CN102924499A

CN102924499A - L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成

Info

Publication number: CN102924499A
Application number: CN2012104036516A
Authority: CN
Inventors: 陈小川; 陈瑞蛟; 刘修兵
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2012-10-22
Filing date: 2012-10-22
Publication date: 2013-02-13
Anticipated expiration: 2032-10-22
Also published as: CN102924499B

Abstract

本发明L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成，提供了氨基、酚羟基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醇（结构式如下）的制备方法，并将它高效地转化为保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛，发展了合成L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物简洁实用的新方法。L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸结构广泛存在于诸多具有显著生物活性和功能的分子中，同时L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物是手性合成具有高度抗癌活性的Ecteinascidin743、Phthalascidin650、Saframycin等四氢异喹啉类生物碱非常重要的中间体。本方法克服了以往合成中的一些不足，具有步骤短，产率高，原料便宜，操作简便，易于工业化等优点，是制备L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的一种好方法。

Description

L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成

技术领域

本发明涉及L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸和L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醛类化合物的合成新方法。

技术背景

L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸是一类重要的非天然氨基酸，其结构广泛存在于诸多具有显著生物活性和功能的分子中。例如曲霉菌发酵物中提取的高选择性二肽基肽酶IV抑制剂TMC-2类化合物[J. Antibiot. 1997, 50, 653；J. Antibiot. 1997, 50, 646]，有显著抗P-388白血病癌细胞的天然双环肽RA-XVIII[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 808]及二聚体[Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6127], 有高度抗增殖活性的蛋白酶体抑制剂化合物一及衍生物[J. Med. Chem. 2004, 47, 4810]，存在于海鞘细胞中有存积钒、铁等金属功能的Tunichromes[J. Nat. Prod. 1986, 49, 193；J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 616]等。此外，酚羟基区别保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸和醛类化合物二和化合物三（R¹=Me，R²=TBS），也是合成Ecteinascidin 743、Phthalascidin 650、Saframycin等海洋四氢异喹啉生物碱及衍生物的重要中间体[J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202；Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 3496; Org. Lett. 2000, 2, 993；Org. Lett. 1999, 1, 75]。这类生物碱及衍生物显示了高度的抗癌、抗菌等多种活性，在化学、生物学、医学等研究领域一直备受关注，其中Ecteinascidin 743不久前已成为高效抗癌新药上市使用（药品名：Trabectedin；Yondelis），对于癌细胞具有独特的多重作用机制。而结构更为简单的类似物Phthalascidin 650也有与Ecteinascidin 743相仿的抗癌效力。研究表明在抗肿瘤活性上，Ecteinascidin 743比广泛使用的喜树碱、紫杉醇、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素C、顺铂及依托泊甙等抗癌药物的作用活性高出1～3个数量级。

L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸衍生物对于包括以上分子在内的诸多活性化合物的不对称合成有相当重要的地位，因此这类光活性氨基酸化合物制备方法的优劣，与最终目标分子合成路线的长短和成本密切相关。由于其的重要应用价值，L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸衍生物的合成研究日益受到关注。

Figure 2012104036516100002DEST_PATH_IMAGE002

1996年，E. J. Corey等在J. Am. Chem. Soc. (1996, 118, 9202)上首次报道了一种酚羟基区分保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸和醛衍生物的合成方法，是利用手性铑试剂催化下烯胺的不对称氢化反应为关键步骤而制得，其合成路线如反应式一：

用这种方法制备多取代苯丙氨酸，路线较长，且其中用到手性铑试剂等一些价格昂贵的试剂及原料，导致合成成本上升。

随后，E. J. Corey等又发展了以N-二苯甲基氨基乙酸叔丁酯对映选择性烷基化为关键反应，合成类似的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸衍生物[J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414]的方法，其合成路线如反应式二：

用这种方法制备L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸衍生物，关键的不对称烷基化反应所用的试剂比较昂贵，且反应体系中固体多，低温下不易搅拌，特别是投料较多时操作难度大，产物ee值容易下降。

2001年，Jackson报道了从已知的手性3-氯丙氨酸盐酸盐出发，以钯催化的有机锌试剂与芳基碘的偶联反应为关键步骤，合成了L-3,4,5-三甲氧基-苯丙氨酸衍生物[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 1876]，合成路线如反应式三：

这种方法会用到一些较贵的试剂，有机锌试剂和芳基碘两个片段都要经多步合成，并且偶联的产率不够理想。

2006年，Laumen利用地衣形牙孢杆菌中的蛋白酶，对外消旋的3,4,5-三甲氧基-苯丙氨酸甲酯衍生物进行水解拆分，得到L-3,4,5-三甲氧基-苯丙氨酸衍生物[Eng. Life Sci. 2006, 6, 193]，合成路线如反应式四：

Figure 2012104036516100002DEST_PATH_IMAGE006

这种方法中涉及到酶拆分反应操作，同时消旋前体的合成也需要较多步骤。

可见目前制备L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸类化合物的方法虽已取得较好的进展，但还存在一些不足。若能进一步降低合成成本，以实用高效的新方法得到L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸类化合物，对于促进相关活性分子的发展前景，进一步发现潜在价值的新化合物都十分有益。

发明目的

本发明的目的是提供一种制备氨基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醇化合物（化合物九）的方法，并将它高效地分别转化为氨基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸化合物（化合物二）和苯丙氨醛化合物（化合物三），发展一条较以往更经济、简洁、有效的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醛/酸类化合物的合成方法。

发明内容

本发明以廉价的化合物四为原料，经化合物五、六、七、八，获得了合成氨基和酚羟基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醇类中间体（化合物九）的有效方法。并且进一步将化合物九以高的产率分别转化为氨基、酚羟基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸化合物（化合物二）和L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醛化合物（化合物三），结构式及合成路线如下：

上面路线每个结构式中X、R、R¹、R²、R’、R’’的定义均相同。

X代表溴，碘原子。

R可以代表以下基团：C₁-C₁₆ 直链或支链烷氧羰基，C₂-C₁₆ 直链或支链烯烃氧羰基，C₆-C₁₆ 直链或支链芳烃氧羰基，C₁-C₁₄酰基，C₁-C₁₄磺酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘原子。

R¹可以代表以下基团：C₁-C₁₆ 直链或支链饱和烷基，C₂-C₁₆ 含双键或芳环的直链或支链不饱和烷基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子。

R²可以代表以下基团：C₁-C₁₆ 直链或支链饱和烷基，C₂-C₁₆ 含双键、三键或芳环的直链或支链不饱和烷基，C₃-C₂₀ 硅烷基，C₁-C₁₄酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子。

R’与R’’ 各自独立地代表氢原子，C1-C16烷基；R’和R’’间的虚线是不存在，或者是R’和R’’烷基间的单键。

化合物五的制备：

化合物五是通过对化合物四进行还原得到的。化合物四中的X优选碘，R保护基优选叔丁氧羰基（Boc），R¹保护基优选甲基。化合物四的还原条件优选THF-MeOH为溶剂，LiBH₄为还原剂，反应温度为-20～80℃，反应时间为0.5～8h。

原料（化合物四）是通过廉价的L-酪氨酸经溴代或碘代反应、氨基保护、一锅法的羧基酯化和酚羟基醚化三步转化高产率地获得。当R为叔丁氧羰基（Boc），R¹为甲基时，化合物四也可按已知文献[Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8397; Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 39]制备；R，R¹为其它基团时，均按相似的策略获得。

化合物六的制备：

化合物六是通过将化合物五的羟基和氨基形成N,O-缩酮或缩醛保护得到的。化合物五中的X优选碘，R保护基优选叔丁氧羰基（Boc），R¹保护基优选甲基，R’ 和R’’保护基优选甲基。双保护反应条件优选丙酮为溶剂，2,2-二甲氧基丙烷为试剂，反应温度为0～80℃，反应时间为0.5～5h。

化合物七的制备：

化合物七是通过对化合物六进行一锅法的双位锂化、硼酸酯化和氧化切断得到的。化合物六中的X优选碘，R保护基优选叔丁氧羰基（Boc），R¹保护基优选甲基，R’和R’’保护基优选甲基。化合物七的锂化条件优选THF为溶剂，正丁基锂为锂化试剂，硼酸三甲酯为硼酸酯化试剂，双氧水和乙酸为氧化试剂，反应温度为-80～40℃，反应时间为6～48h。

化合物八的制备：

化合物八是通过对化合物七中游离酚羟基保护得到的。化合物七中的R保护基优选叔丁氧羰基（Boc），R¹保护基优选甲基，R’和R’’保护基优选甲基。酚羟基保护条件优选二氯甲烷为溶剂，叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl）为保护试剂，反应温度为-10～60℃，反应时间为1～19h。

化合物九的制备：

化合物九是通过对化合物八进行N,O-缩酮水解脱保护得到的。化合物八中的R保护基优选叔丁氧羰基（Boc），R¹保护基优选甲基，R²保护基优选叔丁基二甲基硅基（TBS），R’和R’’保护基均优选甲基。脱保护条件优选甲醇为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂试剂，反应温度为-20～60℃，反应时间为3～19h。

由化合物九制备化合物二：

化合物二是通过对化合物九进行氧化得到的。化合物九中的R保护基优选叔丁氧羰基（Boc），R¹保护基优选甲基，R²保护基优选叔丁基二甲基硅基（TBS）。氧化条件优选二氯甲烷为溶剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氧（TEMPO）和二乙酸碘代苯为共氧化剂，反应温度为-20～50℃，反应时间为0.5～10h。

由化合物九制备化合物三：

化合物三是通过对化合物九进行氧化得到的，化合物九中的R保护基优选叔丁氧羰基（Boc），R¹保护基优选甲基，R²保护基优选叔丁基二甲基硅基（TBS）。氧化条件优选二氯甲烷为溶剂，Dess-Martin periodinane 为氧化试剂，反应温度为-20～50℃，反应时间为0.5～10h。

发明效果

本发明获得了氨基、羟基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醇化合物（化合物九）的高效制备方法，并且将化合物九有效转化为氨基、酚羟基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸化合物（化合物二）和L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醛化合物（化合物三）。与已有方法相比，这条以化合物四为原料，经化合物九合成氨基、酚羟基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的新路线，具有步骤简洁（共6步）、产率理想（R基为Boc ，R¹基为甲基，R²基为TBS时，总收率约为50%）、原料试剂便宜低毒、操作简便、易于实现工业化等优点，有效地降低了成本和提高了效率，是制备L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸这类重要化合物的一种好方法。

实施例1：化合物五（R基为Boc，R ¹ 基为甲基，X基为碘）的制备：

在100mL圆底烧瓶中加入10.3 mmol的化合物四（R基为Boc，R¹基为甲基，X基为碘），在氩气保护下，加入50mL THF，加入2eq的LiBH₄，反应2h后，TLC检测反应终点，将溶剂减压蒸出，乙酸乙酯萃取三次，无水Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，得无色液体粗产物，经色谱柱分离得化合物五（R基为Boc，R¹基为甲基，X基为碘），产率为95%；[α]_D ²⁶ -2 (c 1.0, CHCl₃); IR(neat) ν_max: 3345, 2974, 2933, 1686, 1528, 1462, 1366, 1250, 1168, 999, 704 cm^-1; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ (ppm) 7.62 (s, 2H), 4.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 157.4, 156.0, 140.6, 138.3, 90.5, 79.9, 63.6, 60.8, 53.5, 35.6, 28.5; MS (ESI⁺) m/z: (M+H)⁺ 533.91.

实施例2：化合物六（R基为Boc，R ¹ 、R’和R’’基为甲基，X基为碘）的制备：

在25mL圆底烧瓶中加入1.89 mmol的化合物五（R基为Boc，R¹、R’和R’’基为甲基，X基为碘），在氩气保护下，依次加入4 mL 无水丙酮，9.45 mmol 2,2-二甲氧基丙烷和0.019 mmol 对甲苯磺酸, 反应3h，TLC检测反应终点，将溶剂减压蒸出，乙酸乙酯萃取三次，无水Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，得浅黄色液体粗产物，经色谱柱分离得化合物六（R基为Boc，R¹基为甲基，X基为碘），产率为90%；[α]_D ²⁶ +34 (c 1.8, CHCl₃); IR(neat) ν_max: 2977, 2935, 2875, 1697, 1463, 1389, 1254, 997, 847, 706cm^-1; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.08-3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.06-2.89 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 6H), 1.49 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 157.6, 157.5, 152.2, 151.5, 140.7, 140.5, 138.6, 138.4, 94.3, 93.7, 90.7, 90.5, 80.5, 80.0, 66.2, 65.7, 60.8, 58.8, 38.1, 36.7, 28.6, 28.5, 27.5, 26.9, 24.5, 23.3; MS (ESI⁺) m/z: (M+Na)⁺ 595.90.

实施例3：化合物七（R基为Boc，R ¹ 、R’和R’’基为甲基）的制备：

在25mL圆底烧瓶中加入1.10 mmol化合物六（R基为Boc ，R¹、R’和R’’基为甲基，X基为碘）和11 mL无水乙醚，反应物溶解后将其置于-78℃的丙酮干冰浴中，然后逐滴加入加入2.75 mmol正丁基锂（2.5 mol/L），反应2h后，一次性加入11.0 mmol硼酸三甲酯，慢慢升温至室温后反应12h，将反应液置于冰水浴中，依次加入11.0 mmol醋酸和11.0 mmol双氧水（30%），室温反应12h，TLC检测反应终点，用稀碳酸氢钠溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色液体粗产物，经色谱柱分离得化合物七（R基为Boc ，R¹、R’和R’’基为甲基），产率为75%；[α]_D ²⁷ -45 (c 1.0, CHCl₃); IR(neat) ν_max: 3376, 2979, 2936, 2877, 1695, 1596, 1395, 1251, 1100, 1062, 850cm^-1; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ(ppm) 6.43 (1H, s), 6.34 (1H, s), 6.13 (2H, br s), 4.00 (1H, m), 3.87 (1H, s), 3.76 (2H, m), 3.05 (0.5H, dd, J = 2.5, 13.2 Hz), 2.97 (0.5 H, dd, J = 2.8, 12.8 Hz)2.45 (1H, dd, J = 12.2, 23.4 Hz), 1.63 (1.5 H, s), 1.57 (1.5 H, s), 1.52 (4.5 H, s), 1.50 (4.5 H, s), 1.49 (1.5H, s), 1.47 (1.5H, s);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 152.4, 151.8, 149.4, 149.3, 135.0, 134.7, 133.4, 133.3, 109.0, 108.8, 94.1, 93.8, 80.9, 80.0, 66.1, 65.7, 60.9, 60.8, 59.0, 58.9, 39.3, 38.1, 28.5, 28.4, 27.6, 26.9, 24.5, 23.3; MS (ESI⁺) m/z: (M+Na)⁺ 376.09.

实施例4：化合物八（R基为Boc，R ¹ 、R’和R’’基为甲基，R ² 基为TBS）的制备：

在10 mL圆底烧瓶中依次加入0.80 mmol的化合物七（R基为Boc ，R¹、R’和R’’基为甲基）和1.2 mL DMF，反应物溶解后依次加入3.0 mmol咪唑和1.50 mmol叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl），室温搅拌3h后，TLC检测反应终点，加入50 mL乙酸乙酯，然后依次用H₂O（30 mL×2），饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，得浅黄色液体粗产物，粗品经过柱分离后得化合物八（R基为Boc ，R¹、R’和R’’基为甲基，R²基为TBS），产率为92%；[α]_D ²⁷ -28 (c 1.7, CH₂Cl₂); IR(neat) ν_max: 2932, 2858, 1719, 1577, 1495, 1254, 1092, 1010, 834cm^-1; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ(ppm) 6.35 (2 H, s), 3.96 (1 H, m), 3.76 (2 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.02 (1 H, m), 2.44 (1 H, m), 1.64 (1.5 H, s), 1.58 (1.5 H, s), 1.53 (9 H, s), 1.49 (1.5 H, s), 1.46 (1.5 H, s), 0.99 (18 H, s), 0.15 (12 H, s); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃): δ(ppm) 152.1, 151.6, 149.7, 149.5, 141.5, 140.5, 137.0, 133.7, 115.9, 115.7, 93.9, 93.5, 80.0, 79.6, 66.0, 65.7, 59.8, 59.3, 39.2, 37.9, 28.6, 28.5, 26.9, 26.4, 25.9, 25.7, 23.2, 18.3, -3.3, -4.7; MS (ESI⁺) m/z: (M+Na)⁺ 604.25.

实施例5：化合物九（R基为Boc，R ¹ 基为甲基，R ² 基为TBS）的制备：

在50 mL圆底烧瓶中依次加入0.68 mmol的化合物八（R基为Boc ，R¹、R’和R’’基为甲基，R²基为TBS）和14 mL无水甲醇，反应物溶解后加入3.0 mg对甲苯磺酸，室温条件下搅拌反应8个小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入5 mL饱和NaHCO₃溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色液体粗产物，经色谱柱分离得化合物九（R基为Boc ，R¹基为甲基，R²基为TBS），产率为91%; [α]_D ²⁷ -6 (c 1.6, CH₂Cl₂); IR(neat) ν_max: 3439, 2932, 2859, 1695, 1576, 1495, 1433, 1253, 1173, 1093, 834 cm^-1; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ(ppm) 6.34(2 H, s), 4.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.78 (1H, br s), 3.69 (3 H, s), 3.63 (1 H, m), 3.53 (1 H, m), 2.65 (2 H, m), 1.42 (9 H, s), 0.99 (18 H, s), 0.16 (12 H, s); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃): δ(ppm) 156.2, 149.7, 141.6, 132.8, 115.6, 79.6, 64.6, 59.9, 53.4, 36.9, 28.4, 25.7, 18.3, -4.6; MS (ESI⁺) m/z: (M+H)⁺ 542.09.

实施例6：化合物二（R基为Boc，R ¹ 基为甲基，R ² 基为TBS）的制备：

在5 mL圆底烧瓶中依次加入0.12 mmol的化合物九（R基为Boc ，R¹基为甲基，R²基为TBS）、0.8 mL乙腈和0.8 mLH₂O，反应物溶解后依次加入3.8 mg 2,2,6,6-四甲基哌啶氧（TEMPO）和0.26 mmol二乙酸碘代苯，室温条件下搅拌反应8个小时，TLC检测反应终点，反应完后，过滤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色液体粗产物，经色谱柱分离得化合物二（R基为Boc ，R¹基为甲基，R²基为TBS），产率为94%；[α]_D ²⁷ +11 (c 1.64, CH₂Cl₂); IR(neat) ν_max: 3383, 2933, 2860, 1700, 1576, 14332, 1388, 1255, 1174, 1099, 835 cm^-1; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ(ppm) 10.80 (1 H, br s), 6.53 (0.3 H, m), 6.36(0.5 H, s), 6.32(1.5 H, s), 4.94 (0.7 H, d, J = 8.1 Hz), 4.53 (0.7 H, m),4.32 (0.3 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.01 (1 H, dd, J = 5.2, 14.0 Hz), 2.89 (0.7 H, dd, J = 6.4, 13.9 Hz), 2.73 (0.3 H, dd, J = 9.3, 13.4 Hz), 1.41 (6 H, s), 1.35 (3 H, s), 0.99 (18 H, s), 0.15 (12 H, s); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃): δ(ppm) 199.7, 155.5, 150.0, 142.1, 130.8, 115.8, 80.3, 60.6, 60.1, 35.1, 28.4, 25.8, 18.4, -4.5; MS (ESI⁺) m/z: (M+H)⁺ 578.43.

实施例7：化合物三（R基为Boc，R ¹ 基为甲基，R ² 基为TBS）的制备：

在5 mL圆底烧瓶中依次加入0.11 mmol的化合物九（R基为Boc ，R¹基为甲基，R²基为TBS）和2 mLCH₂Cl₂，反应物溶解后依次加入0.22 mmol NaHCO₃和0.12 mmol Dess-Martin periodinane 氧化剂，室温条件下搅拌反应2个小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入5 mL饱和NaHCO₃溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，得黄色液体粗产物，经色谱柱分离得化合物三（R基为Boc ，R¹基为甲基，R²基为TBS），产率93%；[α]_D ²⁷ +7 (c 0.96, CHCl₃); IR(neat) ν_max: 3433, 2930, 2857, 1714, 1576, 14332, 1360, 1254, 1167, 1093, 834 cm^-1; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ(ppm) 9.59 (1 H, s), 6.29 (2 H, s), 5.01 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 4.31 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.67 (1 H, m), 2.95 (1 H, m), 1.44 (9 H, s), 0.99 (18 H, s), 0.15 (12 H, s); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃): δ(ppm) 176.7, 176.4, 156.5, 155.4, 149.8, 142.1, 141.9, 131.7, 130.9, 115.8, 81.5, 80.2, 60.0, 56.2, 54.2, 38.9, 37.3, 32.0, 28.4, 28.2, 25.8, 18.4, -4.5; MS (ESI⁺) m/z: (M+H)⁺ 562.08。

Claims

1.一种化合物九制备方法：

Figure 2012104036516100001DEST_PATH_IMAGE002

化合物九通式中，R代表以下基团：C₁-C₁₆ 直链或支链烷氧羰基，C₂-C₁₆ 直链或支链烯烃氧羰基，C₆-C₁₆ 直链或支链芳烃氧羰基，C₁-C₁₄酰基，C₁-C₁₄磺酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘原子；

R¹代表以下基团：C₁-C₁₆ 直链或支链饱和烷基，C₂-C₁₆ 含双键或芳环的直链或支链不饱和烷基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子；

R²代表以下基团：C₁-C₁₆ 直链或支链饱和烷基，C₂-C₁₆ 含双键、三键或芳环的直链或支链不饱和烷基，C₃-C₂₀ 硅烷基，C₁-C₁₄酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子；

其制备方法的特征在于包括以下步骤：

（a）将化合物四，用还原剂对酯基进行还原，采用的还原试剂为硼氢化锂、氢化铝锂、二异丁基铝氢（DIBAL）、硼氢化钠、硼烷，反应温度在-80～90℃，反应1～8h，得到化合物五；

Figure 2012104036516100001DEST_PATH_IMAGE004

化合物四和化合物五通式中R、R¹的定义与化合物九相同；X代表溴，碘原子；

（b）将化合物五中的羟基和氨基在酸催化剂存在下保护成N,O-缩酮或缩醛，所述的酸催化剂为质子酸、质子酸盐或三氟化硼，保护试剂为链状或环状的酮、醛及其对应的缩酮、缩醛，反应的温度在-20～100℃，反应4～20h，得到化合物六；

Figure 2012104036516100001DEST_PATH_IMAGE006

化合物六通式中R、R¹的定义与化合物九相同；X的定义与化合物四相同；R’和R’’各自独立地代表氢原子，C1-C16烷基，R’与R’’间的虚线是不存在，或者是表示R’和R’’两个烷基间通过单键相连；

（c）将化合物六，一锅内进行双位锂化、硼酸酯化和氧化切断操作，所述的锂化试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基锂，硼酸酯为硼酸三甲酯，氧化试剂为过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸，反应温度为-80～60℃，反应时间为2～24h，得到化合物七；

Figure 2012104036516100001DEST_PATH_IMAGE008

化合物七通式中R、R¹的定义与化合物九相同；R’、R’’和虚线的定义与化合物六相同；

（d）对化合物七的两个游离酚羟基进行保护，羟基保护试剂为氯硅烷（例如保护基为叔丁基二甲基硅基时，试剂则为叔丁基二甲基氯硅烷）、烷基氯、烷基溴、烷基碘、硫酸二甲酯、重氮甲烷、酰氯、羧酸酐，反应温度为-78～80℃，反应3～19h，得到化合物八；

Figure 2012104036516100001DEST_PATH_IMAGE010

化合物八通式中R、R¹、R²的定义与化合物九相同；R’、R’’和虚线的定义与化合物六相同；

（e）将化合物八在酸催化下脱去N,O-缩酮或缩醛保护，酸性催化剂为质子酸、质子酸盐，含水或不含水的甲醇、乙醇为溶剂，反应温度为-30～80℃，反应2～18h，得到化合物九。

2.通过化合物九制备化合物二：

Figure 2012104036516100001DEST_PATH_IMAGE012

化合物二通式中R、R¹、R²的定义与权利要求1相同；

其特征在于包括以下步骤：

（f）将化合物九的羟基氧化成羧基，氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧（TEMPO）和二乙酸碘代苯，反应温度为-20～50℃，反应时间为0.5～10h，得到化合物二。

3.通过化合物九制备化合物三：

Figure 2012104036516100001DEST_PATH_IMAGE014

化合物三通式中R、R¹、R²的定义与权利要求1相同；

其特征在于包括以下步骤：

（g）将化合物九的羟基氧化成醛基，氧化采用Swern氧化（草酰氯和二甲亚砜）、2-碘酰基苯甲酸（IBX）、重铬酸吡啶盐（PDC）、Dess-Martin氧化剂，反应温度为-80～50℃，反应1～19h，得到化合物三。