式炉中，温度为600℃，气氛为SiH4（2%）和N2（98%）的混合气，保持30min，这样，利用化学气相沉积法在微米柱表面生长出Si纳米线阵列；
（d）将硅片浸泡于包含抗体的溶液中，以在纳米线表面再吸附一层抗体。抗体用于对CTC细胞膜表面的横跨蛋白产生特异性识别，例如上皮细胞黏附分子抗体（anti-EpCAM），可以识别大部分CTC。
（e）利用直接键合技术，使用单晶硅片作为封盖对微流道结构进行封装。
实施例三
本实施例中制造用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构的工艺方法包括下列具体步骤：
（a）在单晶硅片表面匀胶、光刻得到光刻胶掩膜；
（b）基于光刻胶掩膜，使用感应耦合等离子体反应刻蚀技术（ICP）在单晶硅片上刻蚀出微米级别的凹槽及槽内均匀分布的硅微米柱阵列，柱子直径50微米；
（c）使用无电化学镀的方法在Si微米柱阵列表面镀一层Ag，然后将样品置于包含双氧水和氢氟酸的刻蚀机中进行刻蚀，从而在纳米柱表面刻蚀出纳米线；
（d）将硅片浸泡于包含抗体的溶液中，以在纳米线表面再吸附一层抗体。抗体用于对CTC细胞膜表面的横跨蛋白产生特异性识别，例如上皮细胞黏附分子抗体（anti-EpCAM），可以识别大部分CTC。
（e）利用直接键合技术，使用单晶硅片作为封盖对微流道结构进行封装。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构，包括单晶硅片层和封盖，单晶硅片层上开有微米级别的凹槽作为流道，其特征在于，所述流道内均匀分布有硅微米柱阵列，各硅微米柱上分布有纳米线阵列。
2.根据权利要求1所述的微流道结构，其特征在于，所述纳米线表面吸附一层抗体。
3.根据权利要求1所述的微流道结构，其特征在于，所述纳米线为ZnO、Si中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的微流道结构，其特征在于，所述微米柱直径为1～100μm。
5.制备权利要求1或2或3或4所述的微流道结构的方法，包括以下步骤：
（1）在单晶硅片表面匀胶、光刻得到光刻胶掩膜；
（2）基于光刻胶掩膜，使用感应耦合等离子体反应刻蚀技术ICP在单晶硅片上刻蚀出微米级别的凹槽及槽内均匀分布的硅微米柱阵列；
（3）在各微米柱表面制备纳米线阵列；
（4）对凹槽进行封装。
6.根据权利要求5所述的微流道结构的方法，其特征在于，封装前还将制备纳米线阵列后的单晶硅片浸泡于包含抗体的溶液中。
7.根据权利要求5所述的微流道结构的方法，其特征在于，所述步骤（3）采用水热法、化学气相沉积（CVD）法或金属催化刻蚀法中的任意一种在微米柱表面制备纳米线阵列。
8.根据权利要求5所述的微流道结构的方法，其特征在于，所述步骤（4）采用包括阳极键合或直接键合封装方法。
9.如权利要求5所述的一种制造用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构的工艺方法，其特征在于，通过步骤（4）所使用的封装材料为玻璃、单晶或硅片中的任意一种。
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