CN102942449A - 2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法。主要解决现有合成方法缺少工业化前景的技术问题。该工艺方法是从丙二酸二苄酯开始，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下分步反应得到2,2-双三氟乙基丙二酸二苄酯2；化合物2用四氢铝锂还原得到2,2-双三氟乙基-1,3-丙二醇；然后用对甲苯磺酰基保护其中一个羟基再用硼氢化钠还原得到2,2-双三氟乙基丙醇。本发明中的合成路线能快速，方便地制备2,2-双三氟乙基丙醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种重要医药中间体2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法。
背景技术
2,2-双三氟乙基丙醇是一种重要的医药中间体，可以广泛用在药物分子的设计中；它的一个羟基，可以与其他很多药物模板分子反应合成出各种不同需求的药物分子。2,2-双三氟乙基丙醇的衍生物有少量的文献报道，药物化学杂志（J. Med. Chem. 2012, 55, 3827−3836）报道了该类化合物具有阻滞肿瘤细胞糖转运通道的活性，是一类有开发前景的抗肿瘤前药。因此2,2-双三氟乙基丙醇具有重要的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,2-双三氟乙基丙醇的新颖合成方法。主要解决现有合成方法缺少工业化前景的技术问题。
本发明的技术方案：2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法，包括以下步骤：
第一步反应以丙二酸二苄酯为原料，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下反应得到2-三氟乙基丙二酸二苄酯；
第二步反应，2-三氟乙基丙二酸二苄酯，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下反应得到2，2-双三氟乙基丙二酸二苄酯；
第三步反应，2，2-双三氟乙基丙二酸二苄酯与还原剂反应得到2，2-二三氟乙基丙二醇；
第四步反应，2，2-双三氟乙基丙二醇在在碱化试剂存在下于对甲苯磺酰氯反应得到单对甲苯磺酸酯；
第五步反应， 单对甲苯磺酸酯用硼氢化钠还原得到2,2-双三氟乙基丙醇。
化学反应式如下：
第一步反应在溶剂中进行，溶剂为无水四氢呋喃；碱化试剂氢化钠，用量为1.5当量；反应温度为15-50 ℃，优选50 ℃；反应时间为12-36小时，收率78 %。
第二步反应，溶剂为无水四氢呋喃，碱化试剂为氢化钾，用量为1.5当量，反应温度为15-50 ℃，优选50 ℃；反应时间为24-48小时。
第三步反应，溶剂为无水乙醚或无水四氢呋喃，还原剂为四氢铝锂，反应温度为25-40℃；反应时间为0.5-12小时。
第四步反应中的碱为氢氧化钠，用量为2.0当量，对甲苯磺酰氯为1.0当量；反应温度为15-25℃；反应时间为20-30分钟，优选30分钟。
第五步反应中的还原剂为硼氢化钠，溶剂为二甲基亚砜；反应温度为15-90 ℃，优选90 ℃；反应时间为2-12小时。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料丙二酸二苄酯快速方便地制备一种重要的医药中间体2,2-双三氟乙基丙醇。本工艺共五步反应，总收率可达22 %。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。
2-三氟乙基丙二酸二苄酯 2 的合成
实施例
1
将丙二酸二苄酯1(40
g, 0.14 mol)溶于200 mL 无水四氢呋喃中，冷却至0 ℃，氮气保护下缓慢加入氢化钠(8.5 g, 0.21
mol)。25 ℃搅拌30 分钟，再冷却至0 ℃，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39.2
g, 0.17 mol)，0 ℃搅拌10分钟，15-25 ℃搅拌，12小时后用1N盐酸调pH值到5，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比30:1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到无色油状的2-三氟乙基丙二酸二苄酯 2 (20 g, 收率39 %)。
实施例
2
将丙二酸二苄酯1(40
g, 0.14 mol)溶于200 mL 无水四氢呋喃中，冷却至0 ℃，氮气保护下缓慢加入氢化钠(8.5 g, 0.21
mol)。25 ℃搅拌30 分钟，再冷却至0 ℃，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39.2
g, 0.17 mol)，0 ℃搅拌10分钟，40-50 ℃回流，12小时后冷却至0 ℃，用1N盐酸调 pH值到5，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比30:1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到无色油状的2-三氟乙基丙二酸二苄酯 2 (25 g, 收率48 %)。
实施例
3
将丙二酸二苄酯1(40
g, 0.14 mol)溶于200 mL 无水四氢呋喃中，冷却至0 ℃，氮气保护下缓慢加入氢化钠(8.5 g, 0.21
mol)。25 ℃搅拌30 分钟，再冷却至0 ℃，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39.2
g, 0.17 mol)，0 ℃搅拌10分钟，40-50 ℃回流，36小时后冷却至0℃，用1N盐酸调 pH值到5，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比30:1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到无色油状的2-三氟乙基丙二酸二苄酯 2 (40 g, 收率78 %)。
核磁共振氢谱CDCl3 400MHz，d 7.28-7.38 (10H, m, Ar-H),
5.12-5.22 (4H, Bn-H), 3.77-3.80 (1H, t, -CH-),
2.83-2.92 (2H, m, -CH2-CF3 )。
2，2-双三氟乙基丙二酸二苄酯3合成
实施例
4
将2-三氟乙基丙二酸二苄酯 2 (17 g,
47 mmol)溶于80 mL 无水四氢呋喃中，冷却至0 ℃，氮气保护下缓慢加入氢化钾(9.28 g, 67 mmol)。25 ℃搅拌30 分钟，再冷却至0 ℃，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39.2
g, 0.17 mol)，0 ℃搅拌10分钟，15-25 ℃搅拌，24小时后用1N盐酸调 pH值到5，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比50：1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到白色固体2，2-二三氟乙基丙二酸二苄酯 3 (5.6 g, 收率35 %)。
实施例
5
将2-三氟乙基丙二酸二苄酯 2 (17 g,
47 mmol)溶于80 mL 无水四氢呋喃中，冷却至0 ℃，氮气保护下缓慢加入氢化钾(9.28 g, 67 mmol)。25 ℃搅拌30 分钟，再冷却至0 ℃，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39.2
g, 0.17 mol)，0 ℃搅拌10分钟，40-50 ℃回流，24小时后冷却至0℃，用1N盐酸调 pH值到5，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比50：1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到白色固体2，2-二三氟乙基丙二酸二苄酯 3 (7.3 g, 收率45.8 %)。
实施例
6
将2-三氟乙基丙二酸二苄酯 2 (17 g,
47 mmol)溶于80 mL 无水四氢呋喃中，冷却至0 ℃，氮气保护下缓慢加入氢化钾(9.28 g, 67 mmol)。25 ℃搅拌30 分钟，再冷却至0 ℃，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39.2
g, 0.17 mol)，0 ℃搅拌10分钟，40-50 ℃回流，48小时后冷却至0℃，用1N盐酸调 pH值到5，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比50：1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到白色固体2，2-二三氟乙基丙二酸二苄酯 3 (11.4 g, 收率71.6 %)。
核磁共振氢谱CDCl3 400MHz，d 7.20-7.34 (10H, m, Ar-H),
5.10 (4H, s, Bn-H), 3.01-3.09 (4H, m, -CH2CF3)。
2，2-双三氟乙基丙二醇4合成
实施例
7
将2，2-双三氟乙基丙二酸二苄酯 3 (5 g, 11 mmol)溶于50 mL 无水乙醚中，冷却至0 ℃，在氮气保护下缓慢加入四氢铝锂(2.4
g, 66 mmol)，25℃搅拌3小时，后冷却至0 ℃，先后缓慢滴加5 mL 水, 5 mL 质量百分浓度15 % 的氢氧化钠水溶液和15 mL 水。过滤，浓缩滤液得无色油状的到2，2-二三氟乙基丙二醇4和苄醇的混合物(5 g, 收率100%)。这个混合物直接用于下一步。
实施例
8
将2，2-双三氟乙基丙二酸二苄酯 3 (5 g, 11 mmol)溶于50 mL 无水乙醚中，冷却至0 ℃，在氮气保护下缓慢加入四氢铝锂(2.4
g, 66 mmol)，25℃搅拌10 分钟，再加热至30-40℃回流30 分钟后冷却至0 ℃，先后缓慢滴加5 mL 水, 5 mL 质量百分浓度15 % 的氢氧化钠水溶液和15 mL 水。过滤，浓缩滤液得无色油状的到2，2-二三氟乙基丙二醇4和苄醇的混合物(5 g, 收率100%)。这个混合物直接用于下一步。
实施例
9
将2，2-双三氟乙基丙二酸二苄酯 3 (5 g, 11 mmol)溶于50 mL 无水四氢呋喃中，冷却至0 ℃，在氮气保护下缓慢加入四氢铝锂(2.4
g, 66 mmol)，25℃搅拌10 分钟，再加热至30-40℃回流30 分钟后冷却至0 ℃，先后缓慢滴加5 mL 水, 5 mL 质量百分浓度15 % 的氢氧化钠水溶液和15 mL 水。过滤，浓缩滤液得无色油状的到2，2-二三氟乙基丙二醇4和苄醇的混合物(2.7 g, 收率54 %)。这个混合物直接用于下一步。
核磁共振氢谱CDCl3 400MHz，d 3.64 (4H, s, -CH2-), 2.31-2.34 (4H, m, CF3-CH2-)。
单对甲苯磺酸酯 5合成
实施例
10
2，2-双三氟乙基丙二醇4和苄醇的混合物(3 g, 6.6 mmol)溶于50 mL 无水四氢呋喃和25 mL水的混合溶剂中，在0 ℃下加入氢氧化钠 (0.53 g, 13.2 mmol) 和对甲苯磺酰氯
(1.26 g, 6.6 mmol)。15 ℃搅拌30 分钟后，用50 mL水稀释，二氯甲烷萃取，浓缩有机相。制备高效液相色谱分离得到白色固体单对甲苯磺酸酯 5
(0.55 g, 收率20%)。
实施例
11
2，2-双三氟乙基丙二醇4和苄醇的混合物(5 g, 11 mmol)溶于50 mL 无水四氢呋喃和25 mL水的混合溶剂中，在0 ℃下加入氢氧化钠 (0.89 g, 22 mmol) 和对甲苯磺酰氯 (2.1
g, 11 mmol)。25 ℃搅拌30 分钟后，用100 mL水稀释，二氯甲烷萃取，浓缩有机相。制备高效液相色谱分离得到白色固体单对甲苯磺酸酯 5 (2.3
g, 收率50%)。
核磁共振氢谱CDCl3 400MHz，d 7.79-7.81 (2H, d, Ar-H),
7.38-7.40 (2H, d, Ar-H), 4.05 (2H, s, -CH2-OH),
3.67 (2H, s, -CH2-OTs ), 2.48 (3H, s, -CH3), 2.36-2.44
(4H, m, CF3-CH2-), 1.82 (1H, s, -OH)。
2,2-双三氟乙基丙醇的制备
实施例
12
单对甲苯磺酸酯5 (1.7 g, 4.3 mmol)溶于5 mL 二甲基亚砜，加入硼氢化钠(0.32 mg, 8.6 mmol)，加热到15 ℃搅拌12小时后，冷却至室温，加入50 mL水，用1N盐酸调到弱酸性，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液用饱和食盐水洗，用旋转蒸发仪30℃蒸除溶剂，得到无色油状的2,2-双三氟乙基丙醇 (0.53 g, 收率55 %)。
实施例
13
单对甲苯磺酸酯5 (1.7 g, 4.3 mmol)溶于5 mL 二甲基亚砜，加入硼氢化钠(0.32 mg, 8.6 mmol)，加热到90 ℃搅拌2小时后，冷却至室温，加入50 mL水，用1N盐酸调到弱酸性，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液用饱和食盐水洗，用旋转蒸发仪30℃蒸除溶剂，得到无色油状的2,2-双三氟乙基丙醇(0.78 g, 收率81 %)。
核磁共振氢谱CDCl3 400MHz，d 3.50 (2H, s, -CH2-), 2.20-2.40 (4H, m, CF3-CH2-),
1.25 (3H, s, -CH3)。
Claims (6)
1.2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法，包括以下步骤：
第一步反应以丙二酸二苄酯为原料，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下反应得到2-三氟乙基丙二酸二苄酯；
第二步反应，2-三氟乙基丙二酸二苄酯，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下反应得到2,2-双三氟乙基丙二酸二苄酯；
第三步反应，2,2-双三氟乙基丙二酸二苄酯用四氢铝锂还原得到2，2-双三氟乙基-1,3-丙二醇；
第四步反应，2,2-双三氟乙基丙二醇在在碱化试剂存在下于对甲苯磺酰氯反应得到单对甲苯磺酸酯；
第五步反应， 单对甲苯磺酸酯用硼氢化钠还原得到2,2-双三氟乙基丙醇。
2.根据权利要求1所述的2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法，其特征是，第一步反应在溶剂中进行，溶剂为无水四氢呋喃；碱化试剂氢化钠，用量为1.5当量；反应温度为15-50 ℃；反应时间为12-36小时。
3.根据权利要求1所述的2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法，其特征是第二步反应在溶剂中进行，溶剂为无水四氢呋喃，碱化试剂为氢化钾，用量为1.5当量，反应温度为15-50 ℃；反应时间为24-48小时。
4.根据权利要求1所述的2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法，其特征是，第三步反应在溶剂中进行，溶剂为无水乙醚或无水四氢呋喃；反应温度为25-40℃；反应时间为0.5-12小时。
5.根据权利要求1所述的2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法，其特征是，第四步反应中的碱化试剂为氢氧化钠；反应温度为15-25℃；反应时间为20-30分钟。
6.根据权利要求1所述的2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法，其特征是，第五步反应在溶剂中进行，溶剂为二甲基亚砜，还原剂为硼氢化钠；反应温度为15-90 ℃；反应时间为2-12小时。
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Effective date of registration: 20141124 Address after: Ma Shan Mei Binhu District 214092 in Jiangsu province Wuxi City Road No. 88 beam Applicant after: Wuxi AppTec Biological Technology Co., Ltd. Address before: 200131 Shanghai City, Pudong New Area Waigaoqiao Free Trade Zone Foote Road No. 288 Applicant before: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant before: Tianjin Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant before: Wuhan AppTec New Drug Development Co., Ltd. Applicant before: Yaomingkangde New Medicine Development Co., Ltd., Wuxi Applicant before: Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant before: Shanghai STA Pharmaceutical R & D Co., Ltd. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Ma Shan Mei Binhu District 214092 in Jiangsu province Wuxi City Road No. 88 beam Patentee after: WUXI APPTEC BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: Ma Shan Mei Binhu District 214092 in Jiangsu province Wuxi City Road No. 88 beam Patentee before: Wuxi AppTec Biological Technology Co., Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 214092 No. 88 Meiliang Road, Mashan, Binhu District, Wuxi City, Jiangsu Province Patentee after: Wuxi Yaoming Biotechnology Co., Ltd. Address before: 214092 No. 88 Meiliang Road, Mashan, Binhu District, Wuxi City, Jiangsu Province Patentee before: WUXI APPTEC BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. |