CN102920653A - 环-反-4-l-羟脯氨酰-l-丝氨酸注射液及其制备方法 - Google Patents
环-反-4-l-羟脯氨酰-l-丝氨酸注射液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,涉及一种治疗自身免疫性肝病的注射液,更具体地说,涉及环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸(JBP485)的注射液及其制备方法,该注射液中各主要成分分别为JBP485,填充剂,pH调节剂,渗透压调节剂,注射用水。其中,每100mL注射液中各组分的优选重量体积比为:JBP4851-50%(w/v),pH调节剂0.1-0.2%(w/v),填充剂1-2%(w/v),渗透压调节剂0-5%(w/v),注射用水余量。本发明的注射液,可以是冻干粉针或溶液型注射液,本发明的制备方法相对方便、经济、易于工业化生产。所制备的注射剂经稳定性考察,结果稳定性良好。药效学研究表明,本制剂具有良好的抗肝炎效果和储存稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,涉及一种治疗自身免疫性肝病的注射液,更具体地说,涉及环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸(JBP485)的注射液及其制备方法。
背景技术
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一种肝脏的炎症性疾病,是由于机体的免疫系统攻击自身的肝组织所造成的肝脏病理损害和肝功能异常,其特点为具有肝病和(或)非特异性的体质性临床表现,血清氨基转移酶增高,血液中可以检测到一些非器官特异和肝特异的自身抗体伴有高免疫球蛋白G(IgG)血症。肝组织学改变的特征为界面性肝炎、汇管区有单核细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞侵润,并侵及肝小叶的实质,炎性细胞围绕于坏死肝细胞,最终导致肝纤维化和肝硬化。
AIH 的发病机制至今仍未完全阐明,而且针对 AIH 的治疗目前尚无特效药物。目前,应用皮质类固醇激素(如泼尼松和强的松等)和其他免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素、FK506 等)是 AIH 的主要治疗方法。皮质类固醇作用于免疫系统,抑制T淋巴细胞活性,其生物半衰期短,免疫抑制剂主要通过阻止淋巴细胞前体的成熟而发挥免疫抑制作用,需要长时间服药才能产生效果。但是应用激素治疗者 2/3 可产生轻微并发症,包括满月脸、痤疮、多毛症、钠潴留、水牛背和肥胖,在减量或停药后可以消失。1/5-1/3 可产生严重并发症必须停止治疗,如柯兴氏外观、骨质疏松伴脊柱弯曲、十二指肠溃疡、精神病、感染、白内障、糖尿病、高血压等。应用硫唑嘌呤治疗者可出现恶心、呕吐、皮疹、胰腺炎、白细胞和血小板减少、腹水、黄疸加深等症状。目前对于 AIH 患者的免疫抑制剂治疗均需长期用药,并且 AIH患者在停用免疫抑制剂治疗后,半年复发率达50%以上。
人胎盘提取物(Human placental extract, HPE)已经在临床上用来治疗各种肝疾病,如肝炎和肝硬化。JBP485(cyclo-trans-4-L-Hydroxyprolyl-L-serine)是从人胎盘提取物中分离出的二肽,现已用化学方法合成,其结构如下。研究证明, JBP485 对CCL4(carbontetrachloride)致毒和刀豆球蛋白 A(concanavalin A, Con A)诱发的免疫性肝损伤大鼠具有抗炎和肝保护作用。由于皮质固醇类激素和免疫抑制剂的副作用比较大,因此开发一种高效安全,副作用小的新型抗AIH新药是十分必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备方法相对方便、经济、易于工业化生产的JBP485注射液剂型及其制备方法。
本发明所述的一种治疗自身免疫性肝炎的注射液,其有效成分是JBP485。该注射液中各主要成分分别为JBP485,填充剂,pH调节剂,渗透压调节剂,注射用水。其中,每100mL注射液中各组分的优选重量体积比为:JBP485 1-50%(w/v),pH 调节剂0.1-0.2%(w/v),填充剂1-2% (w/v),渗透压调节剂0-5%(w/v),注射用水余量。本发明的注射液,可以是冻干粉针或溶液型注射液。其中溶液型注射液可以是水针剂或输液,其中水针剂是由JBP485水溶液经灭菌而成;其中冻干粉针是由JBP485水溶液加入适量的填充剂经冷冻干燥或喷雾干燥而成。
本发明的注射液,可以还有冻干支撑剂,渗透压调节剂, pH 调节剂。其中冻干支撑剂可以是甘露醇,右旋糖苷、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸的任意一种或多种。渗透压调节剂可以是氯化钠或葡萄糖,0.1 mol/L NaOH pH 作为调节剂,pH调节至6.5-7.5之间。
本发明的优点在于:相对方便、经济、易于工业化生产。本发明的注射剂经稳定性考察,结果稳定性良好。动物体内药效学试验结果表明:本发明的注射液对CCL4(carbontetrachloride)致毒和刀豆球蛋白 A(concanavalin A,Con A)诱发的免疫性肝损伤大鼠具有抗炎和肝保护作用。鉴于本发明所具有的优势,其在临床上具有很好的应用前景和意义。
通过以下实施例以更好地说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
具体实施方式
实施例1:注射用JBP485冻干粉针的制备:
处方组成为: (按100支计算)
JBP485 2 g
甘露醇 3 g
pH调节剂 0.1 mol/L NaOH 适量
注射用水 200 ml
称取处方量的甘露醇,加入注射用水配成浓度约为20%的溶液,备用。称取处方量的JBP485,置于250ml烧杯中,于室温下搅拌至全溶,加入0.1mol/L的氢氧化钠适量调节pH至6.56,加入针用活性炭0.2g,50℃下搅拌30分钟,滤过,炭饼用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并经0.22 μm微孔滤膜除菌过滤,按预定剂量无菌分装,冷冻干燥即得。
实施例2:注射用JBP485冻干粉针的制备:
处方组成为: (按100支计算)
JBP485 9.5 g
乳糖 4 g
pH调节剂 0.1 mol/L NaOH 适量
注射用水 200 ml
称取处方量的乳糖,加入注射用水配成浓度约为20%的溶液,备用。称取处方量的JBP485,置于250ml烧杯中,于室温下搅拌至全溶,加入0.1mol/L的氢氧化钠适量调节pH至6.8,加入针用活性炭0.2g,50℃下搅拌30分钟,滤过,炭饼用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并经0.22 μm微孔滤膜除菌过滤,按预定剂量无菌分装,冷冻干燥即得。
实施例3:注射用JBP485冻干粉针的制备:
处方组成为: (按100支计算)
BP485 100 g
右旋糖苷 2 g
pH调节剂 0.1 mol/L NaOH 适量
注射用水 200 ml
称取处方量的右旋糖酐,加入注射用水配成浓度约为30%的溶液,备用。称取处方量的JBP485,置于250ml烧杯中,于室温下搅拌至全溶,加入0.1mol/L的氢氧化钠适量调节pH至6.6,加入针用活性炭0.2g,50℃下搅拌30分钟,滤过,炭饼用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并经0.22 μm微孔滤膜除菌过滤,按预定剂量无菌分装,冷冻干燥即得。
实施例4: JBP485注射液的制备:
处方组成为: (按100支计算)
JBP485 45g
甘氨酸 2 g
pH调节剂 0.1 mol/L NaOH 适量
注射用水 200 ml
称取处方量的甘氨酸,加入注射用水配成浓度约为40%的溶液,备用。称取处方量的称取处方量的JBP485,置于250ml烧杯中,加入约150ml注射用水,于室温下搅拌至全溶,加入0.1mol/L的氢氧化钠适量调节pH至6.7,加入针用活性炭0.2g,50℃下搅拌30分钟,滤过,炭饼用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并经0.22 μm微孔滤膜除菌过滤,按预定剂量分装于安瓿瓶中,100℃流通蒸气灭菌30分钟即得。
实施例5: JBP485注射液的制备:
处方组成为: (按100支计算)
JBP485 9.5 g
甘露醇 2 g
乳糖 2 g
pH调节剂 0.1 mol/L NaOH 适量
注射用水 200 ml
称取处方量的甘露醇和乳糖,加入注射用水配成浓度约为40%的溶液,备用。称取处方量的JBP485,置于250ml烧杯中,加入约150ml注射用水,于室温下搅拌至全溶,加入0.1mol/L的氢氧化钠适量调节pH至6.9,加入针用活性炭0.2g,50℃下搅拌30分钟,滤过,炭饼用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并经0.22 μm微孔滤膜除菌过滤,按预定剂量分装于安瓿瓶中,100℃流通蒸气灭菌30分钟即得。
实施例6 : JBP485输液的制备:
处方组成为: (按100支计算)
JBP485 500 g
甘露醇 200 g
葡萄糖 500 g
pH调节剂 0.1 mol/L NaOH 适量
注射用水 10000 ml
称取处方量的JBP485和葡萄糖,甘露醇,置于10000ml烧杯中,加入约8000ml注射用水,于40℃下搅拌至全溶,加入0.1mol/L的氢氧化钠适量调节pH至7.5,加入针用活性炭80g,50℃下搅拌20分钟,滤过,炭饼用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并经0.22 μm微孔滤膜除菌过滤,按预定剂量分装于输液瓶中,115℃热压灭菌30分钟即得。
实施例7 : JBP485输液的制备:
处方组成为: (按100支计算)
JBP485 1000 g
甘氨酸 100 g
氯化钠 90 g
pH调节剂 0.1 mol/L NaOH 适量
注射用水 10000 ml
称取处方量的JBP485,氯化钠和甘氨酸,置于10000ml烧杯中,加入约8000ml注射用水,于40℃下搅拌至全溶,加入0.1mol/L的氢氧化钠适量调节pH至7.5, 加入针用活性炭80g,50℃下搅拌20分钟,滤过,炭饼用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并经0.22 μm微孔滤膜除菌过滤,按预定剂量分装于输液瓶中,115℃热压灭菌30分钟即得。
对上述实施例2和实施例6进行了含量测定和稳定性考察(参照中国药典2010版附录Ⅰ)
(1)实施例2室温留样稳定性初步考察
(2)实施例2加速试验报告
(3)实施例6室温留样稳定性初步考察
(4)实施例6加速试验报告
注“-”为未做检查
以上结果表明:本品性质良好,室温留样12个月未发生明显质量变化,加速实验6个月也没有发生明显质量变化。
本发明人使用实施例2方法制备的JBP485注射液完成了以下药效学试验,具体试验内容如下,但本发明不限于以下试验例所包含的内容。
试验例1:JBP485注射液对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的预防保护作用
Vista小鼠100只,雌雄各半,按体重随机分为空白对照组、模型对照组、注射液小(10mg/kg),中(20mg/kg)、大(50mg/kg)剂量组,每组20只。用0.15%的CCl4 花生油溶液0.2ml/10g进行造模,并于造模后5小时、10小时及24小时尾静脉注射相应药物3次,空白对照组和模型对照组给予等体积生理盐水,于造模后30小时,摘眼球取血测血清中 ALT和AST含量。
表1对CCl4致小鼠急性肝损伤血清ALT、AST的影响(X±SD)
组别 | 剂量(mg/kg) | 只数(n) | ALT(g/L) | AST(g/L) |
空白对照组 | --- | 20 | 58.23±3.25 | 152.32±8.63 |
模型对照组 | --- | 20 | 463.28±5.46 | 593.84±17.25 |
给药组1 | 10 | 20 | 328.52±10.24 | 486.56±10.24 |
给药组2 | 20 | 20 | 218.75±12.96﹡ | 300.12±17.23﹡ |
给药组3 | 50 | 20 | 200.43±7.35﹡ | 256.72±14.56﹡ |
注:x=mean,*P<0.05.
JBP485注射液中、大剂量与模型对照组比较,ALT值、AST值均明显降低,经统计学处理有显著性差异,而小剂量与模型对照组比较,ALT值、AST值均明显降低,但无统计学差异。结果表明JBP485注射液对CCl4诱发的小鼠急性肝损伤有明显的治疗作用。
试验例2 JBP485注射液对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤的预防保护作用
取SD大鼠60只,根据体重随机分成空白对照组、模型对照组、注射液小(10mg/kg),中(20mg/kg)、大(50mg/kg)剂量组,每组15只。除空白对照组外,各组大鼠均皮下注射用10%的CCl4 花生油溶液1ml/kg进行造模,连续给药6周,每周给药3次。各给药组均于造模后第4周尾静脉给药,连续6周,并于给药6周后,各组腹腔注射剂量为20mg/kg的乌拉坦麻醉,腹主动脉取血,离心,测血清中 ALT、AST、TP、ALB含量。
表2对CCl4致大鼠慢性肝损伤血清ALT、AST、TP和ALB的影响(X±SD)
注:x=mean
结果表明:JBP485注射液对CCl4诱发的大鼠慢性肝损伤有明显的治疗作用。
试验例3对 Con A 诱导的小鼠自身免疫性肝损伤的肝保护作用
Vista小鼠100只,雌雄各半,按体重随机分为空白对照组、模型对照组、注射液小(10mg/kg),中(20mg/kg)、大(50mg/kg)剂量组,每组20只。用10mg/kg的伴刀豆球蛋白A(ConA)进行造模,并于造模8小时后尾静脉注射相应药物3次,空白对照组和模型对照组给予等体积生理盐水,于造模后20小时,摘眼球取血测血清中 ALT和AST含量。
表3对 Con A 诱导的小鼠自身免疫性肝损伤的肝保护作用(X±SD)
组别 | 剂量(mg/kg) | 只数(n) | ALT(g/L) | AST(g/L) |
空白对照组 | --- | 20 | 48.65±2.45 | 140.32±4.47 |
模型对照组 | --- | 20 | 245.58±3.57 | 600.84±6.55 |
给药组1 | 10 | 20 | 180.67±7.62 | 442.14±4.28 |
给药组2 | 20 | 20 | 118.23±10.23﹡ | 310.42±15.54﹡ |
给药组3 | 50 | 20 | 90.43±4.29﹡ | 200.72±6.06﹡ |
注:x=mean,*P<0.05.
JBP485注射液中、大剂量与模型对照组比较,ALT值、AST值均明显降低,经统计学处理有显著性差异,而小剂量与模型对照组比较,ALT值、AST值均明显降低,但无统计学差异。结果表明JBP485注射液对Con A 诱导的小鼠自身免疫性肝损伤具有肝保护作用。
Claims (9)
1.环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液,其特征在于:注射液成分包括:JBP485,填充剂,pH调节剂,渗透压调节剂,注射用水,每100mL中各组成成分的重量体积百分组成如下:环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸1-50%,pH 调节剂0.1-0.2%,填充剂1-2%,渗透压调节剂0-5%,注射用水余量。
2.根据权利要求1所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液,其特征在于:所说的注射液包括冻干粉针或溶液型注射液。
3.根据权利要求2所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液,其特征在于:冻干粉针由环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸水溶液加入适当的支撑剂,再经冷冻干燥而成。
4.根据权利要求3所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液,其特征在于:其中的填充剂选自甘露醇,右旋糖苷、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸的任意一种或多种, pH 调节剂为0.1mol/L 氢氧化钠溶液, pH调至6.5-7.5之间。
5.根据权利要求2所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液,其特征在于:所述的溶液型注射液是水针剂或输液。
6.根据权利要求5所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液,其特征在于:所述的输液是由环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸加入适量的渗透压调节剂,pH调节剂,经灭菌而成。
7.根据权利要求1所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液,其特征在于:所述的渗透压调节剂是氯化钠或葡萄糖。
8.如权利要求1所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液的制备方法,其特征在于:称取处方量的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸和填充剂,置于烧杯中,加入约处方量80%的注射用水,搅拌至全溶,加入pH调节剂适量,调节pH,加入针用活性炭适量,搅拌20分钟,滤过,炭饼用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并经0.22μm微孔滤膜除菌过滤,按预定剂量分装于输液瓶中,115℃热压灭菌30分钟得环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸输液;或将洗液原液合并经0.22μm微孔滤膜除菌过滤,按预定剂量无菌分装,冷冻干燥得环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸冻干粉针。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:搅拌温度为40℃下至全溶,加入活性炭后在50℃下搅拌。
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