CN102939320B - 膜增强的聚合物合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及聚合物的合成。更具体地，本发明涉及异双官能团聚合物及具有窄的单分散分子量分布的聚合物的合成，并且特别涉及将膜应用于这些聚合物的合成。

Description

膜增强的聚合物合成
技术领域
本发明涉及聚合物的合成。更具体地，本发明涉及异双官能团聚合物及具有窄的单分散分子量分布的聚合物的合成，并且特别涉及将膜应用于这些聚合物的合成。
背景技术
诸如也称为聚环氧乙烷(PEO)的聚乙二醇(PEG，式1)等的聚合物由于它们在生物和药物(Haag and Fratz(2006)Angewandte Chemie Int.Ed.45，1198～1215)以及有机合成(Gravert and Janda(1997)Chemistry Reviews，97，489～509)领域中的广泛应用而被特别关注。
式1聚乙二醇(PEG)分子的结构。n＝1，2，3...至n
PEG(从这开始，每当提及PEG，意为任何分子量的这种聚合物)具有使它在生物技术和药物应用中引人注目的几个特性。它是水溶的、非毒性的、基本上非免疫原性的，并且当共价结合到其他分子上时，产生的结合物呈现出不同的物理化学性质，经常产生对药物改进的药理特性。诸如PEG等聚合物以及诸如聚丙二醇、聚环氧丁烷及这些物质的嵌段共聚物等其他聚合物，能用于制备聚合物-蛋白质及药物-聚合物结合物，还有超分子药物传递系统(Pasut andVeronese(2009)Advanced Drug Delivery Reviews，61.1177～1188；Haag and Fratz(2006)，Angewandte Chemie Int.Ed.45，1198～1215)。美国专利4179337描述了结合到PEG的蛋白质的血液循环寿命的改善(一种称为PEG化(PEGlation)的技术)，而Haag和Fratz(2006)，Angewandte Chemie Int.Ed.45，1198～1215评论了几种已经被批准或目前正在进行临床试验的聚合物-蛋白质药物。不溶性药物紫杉醇的PEG化产生仍然保持它的毒性反应(toxicity profile)的水溶性结合物(Greenwald et al.(1995)，Journal of Organic Chemistry，60，331～336)。抗癌药物阿霉素(DOX)在PEG化的脂质体中的包封已经表现出改进DOX向癌细胞的传递并且用于更有利的毒性反应(Strother and Matei(2009)，Therapeutics andClinical Risk Management.5，639～650)。
PEG也在诸如肽、低聚核苷酸、低聚糖及小分子等几种相关分子的合成中用作水溶性聚合物载体。Gravert和Janda(1997)，Chemistry Reviews.97，489～509评论了在液相有机合成中使用的聚合物、化学物质，以及分离和纯化方法。
随着上述所有应用的发展，对具有下述两个重要特性中的一个或两个的PEG及其他聚合物的需求变得明显：(i)单分散分子量(MW)分布，这允许单个分子实体代替混合物的完全表征，并且赋予良好定义的物理特性(Hunter和Moghimi(2002)，Drug Discovery Today 7(19)，998～1001；French et al.，(2009)，Angewandte Chemie Int.Ed.48，1248～1252；Greco和Vicent(2009)，AdvancedDrug Delivery Reviews 61，1203～1213)，以及(ii)在它们末端处的不同官能团(式2)，用于有效地结合到不同的分子(蛋白质、肽、低聚核苷酸、小分子药物，脂质体等)，还有不同化学种类之间的交联。
X-PEGn-Y
式2异双官能团聚乙二醇(PEG)分子的结构。n＝1、2、3...至n
用于取代PEG的一个羟基的常见官能团(X，Y，式2)包括本领域技术人员已知的醛、羧酸酯、三氟磺酸酯、硫醇、氯化物、羧基琥珀酰亚胺酯、对-硝基苯基碳酸酯、苯并三唑碳酸酯等。
异双官能团PEG通常难以合成。氧阴离子引发的环氧乙烷的开环聚合非常普遍地产生在一个末端具有相对惰性的甲氧基并且具有宽的分子量分布的异双官能团PEG。该方法已经被广泛地使用，并且若干缺点已为本领域技术人员所知并且已经描述在其他地方(Bentley et al.(2002)，US6448369B 1)。PEG与等摩尔量的试剂反应导致二-、单-及未反应的PEG的混合物，这需要繁重的纯化。由于二-、单-及未反应的PEG的种类之间的化学和物理特性的差异减小，随着PEG的MW增加，纯化变得越来越富有挑战性。Huang(1992)Journal of AppliedPolymer Science 46，1663～1671；以及Huang和Hu(1993)Journal of AppliedPolymer Science 47，1503～1511描述了通过将PEG用作起始材料的技术合成几种异双官能化的PEG，并且其中通过将未反应的材料接枝到PVA，能使用沉淀过程来分离和纯化。具有不同合成方案的色谱法也已经应用于异双官能团的PEG的合成中(Zalipsky(1993)Bioconjugate Chemistry 4，296～299；Phillips和Snow(1994)5298410)。US6448369B1描述了一种方法，该方法通过使用能在温和条件下通过催化氢解作用或酸/催化水解被除去的苄氧基-PEG-OH或芳基甲基氧基，并且通过醚沉淀进行中间物分离，从而避免了中间物或最终产物的色谱法。然而，在起始聚合物中必然导致的束缚限制了所能进行的合成操作并且引入源自于起始材料的PEG杂质。
已经通过小心地连续结合具有单个分子组成的短的PEG低聚物来进行单分散PEG的制备，用相似的路线达到越来越长的链(Ahmed和Tanaka，(2004)J.Org.Chem.，vol.71，pages 9884～9886；French et al.，(2009)Angewandte Chemie Int.Ed.48，1248～1252)。该方法与异双官能团PEG的制备存在一些共有问题，具体地，随着分子量增加，它变得越来越难以从反应物中分离产物。而且，在关键的醚化反应中，通过使用PEG低聚物的近乎化学当量的组合来最小化纯化难度的需求意味着反应不能强制结束。另外，诸如环氧乙烷单元与PEG烷氧亲核试剂的碱性解聚合作用，以及PEG磺酸盐亲电子试剂对相应的乙烯醚的消除等起始材料的副反应(Loiseau et al.，(2004)，J.Org.Chem.，vol.69，pages 639～647)进一步降低产率和产品纯度。
膜方法在分离科学领域中为人熟知，并且能应用于在液相和气相中不同分子量的种类的广泛分离(参见例如“Membrane Technology”in Kirk OthmerEncyclopedia of Chemical Technology，4th Edition 1993，Vol 16，pages 135～193)。纳米过滤是利用孔在0.5～5nm范围内的膜的膜方法，并且其具有200～3000道尔顿的截留MW。纳米过滤已经被广泛地应用于水性流体的过滤，但是由于缺乏合适的溶剂稳定的膜而还没有广泛地应用于有机溶剂中溶质的分离。超过滤膜通常具有在3000～1000000道尔顿范围内的截留MW。近来，如在P.Vandezande，L.E.M.Gevers and I.F.J.Vankelecom Chem.Soc.Rev.，(2008)，Vol 37，pages365～405中报道，已经开发了甚至在最难以共处的溶剂中也稳定的新类型的膜。这些可以是聚合膜或陶瓷膜，或混合的有机/无机膜。
本发明的目的是提供一种用于制备异双官能团聚合物的改进的方法。
本发明进一步的目的是提供一种用于制备单分散聚合物或具有窄分子量分布的聚合物的改进的方法。
发明内容
本发明涉及一种用于制备异双官能团聚合物以及具有窄的单分散分子量(MW)分布的聚合物的方法。根据本发明，合成了聚合物/支化点分子结合物并且结合物的聚合物的自由的“未结合的”末端通过在反应溶剂中进行的一个或多个反应用额外的单体或聚合物单元官能化或与额外的单体或聚合物单元反应。可通过对至少一个反应利用有机溶剂、采用膜进行反应后混合物的渗滤来进行在反应之间使结合物与反应副产物和过量的试剂分离，该膜在有机溶剂中稳定，并且对结合物提供比对反应副产物或过量的试剂中的至少一种的截留(rejection)更大的截留。
因此，在第一方面，本发明提供一种用于制备异双官能团和/或具有窄的单分散分子量分布的聚合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)使溶解于溶剂中的过量的起始聚合物与支化点分子反应以形成聚合物混合物，所述聚合物混合物至少包含所述起始聚合物和结合物，所述结合物包括共价结合到所述支化点分子的至少两个聚合物分子，从而每个聚合物分子具有结合到所述支化点分子的末端和至少一个未结合末端；
(b)使所述聚合物混合物与对所述结合物的截留大于对所述起始聚合物的截留的半渗透膜接触，从而在渗余物中的所述结合物的浓度与所述起始聚合物的浓度之间的比值增加；以及
(c)使所述聚合物与所述支化点分子断开；
其中将所述结合物的聚合物分子的所述至少一个未结合末端化学改性以改变未结合末端的官能度(functionality)或向所述聚合物增加额外的单体或聚合物单元，并且其中所述改性发生在步骤(b)之前或步骤(b)之后，从而在步骤(c)中与支化点分子断开的所述聚合物包括含至少一个化学改性末端的所述起始聚合物。
在具体的方面，本发明提供一种用于制备异双官能团聚合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)使溶解于溶剂中的过量的起始聚合物与支化点分子反应以形成聚合物混合物，所述聚合物混合物至少包含所述起始聚合物和结合物，所述结合物包括共价结合到所述支化点分子的至少两个聚合物分子，从而每个聚合物分子具有结合到所述支化点分子的末端和至少一个未结合末端；
(b)使所述聚合物混合物与对所述结合物的截留大于对所述起始聚合物的截留的半渗透膜接触，从而在渗余物中的所述结合物的浓度与所述起始聚合物的浓度之间的比值增加；以及
(c)使所述聚合物与所述结合物的所述支化点分子断开；
其中使所述结合物的聚合物分子的所述至少一个未结合末端反应以化学改性所述聚合物的未结合末端的官能度，并且其中所述改性发生在步骤(b)之前或步骤(b)之后，从而在步骤(c)中与支化点分子断开的所述聚合物包括含不同官能度的至少一个末端的所述起始聚合物。
在进一步具体的方面，本发明提供一种用于制备具有窄的单分散分子量分布的聚合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)使溶解于溶剂中的过量的起始聚合物与支化点分子反应以形成聚合物混合物，所述聚合物混合物至少包含所述起始聚合物和结合物，所述结合物包括共价结合到所述支化点分子的至少两个聚合物分子，从而每个聚合物分子具有结合到所述支化点分子的末端和至少一个未结合末端；
(b)使所述聚合物混合物与对所述结合物的截留大于对所述起始聚合物的截留的半渗透膜接触，从而在渗余物中的所述结合物的浓度与所述起始聚合物的浓度之间的比值增加；以及
(c)使所述聚合物与所述结合物的所述支化点分子断开；
其中将所述结合物的聚合物分子的所述至少一个未结合末端化学改性以向所述聚合物的未结合末端增加其它的单体或聚合物单元，并且其中所述改性发生在步骤(b)之前或步骤(b)之后，从而在步骤(c)中与支化点分子断开的所述聚合物包括单分散或具有窄分子量分布的改性聚合物。
附图说明
图1示意性地示出本发明的反应和分离步骤。
图2示出HO-PEG44-NH2的合成的示意图。
图3示出所提出的发明的大体示意图。
图4示出所提出的发明的进一步实施方式的单分散PEG合成的大体示意图。
图5示出OSN装置的示意图。
图6示出HO-PEG44-Phth(实施例1)的1H-NMR图谱：CDCl3(上图)，CDCl3+5％v/vTFA酐(下图)。
图7示出HO-PEG44-NH2(实施例2)的1H-NMR图谱：CDCl3(上图)，CDCl3+5％v/vTFA酐(下图)。
图8示出HO-PEG44-N3(实施例3)的1H-NMR图谱：CDCl3(上图)，CDCl3+5％v/vTFA酐(下图)。
图9显示了OSN分离的凝胶渗透色谱法(GPC)的色谱图，表明除去过量的PEG：1.PhSi-(O-PEG44-OH)3，实施例1，步骤1，a)原料；b)纯的；2.苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-OH)3，实施例2和3，步骤1，a)原料；b)纯的；支化产物(约6000gmol-1)在tr＝约11.7分钟洗脱，以及过量的PEG(约2000gmol-1)在tr＝约13分钟洗脱。条件：溶剂，NMP；T＝100℃；检测，RI。
具体实施方式
本文中使用的术语“异双官能团”指在一个末端具有一个官能团且在至少一个其他末端具有不同的官能团的线型或支化聚合物。
本文中使用的术语“单分散”指具有相同分子量的线型或支化聚合物。
本文中使用的术语“起始聚合物(initial polymer)”指可以是线型或支化的聚合起始材料。
本文中使用的术语“支化点分子”指具有至少两个反应性部分并且能够共价结合到起始聚合物的末端的多官能团有机分子。
在本发明的一个实施方式中，本发明的起始聚合物可选自聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚环氧丁烷，及它们的嵌段共聚物。
在进一步的实施方式中，起始聚合物可选自聚环氧丙烷(PPO)、PPO和PEG的嵌段共聚物、聚二甲硅氧烷(PMDS)、聚丁二烯及聚异戊二烯、用过量的二元酸产生以羧酸为末端的聚合物或用过量的二元胺/二醇产生以氨基/羟基为末端的聚合物而形成的尼龙和聚酯，以及聚乙烯硫化物(poly[ethylenesulfide])。
起始聚合物也可为具有式X-聚合物-X的任何聚合物，其中，X能为羧基、氨基、硫醇或任何其他反应性实体。
在具体的实施方式中，起始聚合物是PEG。
在本发明的进一步实施方式中，如图1中所示，使过量的起始聚合物与支化点分子反应来合成包括共价结合到支化点分子的至少两个聚合物分子的结合物，该结合物可通过膜过滤从过量的线型起始聚合物中纯化。在图1中，R表示氢、甲氧基、苯甲基或其他任何羟基保护基，并且R1表示羟基或其他任何反应性官能团，A表示支化点分子，并且是具有至少两个反应性部分并且能够共价结合到起始聚合物的多官能团有机分子，并且，具有2～n的值的c表示分支的数目，c为2时表示双臂支化分子，c为3时表示三臂支化分子，等。用于将起始化合物结合到支化点分子的化学物质是本领域技术人员熟知的那些物质，并且包括酰胺、酯、醚、甲硅烷基醚等。
用于本发明的支化点分子能选自本领域内已知的多官能团有机分子的非常大的组，例如包括但不限于下列结构：
在实施方式中，所述方法是一种制备异双官能团聚合物的方法。在这种实施方式中，在结合物的聚合物的未结合末端处存在的任何保护基都被除去。一旦已经除去任何保护基，或如果不存在保护基，使聚合物的未结合末端反应以改变其官能度来提供改性的聚合物，如果与支化点分子断开，该改性的聚合物是在未结合末端处具有与在支化点分子结合的末端处存在的官能团不同的官能团的异双官能团聚合物。一旦它已经与支化点分子断开，聚合物可进一步改性以给出最终的异双官能团聚合物产物。
在进一步的实施方式中，所述方法是一种用于制备单分散聚合物或具有窄分子量分布的聚合物的方法。在这种实施方式中，可以使结合物的聚合物的未结合末端进行反应以除去可能存在的任何保护基。一旦已经除去任何保护基，或如果不存在保护基，使未结合末端与另一聚合物或单体单元反应以延长结合物的聚合物分子的长度。使用过量的聚合物或单体单元使反应被迫结束，从而结合物产物保持窄分子量分布或起始材料的单分散性。
当与支化点分子断开时，通过使用固定长度的起始聚合物并且将未结合末端进一步偶联到固定长度的聚合物上能形成单分散聚合物。
在实施方式中，聚合物的化学改性发生在步骤(b)之前。
在替代的实施方式中，化学改性发生在步骤(b)之后。
官能化或去保护的结合物可进一步使用膜分离或诸如液-液提取、色谱法等其他常规已知的纯化方法来纯化。可重复合成方案直至得到期望的产物。
进行聚合物链与支化点分子的断开以基本上产生具有对自由的未结合末端作出任何改性的起始聚合物。用于使聚合物与支化点分子分开的断裂反应的选择取决于人们期望合成的产物并且能在合成方案结束时进行或在任何阶段进行，依便利情况而定。
在进一步的实施方式中，制备HO-PEG44-NH2的合成方案描述在图2中。使过量的PEG(平均MW＝约2000道尔顿，n＝44)与1，3，5-苯三酰三氯反应。然后使用溶剂稳定的纳米过滤膜从过量的PEG中纯化所产生的高MW的支化苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-OH)3。通过之前报道的和本领域技术人员熟知的化学物质，实现了自由的羟基末端的官能化和与支化点分子的断开。
本发明的进一步的实施方式在图3中示出。该实施方式的产物包括支化聚合物、具有单分散或窄MW分布的线型聚合物，以及异双官能团聚合物，所有这些聚合物都可与诸如蛋白质、药物、其他聚合物、肽、低聚核苷酸等的其他部分偶联。在图3中，A表示支化点分子，HZ-聚合物-ZH表示起始聚合物，并且(1)和(2)分别表示具有官能化末端的结合物和线型聚合物产物，如果c＝n，(1)为n臂聚合物，但不限于此。X和Y表示可同时或独立地是羟基、甲氧基、氨基、叠氮化物，羧酸等官能团，但不限于此。
其他合适的官能团X和/或Y包括：
氨氧基(例如，PEG-ONH2)或醛基(例如，PEG-OCH2CHO)，两者能在温和的酸pH和低浓度下一起反应以提供肟醚(PEG-ONH＝CH-CH2-OPEG)；
乙炔基(例如炔丙基醚，PEG-OCH2-CCH)，其在Cu(I)催化剂存在下与叠氮化物结合以提供三唑；
与叠氮化物进行施陶丁格连接的磷化氢试剂；
形成已经用于交联PEG的非常紧密的包合配合物的金刚烷醚(小球形烃笼)或β-环糊精(具有多脂中心腔的环状葡萄糖七聚物)。
生物素(维生素H)，具有单个羧酸的容易得到的小分子，能与PEG末端的OH或NH2缩合，与抗生蛋白链菌素/抗生物素蛋白形成极其紧密的配合物，并且非常普遍地用于生物相容的交联聚合物单体，例如与丙烯酸酯缩合，或与对氯甲基苯乙烯醚化。
这些官能团能用于附接到生物分子(肽、低聚核苷酸、糖类、磷脂)用于受体识别或生物物理缔合，或用于偶联到药物。
在进一步的实施方式中，X和Y可选自下列官能团：
在本发明又进一步的实施方式中，使过量的起始聚合物与支化点分子反应，来合成通过膜过滤能从过量的起始聚合物中纯化的结合物。随后，利用与该起始聚合物相同的或不同的聚合物，经由连续的偶联/去保护反应，延长聚合物链。可通过对至少一个反应渗滤，来进行在反应之间使增长的聚合物与反应副产物及过量的试剂分离。能进行去保护/偶联反应的循环以便得到期望的聚合物MW。用于链延长的化学物质是那些报道的和本领域技术人员已知的物质(French et al.，(2009)，Angewandte Chemie Int.Ed.48，1248～1252)。便利起见(例如，为得到生物降解性提高的聚合物，或为引入用于pH控制的缩合的间隔物)，其他连接体，例如羧基或磷酸酯、胺以及乙缩醛连接体能用于链延长。在链延长之后，聚合物能与支化点分子断开或官能化以合成异双官能团聚合物。明显地，在用于链延长的至少一个聚合物不同于起始聚合物时，能形成嵌段共聚物。图4示例了用于合成单分散PEG的实施方式，其中，RO-PEGn-R1表示起始PEG(例如，单分散PEG，例如六甘醇(六乙二醇)，A表示支化点分子，(3)是PEG结合物，(5)是链延长后的单分散PEG，(4)是官能化的PEG结合物，以及(6)是链延长后的官能化的PEG。
在进一步的实施方式中，用于渗滤的溶剂可不同于用于直接在渗滤之前的反应的溶剂，或不同于用于随渗滤之后的反应所需要的溶剂。用于渗滤的溶剂应该将聚合物和/或官能化的聚合物保持在溶液中。
在本发明中使用的合适的膜包括聚合膜和陶瓷膜，以及混合的聚合膜/无机膜。膜截留Ri是本领域技术人员已知的常见术语，并且定义为：
R i = ( 1 - C Pi C Ri ) × 100 % - - - eq . ( 1 )
其中，Cp，i＝渗透物中种类i的浓度，渗透物是已经穿过膜的液体，并且Cp，i＝渗余物中种类i的浓度，渗余物是没有穿过膜的液体。应理解，如果
R(结合物)＞R(至少一种反应副产物或试剂)
则膜适合本发明。
本发明的膜可形成自提供能优选从至少一种反应副产物或试剂中分离聚合物产物的分离层的任何聚合材料或陶瓷材料。优选膜形成自或包括选自适合于制造微滤、超滤、纳米过滤或反渗透膜的聚合材料，该聚合材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚砜、聚醚砜、聚丙烯腈、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、醋酸纤维素、聚苯胺、聚吡咯、聚苯并咪唑及它们的混合物。该膜能通过本领域内已知的任何技术制备，包括烧结、拉伸、径迹蚀刻、模板浸出、界面聚合或相转化。更优选，膜可被交联或处理以便改进在它们在反应溶剂中的稳定性。PCT/GB2007/050218描述了可适用于本发明中的膜。
在优选的方面，膜是复合材料且是无孔的，它们的选择性渗透层形成自或包括选自包括聚二甲硅氧烷(PDMS)类弹性体的改性的聚硅氧烷类弹性体，乙烯-丙烯二烯(EPDM)类弹性体，聚降冰片烯类弹性体，聚辛烯(polyoctenamer)类弹性体，聚氨酯类弹性体，丁二烯和丁腈橡胶类弹性体，天然橡胶，丁基橡胶类弹性体，聚氯丁烯(氯丁二烯橡胶)类弹性体，表氯醇弹性体，聚丙烯酸酯弹性体，聚乙烯，聚丙烯，聚四氟乙烯(PTFE)，聚偏二氯乙烯(PVDF)类弹性体，聚醚嵌段酰胺(PEBAX)，聚氨酯弹性体，交联的聚醚，通过界面聚合形成的聚酰胺，及它们的混合物。
然而更优选，利用本领域技术人员已知的任何技术，例如烧结、浸出或溶胶-凝胶过程由无机材料制备膜，该无机材料例如不限于碳化硅、氧化硅、氧化锆、氧化钛或沸石。
实施例
所有异双官能团产物通过TFA酐利用末端酰化来表征。约10mg溶解于在CDCl3中的0.5％TFA酐中，并且通过NMR分析(Jo et al.(2001).Biomacromolecules.2，255～261)。TFA酰化末端的低磁场峰积分与源自其他链末端的信号的比值用于评估转化率和纯度(单官能化的PEG与未转化的(HO-PEG44-OH)的百分比)。表1总结了所有实施例的结果。
实施例1HO-PEG44-Phth的合成
步骤1Ph-Si-(O-PEG44-OH)3的合成
将HO-PEG44-OH(约2000g mol-1，14.4g，7.2mmol)与干燥的甲苯(TOL)(4×20ml)共蒸发，并且溶于干燥的二氯甲烷(DCM)(25ml)中。将咪唑(0.230g，2.8mmol)加入溶液中，并且在室温下在氮气氛下搅拌。缓慢加入三氯苯基硅烷(0.115ml，0.71mmol)。整夜搅拌反应并且用过量的DI水(3ml，15分钟)淬灭反应。然后用DCM(100ml)稀释反应溶液并且用DI水(100ml)清洗。进一步用DCM(100ml)萃取水层。用DI水(200ml)清洗合并的有机馏分(fraction)，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干燥以提供粗料(crudematerial)(13.1g)。将该粗料重新溶于DCM中进行OSN纯化。OSN纯化利用如PCT/GB2007/050218中所述制备的交联的聚酰亚胺膜进行。将该膜用作安装在加压室(pressurised cell)中的51.4cm2的圆盘，并且在10巴下进行过滤(参见图5中OSN装置的示意图)。利用HPLC泵加入新鲜的DCM溶剂以提供渗滤。产物用12～15渗滤体积清洗(p＝7～8atm，室温下(r.t.))以提供Ph-Si-(O-PEG44)3(1.35g，31％)。δH(400MHz，CDCl3)；3.46～3.89(546H，m，273×OCH2)，3.96(6H，t，J 4.0，3×PhSiOCH2)，7.36(2H，t，J 7.4，Ph)，7.43(1H，t，J7.4，Ph)，7.68(2H，d，J 7.7，Ph)ppm。
步骤2Ph-Si-(O-PEG44-OMs)3的合成
将Ph-Si-(O-PEG44-OH)3(0.300g，0.05mmol)与干燥的TOL(3×10ml)共蒸发并且溶于干燥的DCM(3ml)中。在氮气氛下，在室温下，向搅拌的溶液中首先加入三乙胺(Et3N)(0.045ml，0.30mmol)，然后缓慢地加入甲基磺酰氯(MsCl)(0.060ml，0.75mmol)。整夜搅拌反应并且用DI水(0.500ml)以30分钟淬灭反应。然后用DCM(50ml)稀释反应溶液并且用DI水(1×50ml)和饱和NaHCO3水溶液(50ml)清洗。进一步用DCM(100ml)萃取水层。合并的有机馏分经无水Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干燥以提供Ph-Si-(O-PEG44-OMs)3(0.912g，62％)。δH(400MHz，CDCl3)；3.02(9H，s，SO2CH3)，3.38～3.76(546H，m，273×OCH2)，3.89(6H，t，J 3.9，3×PhSiOCH2)，4.31(6H，t，J4.3，3×CH2OMs)，7.36(2H，t，J 7.4，Ph)，7.43(1H，t，J 7.4，Ph)，7.61(2H，d，J 7.6，Ph)ppm。
步骤3HO-PEG44-Phth的合成
将Ph-Si-(O-PEG44-OMs)3(0.912g，0.03mmol)与干燥的TOL(2×5ml)共蒸发，并且溶于干燥的二甲基酰胺(DMF)(20ml)中。在氮气氛下，向搅拌的溶液加入邻苯二甲酰亚胺钾(KPhth，0.187g，10mmol)，并且将温度上升至70℃。3h后使溶液冷却，用DCM(100ml)稀释并且用DI水(100ml)清洗。用进一步用DCM(100ml)萃取水层。合并的有机馏分用NaHCO3/Na2CO3水溶液(200ml)清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。然后，在冰浴中冷却之并且向搅拌的溶液中缓慢加入二乙醚(约15倍体积)以沉淀从CDCl3(3×2ml)中蒸发的粗料[我们已经观察到Ph-Si-(OPEG44-OH)在酸性条件下快速水解以产生HO-PEG44-Phth](0.098g，52％)。δH(400MHz，CDCl3)；3.44～3.82[182H，m，CH2OH+(90×OCH2)]，3.89(6H，t，J 3.9，3×CH2Phth)，7.71(2H，dd，2.0，Phth)，7.83(2H，dd，2.0，Phth)ppm。
图6示出HO-PEG44-Phth产生的1H-NMR图谱：CDCl3(上图)，以及CDCl3+5％v/vTFA酐(下图)。
实施例2HO-PEG44-NH2的合成
步骤1苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-OH)3的合成
将HO-PEG44-OH(31.1g，15mmol)与干燥的TOL(3×60ml)共蒸发，并且溶于干燥的DCM(45ml)中。在氮气氛下，在室温下，向搅拌的溶液首先加入N-甲基咪唑(NMI)(0.720ml，9mmol)，然后缓慢地将1，3，5-苯三酰三氯(0.420g，1.6mmol)溶于DCM(2ml)中。使反应进行整夜，并且用过量的DI水以30min淬灭反应。然后用DCM(400ml)稀释溶液并且用半饱和的NaHCO3水溶液(250ml)清洗。进一步用DCM(200ml)萃取水层。合并的有机馏分用0.1M的HCl(600ml)清洗，经无水Mg2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干燥。将该粗料(28.8g)重新溶于DCM中进行OSN纯化。OSN纯化利用如在PCT/GB2007/050218中所述制备的交联的聚酰亚胺膜进行。将该膜用作安装在加压单元中的54cm2的圆盘，并且在30巴下进行过滤。利用HPLC泵加入新鲜的DCM溶剂以提供渗滤。产物用12～15渗滤体积(p＝8atm，r.t.)清洗以产出苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-OH)3(4.63g，62％)。δH(400MHz，CDCl3)；3.45～3.82(540H，m，270×OCH2)，3.86(6H，t，J 3.8，3×CO2CH2CH2O)，4.53(6H，t，J 4.5，3×CO2CH2)，8.86(3H，s，Ar)ppm。
步骤2苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-OMs)3的合成
将苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-OH)3(1.028g，0.16mmol)与干燥的TOL(3×15ml)共蒸发，并且溶于干燥的DCM(6ml)中。在氮气氛下，在室温下，向搅拌的溶液中首先加入Et3N(0.136ml，0.98mmol)，然后缓慢地加入MsCl(0.190ml，2.44mmol)。7小时后，用DI水(0.500ml)以30分钟淬灭反应并且用DCM(150ml)稀释。用半饱和NaHCO3(1×150ml)、DI水清洗(1×150ml)进行清洗，并且进一步用DCM(300ml)萃取水层。合并的有机馏分经无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发至干燥以提供粗苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-OMs)3(0.96g，93％)。δH(400MHz，CDCl3)；3.11(9H，s，SO2CH3)，3.47～3.85(528H，m，264×OCH2)，3.78(6H，t，J 3.8，3×OCH2CH2OMs)，3.88(6H，t，J 3.9，3×CO2CH2CH2O)，4.40(6H，t，J 4.4，3×CH2OMs)，4.55(6H，t，J 4.6，3×CO2CH2PEG)，8.88(3H，s，Ar)ppm。
步骤3苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-Phth)3的合成
将苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-OMs)3(0.850g，0.13mmol)与干燥的乙腈(MeCN)(3×10ml)共蒸发，并且溶于干燥的DMF(60ml)中。在氮气氛下，向搅拌的溶液加入KPhth(0.740g，4mmol)，并且将温度上升至70℃。15h后使溶液冷却，用DCM(150ml)稀释并且用DI水(1×150ml)清洗。进一步用DCM(150ml)萃取水层，合并的有机馏分经无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。然后，在冰浴中冷却搅拌的粗溶液并且加入约15vols二乙醚以沉淀苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-Phth)3(0.593g，68％)。δH(400MHz，CDCl3)；3.48～3.85(528H，m，264×OCH2)，3.89(6H，t，J 3.9，3×CO2CH2CH2O)，3.93(6H，t，J 3.9，3×CH2Phth)，4.56(6H，t，J 4.6，3×CO2CH2)，7.73～7.75(6H，m，J 7.7，3×Phth)，7.86～7.88(6H，m，3×Phth)，8.89(3H，s，Ar)ppm。
步骤4HO-PEG44-NH2的合成
将苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-Phth)3(0.593g，0.09mmol)与干燥的TOL(2×5ml)共蒸发，并且溶于乙醇水合肼(6ml，10％v/v)中。该溶液在室温下搅拌12h，然后通过加入丙酮(5ml)淬灭，并且搅拌15min。该溶液用DCM(100ml)稀释并且用NaCl水溶液(150ml，5％w/v)清洗。水层进一步用DCM(2×100ml)萃取，合并的有机馏分经无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空下蒸发。产生的粗产物在减压下与DI水(3×2ml)共蒸发以提供HO-PEG44-NH2(0.315g，58％)。δH(400MHz，CDCl3)；3.15(2H，b，CH2NH2)，3.41～3.87(184H，m，92×OCH2)。
图7示出HO-PEG44-NH2的1H-NMR图谱：CDCl3(上图)，CDCl3+5％v/vTFA酐(下图)；纯度可通过在上图谱中CH2NH2峰与OCH2峰的积分的比值与在下图谱中CH2OTFA峰与OCH2峰的积分的比值的类似大小来估算。
实施例3HO-PEG44-N3的合成
步骤1和步骤2
同上述实施例2。
步骤3苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-N3)3的合成
将苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-OMs)3(0.960g，0.15mmol)与干燥的MeCN(3×10ml)共蒸发，并且溶于DMF(3ml)中。加入DI水(0.250ml)和NaHCO3(24mg)，之后加入NaN3(59mg)。在氮气氛下，在70℃下搅拌溶液，并且20h后使溶液冷却。用EtOAc(150ml)稀释之并且用半饱和NaHCO3(120ml)、DI水(3×120ml)以及盐水(120ml)清洗。然后水层用DCM(2×600ml)萃取，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下蒸发以提供苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-N3)3(0.368g，39％)。δH(400MHz，CDCl3)；3.41～3.43(6H，t，J3.4CH2N3)，3.48～3.86(534H，m，267×OCH2)，3.89(6H，t，J 3.9，3×CO2CH2CH2O)，4.56(6H，t，J 4.6，3×CO2CH2)，8.89(3H，s，Ar)ppm。
步骤4HO-PEG44-N3的合成
将苯基-1，3，5-(CO2-PEG44-N3)3(0.100g，0.016mmol)溶于NH3水溶液中(2.5ml，35％v/v)，并且搅拌过夜。该溶液在真空下蒸发，并且与水共蒸发直至不能检测到氨的气味。将残留物溶于DCM(50ml)中并且用DI水(50ml)清洗。水层进一步用DCM(2×50ml)清洗。合并的有机馏分经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发以产生HO-PEG44-N3(0.086g，88％)。δH(400MHz，CDCl3)；3.37(2H，t，J 3.4CH2N3)，3.43～3.81(182H，m，91×OCH2)ppm。
图8示出HO-PEG44-N3的1H-NMR图谱：CDCl3(上图)，CDCl3+5％v/vTFA酐(下图)。
实施例4C6H3-1，3，5-(CH2OPeg12OCH2Nph)3的合成
步骤1C6H3-1，3，5-(CH2OPeg4OH)3的合成
用石油醚(×3)清洗60％的氢化钠在矿物油中的分散液(205mg，5mmol，5eq.)，悬浮在DMF(7ml)中并且在冰水浴中冷却。四甘醇(HO-PEG44-OH，5.84g，30mmol)从MeCN(3×10ml)中蒸发，溶解在DMF(2ml)中，并且滴加到快速搅拌的氢化钠悬浮液中，保持温和地冒气泡并且进一步用DMF(2×0.5ml)冲洗烧瓶。移走冷却浴并且在室温下搅拌反应90min。这之后，加入冰醋酸(1ml)并且将溶剂除去(油泵)。将残留物溶解在CHCl3中，用10％的饱和NaHCO3(×2)清洗，并且合并的水层进一步用CHCl3(×2)萃取。合并的有机层用10％的盐水清洗，并且水层用CHCl3(×2)反萃取。合并的有机层经NaSO4干燥，并且在减压下蒸发至干燥。残留物通过硅胶色谱分馏，用MeOH-CHCl3(0∶1～1∶9)的梯度洗脱，以提供环状副产物1-(HOPeg4OCH2)-C6H3-3，5-(CH2OPeg4OCH2)(49mg，4％MeOH洗脱，8％)以及期望的等同星状物(homostar)C6H3-1，3，5-(CH2OPeg4OH)3(375mg，6-10％EtOH洗脱，52％)。Rf(MeOH-CHCl3，1∶9v/v)产物0.22，副产物0.38；NMR δH(CDCl3，400MHz)7.22(3H，s)，4.53(6H，s)，3.71～3.68(48H，m)，3.00(3H，br.s)ppm；HRMS(ESI+)m/z[M+Na]+ 719.3824(100％)，C33H60NaO15需要719.3825；在675.3573(3％)处的峰对应于[M+Na-(环氧乙烷)]+，C31H56NaO14需要675.3563，来自四甘醇的三甘醇污染。
步骤2TsOPeg4OH的合成
将四甘醇(2.0g，10.3mmol，10当量)从MeCN中共蒸发(3×5ml)，并且溶于DCM中(5ml)。向搅拌的溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.196g，1.03mmol)，然后加入三乙胺(0.21mL，1.5mmol，1.5eq.)。第二天，用DCM稀释该溶液，用水(×2)清洗，然后用20％的饱和NaHCO3清洗。合并的有机层同样进一步用DCN反萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。残留物经由二氧化硅垫分馏，用EtOAc-DCM(0∶1～9∶1)的梯度洗脱，以提供作为无色油的产物(286mg，80％)。Rf(EtOAc-DCM，2∶3v/v)0.34；NMR δH(CDCl3，400MHz)7.82(2H，d，J 7)，7.37(2H，d J 7)，4.19(2H，t，J 4)，3.74～3.60(14H，m)，2.47(3H，s)，2.42(1H，br.s)ppm；HRMS(ESI+)m/z[M+Na]+ 371.1140(100％)，C15H24NaO7S需要371.1135。
步骤3DmtrOPeg4OTs的合成
将TsOPeg4OH(0.336g，1.05mmol)和4，4′-二甲氧基三苯基甲醇(DmtrOH，0.332g，1.0mmol)溶于向其中加入的分子筛(12.7g)的DCM(30mL)中。向混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(15mg)；起初，观察到Dmtr阳离子的强橘色，但这在30分钟后基本消失。2小时后，加入Et3N(0.5mL)并且该溶液从分子筛中倾析出来，进一步用DCM清洗。该溶液用饱和NaHCO3分离，经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。残留物经由二氧化硅垫分离(100mL)，用DCM-石油醚装填，并且用EtOAc-石油醚(0∶1～1∶1)的梯度洗脱，确保所有溶剂包含0.5％Et3N，以提供作为微黄色油的产物(454mg，70％)。Rf(EtOAc-石油醚，3∶2v/v+痕量Et3N)0.42；NMR δH(d6-DMSO，400MHz)7.76(2H，d，J 7)，7.45(2H，d，J 7)，7.40(2H，d，J 7)，7.32～7.19(7H，m)，6.88(4H，d，J 7)，4.08(2H，t，J 4)，3.73(6H，s)，3.57～3.43(12H，m)，3.04(2H，t，J 4)，2.40(3H，s)ppm；HRMS(ESI+)m/z[M+Na]+ 673.2416(100％)，C36H42NaO9S需要673.2442。
步骤4C6H3-1，3，5-(CH2OPeg8ODmtr)3的合成
用石油醚(×3)清洗在矿物油中的60％的氢化钠(17mg，0.42mmol，6eq.)，悬浮在DMF(0.2mL)中，并且在冰水浴中冷却。将C6H3-1，3，5-(CH2OPeg4OH)3(46mg，0.066mmol)和DmtrOPeg4OTs(444mg，0.68mmol，10eq.)从MeCN(3×5mL)中共蒸发，然后溶于DMF(1.0mL)中，并且滴加至氢化钠中，进一步用DMF(2×0.25mL)冲洗烧瓶。一天后，加入饱和NH4Cl(0.5ml)，并且在真空中除去溶剂(油泵)。将残留物溶解于DCM中并且用10％的饱和NaHCO3清洗，进一步用DCM反萃取水层。合并的有机层用10％的盐水清洗，并且水层进一步用DCM反萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发至干燥。残留物(410mg)经由二氧化硅垫(100mL)分离，用DCM-石油醚装填，并且首先用EtOAc-石油醚(0∶1～1∶0)的梯度洗脱，确保所有溶剂包含0.5％Et3N；回收过量的DmtrOPeg4OTs(268mg，洗脱至50％EtOAc，85％预计未反应的材料)，外加少量的来自反应的具有残留水的DmtrOPeg8ODmtr(34mg)。然后用EtOH-DCM(1∶19，包含0.5％Et3N)清洗二氧化硅垫以提供作为浅黄色油的产物(127mg，90％)。Rf(MeOH-CHCl3，1∶9v/v+痕量Et3N)0.38；NMRδH(CDCl3+0.1％Et3N，400MHz)7.47(6H，d，J 7)，7.34(12H，d，J 7)，7.28(6H，t，J 7)，7.22(3H，s)，7.20(3H，t，J 7)，6.82(12H，d，J 7)，4.56(6H，s)，3.80(18H，s)，3.71～3.61(90H，m)，3.23(6H，t，J 4)ppm；MS(ESI+)m/z[M+Na]+ 2155(9％)，C120H162NaO33需要2155.5，[M-Dmtr+H+NH4]+ 1848(17％)，[M-2Dmtr+2H+NH4]+ 1546(6％)，[M-Dmtr+Na+NH4]2+1087(77％)，[Dmtr]+ 303(100％)。
步骤5C6H3-1，3，5-(CH2OPeg8OH)3的合成
将C6H3-1，3，5-(CH2OPeg8ODmtr)3(120mg，0.056mmol)溶于DCM(2mL)中。当溶液变成Dmtr阳离子的强烈的橘色时，向搅拌的溶液中加入二氯乙酸(0.019mL，4eq.)。接着加入吡咯(0.072mL，20eq.)；历时5分钟，颜色完全褪去。11分钟之后，加入三乙胺(0.5mL)并且在真空中除去溶剂(油泵)。将残留物溶解于DCM中并且用30％的饱和盐水清洗，进一步用DCM(×3)反萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。残留物经由二氧化硅垫分馏，用EtOH-CHCl3(0∶1～1∶4)的梯度洗脱以提供作为无色油的产物(51mg，74％)。Rf(MeOH-CHCl3，1∶9v/v)0.29；NMR δH(CDCl3，400MHz)7.21(3H，s)，4.53(6H，s)，3.72～3.57(96H，m)，2.97(3H，br.s)ppm；MS(ESI+)m/z[M+Na]+1247.8(11％)，C57H108NaO27需要1247.7，[M+2Na]2+635.4(100％)；在1198.8(ca.0.5％)处的峰对应于[M+NH4-(环氧乙烷)]+，C55H108NO26需要1198.7，表明在链延长过程中没有明显的碱性解聚合作用。
步骤6NphCH2OPeg4OH的合成
用石油醚(×3)清洗60％的氢化钠(120mg，3mmol，1.5eq.)，悬浮在DMF(1mL)中并且在冰水浴中冷却。将四甘醇(3.88g，20mmol，10eq.)从MeCN(3×10mL)中共蒸发，溶解于DMF(4mL)中，并且滴加至快速搅拌的氢化钠中，保持温和地冒气泡。然后加入固体2-溴甲基萘(442mg，2mmol)，移走冷却浴，并且继续搅拌1小时。这之后，加入饱和NH4Cl(0.5mL)，并且在真空中除去溶剂(油泵)。将残留物溶解于CHCl3中，用水(×2)清洗，并且水层进一步用CHCl3反萃取。合并的有机馏分经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。使用没有进一步纯化的粗产物(740mg)。Rf(MeOH-DCM，1∶19v/v)0.50；NMR δH(CDCl3，400MHz)7.88～7.79(4H，m)，7.51～7.44(3H，m)，4.75(2H，s)，3.75～3.66(14H，m)，3.61(2H，t，J 3)，2.76(1H，br.s)ppm；HRMS(ESI+)m/z[M+Na]+ 357.1669(100％)，C19H26NaO5需要357.1673。
步骤7NphCH2OPeg4OTs的合成
将粗Nph-Peg4-OH(0.702g，2.1mmol)从MeCN(3×5mL)中共蒸发，并且溶于DCM(5mL)中。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.60g，3.2mmol，2eq.)，然后加入三乙胺(0.88mL，6.3mmol，3eq.)，并且搅拌反应4小时。这之后，加入饱和NaHCO3(5mL)并且继续剧烈搅拌20分钟。反应用DCM稀释，用水(×2)清洗，并且然后用20％饱和NaHCO3清洗。合并的有机层用DCM反萃取并且类似地被清洗。合并的有机馏分经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。残留物经由二氧化硅垫分馏，用EtOAc-石油醚(0∶1～3∶2)的梯度洗脱。Rf(EtOAc-DCM，2∶3v/v)0.62；NMR δH(CDCl3，400MHz)7.88～7.79(6H，m)，7.52～7.47(3H，m)，7.33(2H，d，J 7)，4.76(2H，s)，4.17(2H，t，J 4)，3.72～3.58(14H，m)，3.45(3H，s)ppm；HRMS(ESI+)m/z[M+Na]+ 511.1768(100％)，C26H32NaO7S需要511.1761。
步骤8C6H3-1，3，5-(CH2OPeg12OCH2Nph)3的合成
用石油醚(×2)清洗在矿物油中的60％的氢化钠(11.6mg，0.29mmol，6eq.)，悬浮在DMF(0.1mL)中，并且在水浴中冷却。将C6H3-1，3，5-(CH2OPeg8OH)3(51mg，0.042mmol)和NphCH2OPeg4OTs(206mg，0.42mmol，10eq.)从MeCN(4×3mL)中共蒸发，然后溶解于DMF(0.5mL)中，并且滴加至快速搅拌的氢化钠中，进一步用DMF(2×0.2mL)冲洗烧瓶。一天后，加入饱和NH4Cl(0.2ml)，并且在真空中除去溶剂(油泵)。将残留物溶解于CHCl3中并且用10％的饱和NaHCO3清洗，水层进一步用CHCl3反萃取。合并的有机层用20％的盐水清洗，并且水层进一步用CHCl3反萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发至干燥。残留物通过如PCT/GB2007/050218描述的交联的聚酰亚胺膜利用渗滤来分馏以提供作为浅黄色油的产物(219mg)。NMR δH(CDCl3，400MHz)7.87～7.79(12H，m)，7.52～7.47(9H，m)，7.23(3H，s)，4.74(6H，s)，4.55(6H，s)，3.73～3.58(144H，m)ppm；MS(ESI+)m/z[M+Na+NH4]2+ 1107.7(8％)，C114H184NNaO39/2需要1107.6，[M+Na+2NH4]3+ 744.1(23％)。
本领域技术人员明白，PEG链能进一步延长至期望的单分散分子量，并且随后与支化点分子(三甲基苯甲基部分)断开以提供单分散聚合产物。
表1实施例1～3中制备的异双官能团聚合物的特性

Claims (13)

1.一种用于制备异双官能团聚合物或单分散聚合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)使溶解于溶剂中的过量的起始聚合物与支化点分子反应以形成聚合物混合物，所述聚合物混合物至少包含所述起始聚合物和结合物，所述结合物包括共价结合到所述支化点分子的至少两个聚合物分子，从而每个聚合物分子具有结合到所述支化点分子的末端和至少一个未结合末端；
(b)使所述聚合物混合物与对所述结合物的截留大于对所述起始聚合物的截留的半渗透膜接触，从而在渗余物中的所述结合物的浓度与所述起始聚合物的浓度之间的比值增加；以及
(c)使所述聚合物与所述结合物的所述支化点分子断开；
其中将所述结合物的聚合物分子的所述至少一个未结合末端化学改性以改变所述聚合物的未结合末端的官能度或向所述聚合物增加额外的单体或聚合物单元，并且所述改性发生在步骤(b)之前或步骤(b)之后，从而与支化点分子断开的所述聚合物包括含至少一个化学改性末端的所述起始聚合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法是用于制备异双官能团聚合物的方法，并且所述化学改性包括除去可在所述聚合物的未结合末端存在的任何保护基，接着使未结合末端官能化。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法是用于制备单分散聚合物的方法，并且所述化学改性包括除去可在未结合末端存在的任何保护基，接着使所述结合物中存在的所述聚合物的未结合末端与另一聚合物或单体单元反应。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述聚合物的所述化学改性发生在步骤(b)之前。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述化学改性发生在步骤(b)之后。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，利用多于一个的膜过滤步骤，通过使包含所述结合物或其衍生物以及所述起始聚合物、试剂和副产物的混合物与对所述结合物或其衍生物的截留大于对存在的所述起始聚合物、试剂和副产物中至少一种的截留的半渗透膜接触，以从所述起始聚合物、试剂和副产物中纯化所述结合物或其衍生物，从而在渗余物中的所述结合物，或其衍生物中的一种与所述起始聚合物、试剂和副产物中至少一种的浓度之间的比值增加。
7.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，将额外的溶剂加入所述渗余物中并且渗透过所述膜，以通过渗滤进一步除去起始聚合物、副产物或过量的试剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述额外的溶剂与反应溶剂相同。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述额外的溶剂与反应溶剂不同，且其中，在整个渗滤过程中，所述结合物保持溶解在溶剂中。
10.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述起始聚合物选自由下列物质组成的组：聚乙二醇、聚丙二醇、聚环氧丁烷及它们中任何物质的嵌段共聚物、聚环氧丙烷、聚环氧丙烷与聚乙二醇的嵌段共聚物、聚二甲硅氧烷、聚丁二烯及聚异戊二烯、用过量的二元酸产生以羧酸为末端的聚合物或用过量的二元胺/二醇产生以氨基/羟基为末端的聚合物而形成的尼龙和聚酯，以及聚乙烯硫化物。
11.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，在所述起始聚合物与所述支化点分子之间的连接体选自由醚连接体、酯连接体和酰胺连接体以及烯键组成的组，所述醚连接体、酯连接体和酰胺连接体包括磷酸酯、甲硅烷基醚、乙缩醛、原酸酯和硫醚。
12.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述膜是聚合膜。
13.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述膜是陶瓷膜。
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