CN102911163B - 喹唑啉衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 - Google Patents

喹唑啉衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类结构新颖的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；同时，还提供了包含药物有效量的所述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂的药物组合物。本发明通过对喹唑啉的修饰改造，并对改造后的化合物进行了抑制酪氨酸激酶活性的筛选，发现多数化合物对EGFR、VEGFR-2、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFR、c-src、lck、Zap70、fyn激酶中的一个或几个有抑制活性。本发明设计合理，制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，反应条件温和，产物的收率高，利于工业化规模生产。

Description

喹唑啉衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
技术领域
本发明具体涉及一种喹唑啉衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途，尤其是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是全球一个主要死亡原因，据统计每年全球1200万人被确诊为癌症，在2008年造成760万人死亡(约占所有死亡人数的13％)。2010年世界癌症宣传日指出：癌症在全球每年的死亡病例中占八分之一。目前，我国年均癌症发病人数180万～200万，死亡人数140万～150万。
蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。资料显示，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。有效抑蛋白制酪氨酸激酶，可以达到治疗肿瘤的目的，蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究的新靶点。蛋白酪氨酸激酶可分为受体酪氨酸激酶(Receptorproteintyposinekinases，RPTKs)和非受体蛋白酪氨酸激酶(Non-receptorproteintyposinekinases，nRPTKs)。RPTKs通常具有一个细胞外结构域、一个跨膜区以及一个细胞内激酶域，根据其细胞外区域结构的不同，主要有以下几类：(1)表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)家族，其主要成员有EGFR(HER1/erbB-1)、HER2(neu/erbB-2)、HER3(erbB-3)、HER4(erbB-4)，许多肿瘤中HERs(Humanepidermalgrowthfactorreceptors)表达增强，如结肠直肠癌、头颈鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌等；(2)血管内皮生长因子受体(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)，其主要成员有VEGFR-1(FLT-1)，VEGFR-2(KDR-FLK-1)，VEGFR-3(FLT-4)等，是生理或病理性血管生成的重要调节因子；(3)血小板衍生生长因子受体(Platelet-derivedgrowthfactorreceptor，PDGFR)，其主要成员有PDGFR-α，PDGFR-β，集落刺激因子1受体(CSF-1R)，FLK-2，干细胞因子受体(c-kit)等，这类受体的激活与肿瘤相关；(4)成纤维生长因子受体(Fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR)，其主要成员有FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，这类受体与血管生成、肿瘤发生密切相关；(5)其它，如胰岛素受体(INSR)，肝细胞生长因子受体(HGFG)，神经生长因子受体(HGFG)等(丁健，《蛋白酪氨酸激酶——前景光明的抗肿瘤靶点》，第三届中国肿瘤学术大会论文；2004，11，130-140)。nRPTKs一般没有细胞外结构，它们通常与细胞膜耦联或存在于细胞质中，如Src激酶家族：Abl、Abl-Brc等等，这大类激酶的激活往往促进肿瘤的发生和发展。各种酪氨酸激酶构成相互交叉的、复杂的细胞信号转导通路，一种酪氨酸激酶的活性抑制，往往可通过另一种或多种激酶的活性增强来弥补，多种酪氨酸激酶活性同时被抑制是目前这类抗肿瘤药物研发的新趋势。
研究发现，异常的蛋白酪氨酸激酶活性还与其它疾病有关，例如：牛皮癣(Dvir等，细胞生物学杂志；1991，113，856-865)、纤维样变性、动脉粥样硬化、再狭窄(Buchdunger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA；1991，92，2258-2262)、自身免疫疾病、过敏、哮喘、移植排斥反应(Klausner和Samelson，细胞；1991，64，875-878)、炎症(Berkois，血液；1992，79(9)，2446-2454)、血栓形成(Salari等，FEBS；1990，263(1)，104-108)和神经系统疾病(Ohmichi等，生物化学；1992，31，4034-4039)。
因此，选择能够有效抑制酪氨酸激酶过度激活和/或表达的药物，对治疗肿瘤的生长、扩散以及其它有关疾病无疑是极为有益的。目前，作用于酪氨酸激酶的新一类抗肿瘤药物，主要包括甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、艾洛替尼、苏菲替尼、达沙替尼、拉帕替尼等。
发明内容
本发明的目的在于提供稳定、安全、有效的喹唑啉衍生物，合成并筛选出一系列能够有效抑制多种酪氨酸激酶活性的新化合物，而且表现出良好的体内抗肿瘤效果，用于治疗肿瘤疾病。
本发明的另一目的在于提供适合治疗由蛋白酪氨酸激酶活性介导的其它疾病的喹唑啉衍生物；如用于预防和治疗牛皮癣、纤维样变性、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫疾病、过敏、哮喘、移植排斥反应、炎症、血栓形成和神经系统疾病。
本发明通过如下技术方案实现：
本发明提供一种喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有如下结构通式(I)：
式中R1为为O、S、NR7，其中R7为H或C1-6烷基；
R2为
X为卤素，优选氟、氯或溴，Y为卤素，优选氟、氯或溴；
R3，R4各自独立地选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、酯基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰氧基，酰胺基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基，任选取代的杂芳基C1-6烷基，任选取代的芳基氧基，任选取代的杂芳基氧基，任选取代的芳基C1-6烷基氧基，任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基中的一种或几种，所述芳基或杂芳基上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
R5为含至少一个N，S，O杂原子的3-8元杂环，其任选被R6取代，其中所述R6选自H或C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基。
但不包括如下化合物：
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯-苯基}-6-(5-(吗啉甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯-苯基}-6-(5-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯-苯基}-6-(5-(哌嗪基-1-甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺；和
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯-苯基}-6-(5-((2-(甲硫基)乙基氨基)甲基-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺。
在本发明优选的技术方案中，本发明的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，
R1为A为O、S、NR7，其中R7为H或C1-6烷基；
R2为X为氟、氯或溴，Y为氟、氯或溴；
R3，R4各自独立地选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、酯基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰氧基，C2-6烯氧基羰基，C2-6烯酰氧基，酰胺基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基，任选取代的杂芳基C1-6烷基，任选取代的芳基氧基，任选取代的杂芳基氧基，任选取代的芳基C1-6烷基氧基，任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基中的一种或几种，所述芳基或杂芳基上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
R5为其中Z为S、O或NR6，其中所述R6选自H或C1-6烷基。
根据本发明进一步优选的技术方案，所述通式(I)中，
式中R1为A为O、S、NR7，其中R7为H或C1-6烷基；；
R2为其中X为氟、氯或溴，Y为氟、氯或溴；
R3为C1-10烷基，C2-10不饱和烯基，C2-10不饱和炔基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、甲氧基、酰胺基、乙酯基、甲烷氧基羰基、氨基羰基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的苄氧基中的一种或几种，所述苯基上的取代基选自羟基，卤素，甲氧基，硝基中的一种或几种，卤原子选自氟、氯、溴中的一种；
R4为H或C1-6烷基，优选C1-4烷基；
R5为其中Z为S、O或NR6，其中所述R6选自H或C1-6烷基。
根据本发明的优选技术方案，结构通式(I)中，
R1为A为O、S、NR7，其中R7为H或C1-6烷基；
R2为其中X为氯，Y为氟；
R3为C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，或其中取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、甲硫基、甲氧基、乙酯基、甲烷氧基羰基、氨基羰基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的苄氧基中的一种或几种，所述苯基上的取代基选自羟基，卤素，甲氧基，硝基中的一种或几种R4为H或C1-4烷基；R5为
在本发明的优选技术方案中，R3或R4可以为直链或带支链的C1-8的羟基烷基，或者C2-10的羟基烯基，其中所述羟基可以在任意碳原子上进行单取代或多取代，形成诸如R-OH或R(R’-OH)-OH的结构形式；与此同时，前述的诸如硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、甲硫基、甲氧基、乙酯基、甲烷氧基羰基、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂芳基C1-6烷基、任选取代的芳基C1-6烷基氧基、任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基基等取代基中的一种或多种，也可以在烷烃酯、烷烃醚的任意碳原子位上取代，即这些基团与羟基可以形成各种组合进行共同取代。
更优选地，所述羟基可以进行酯化反应或醚化反应，因此在本发明中R3还可以为直链或带支链的、饱和或不饱和的C1-8的烷烃酯或烷烃醚，形成诸如R-COOR’或R-OR’的结构形式，其中R可以为C1-5烷基或C2-5烯基，R’可以为C1-6烷基，C2-6烯基；同样的，前述的诸如硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、甲硫基、甲氧基、乙酯基、甲烷氧基羰基、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂芳基C1-6烷基、任选取代的芳基C1-6烷基氧基、任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基等取代基中的一种或多种，也可以在烷基酯、烷基醚的任意碳原子上进行单取代或多取代；例如：可以在烷烃酯、烷烃醚上的不同碳原子上接氨基及羟基，也可以将氨基与多个烷烃醇相连。
优选的技术方案中，R3为选自包含光学异构的如下结构：
根据本发明优选的技术方案，所述结构通式(I)中的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自编号为MS1-MS35的如下化合物：
编号MS1：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【(4-羟基丁基)氨基】甲基-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【3-苯基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS2：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-【(正己氨基)甲基】-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS3：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-【(乙氨基)甲基】-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS4：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(N，N-二乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS5：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-丁烯基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS6：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【2-(1，3-二羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS7：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{{5-【(环己甲基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS8：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-环己烯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS9：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【3-氯环己基】甲基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS10：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(4-甲氧基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS11：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-氯苄基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS12：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【4-硝基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS13：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【4-羟基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS14：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3，5-二甲氧基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS15：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-羟基-5-氟苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS16：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-氯-5-氟苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS17：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-，6-二羟基己基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS18：N-{3-氯-4-【-(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【二(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-3-甲基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-2-甲基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-2-甲基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-4-氨基-4-氧代丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-2-羟基-丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-3-(3H-吲哚-3-基)丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS19：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(苄氧基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS20：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-氯苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS21：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-氨基环己基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS22：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(羧基甲基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS23：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1，3-二羧基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS24：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-2苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS25：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羧基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS26：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-3-甲硫基】丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS27：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS28：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-2-羟基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS29：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【【(1-羧基-2-巯基)乙基】氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS30：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-2-胺甲酰基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS31：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【1-(2，3-二羟基丙基)氨基】甲基-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS32：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【4-羧基-4-氨基】丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS33：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【(吗啉基)甲基】-2-噻吩}-4-喹唑啉胺；
编号MS34：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【(4-甲基哌嗪基)甲基】-2-吡咯}-4-喹唑啉胺；
编号MS35：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-乙酯基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺。
在编号为MS1～MS35的化合物的基础上，前述优选技术方案中，还包括了如下十个盐类化合物：
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【2-(1，3-二羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-乙酯基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【-(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【二(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【(4-羟基丁基)氨基】甲基-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【1-(2，3-二羟基丙基)氨基】甲基-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(4-甲氧基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-乙酯基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二对甲苯磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二对甲苯磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二对甲苯磺酸盐。
根据本发明，结构通式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，还选自如下通式：
式中，R1为A为O、S、NR7，其中R7为H或C1-6烷基；
R2为
R3，R4各自独立地选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、酯基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰氧基，酰胺基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基，任选取代的杂芳基C1-6烷基任选取代的芳基氧基，任选取代的杂芳基氧基，任选取代的芳基C1-6烷基氧基，任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基中的一种或几种，所述芳基或杂芳基上的的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
R5为含至少一个N，S，O杂原子的3-8元杂环，其任选被R6取代，其中所述R6选自H或C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基。
根据本发明的优选技术方案，所述通式(I)中，
R1为R2为
R3，R4各自独立地选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、酯基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰氧基，酰胺基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基，任选取代的杂芳基C1-6烷基任选取代的芳基氧基，任选取代的杂芳基氧基，任选取代的芳基C1-6烷基氧基，任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基中的一种或几种，所述芳基或杂芳基上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
R5为含至少一个N，S，O杂原子的3-8元杂环，其任选被R6取代，其中所述R6选自H或C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基。
根据本发明的优选技术方案，通式(I)中，
R1为R2为
R3选自C1-10的烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、酯基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰氧基，酰胺基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的苄氧基中的一种或几种，所述苯环上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
R4为H或C1-6烷基；
R5为含至少一个N，S，O杂原子的3-8元杂环，且其通过N原子与亚甲基相连，R5任选被R6取代，其中所述R6选自H或C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基。
根据本发明的优选技术方案，通式(I)中，
R1为R2为
R3为C2-10带取代基的烯基，C1-10带取代基的烷基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，或其中取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、酯基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰氧基，酰胺基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的苄氧基中的一种或几种，所述苯环上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
R4为H或C1-4烷基；
R5为其中Z为S、O或NR6，其中所述R6选自H或C1-6烷基。
根据本发明的优选技术方案，所述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自编号为MS36～MS42的如下化合物：
编号MS36：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS37：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(【4-羧基-4-氨基】丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS38：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(【1-羧基-4-氨基】丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS39：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(2-丁烯基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS40：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(2-【4-硝基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS41：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(2-【环己烯】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺。
编号MS42：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺。
根据本发明，所述卤素或卤原子选自氟、氯或溴。
根据本发明，所述烷基为直链或支链烷基，例如C1-10烷基，优选C1-8烷基，更优选C1-6烷基，包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基等。
根据本发明，所述烯基为直链或支链的烯基，例如C2-10烯基，优选C2-8烯基，更优选C2-6烯基，包括但不限于乙烯，丙烯，丁烯，异丁烯，戊烯，异戊烯，己烯等。
根据本发明，所述炔基为直链或支链的炔基，例如C2-10炔基，优选C2-8炔基，更优选C2-6炔基，包括但不限于乙炔，丙炔，丁炔等。
根据本发明，所述环烷基为C3-10环烷基，优选为C3-8环烷基，更优选为C3-6环烷基，还更优选为环丙基，环丁基，环戊基，环己基。所述环烷基任选被前述取代基取代。
根据本发明，所述环烯基为C3-10环烯基，优选C3-8环烯基，更优选为C3-6环烯基，还更优选为环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基。所述环烯基任选被前述取代基取代。
根据本发明，所述含至少一个，优选1-4个N，O，S杂原子的杂环，优选为3-8元杂环，更优选为3-6元杂环，例如四氢呋喃，四氢噻吩，氮杂环丁烷，吖啶，四氢吡咯，1，3-二氢噻唑，1，3-二氢噁唑，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，噻嗪。所述杂环任选被H或C1-6烷基取代，优选被C1-4烷基取代。
根据本发明，所述芳基为单环或双环芳香烃基，所述芳基优选为苯基，萘基，更优选为苯基。
根据本发明，杂芳基为单环或双环杂芳香烃基，其中含杂原子的环优选为5员或6员杂芳基，其含有至少一个，优选有1-4个N、S、O杂原子的芳香环，所述杂芳基优选为吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲哚基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，呋咱基，噻二唑基，四唑基等，更优选为吡咯基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，苯并呋喃基，还更优选吲哚基。
根据本发明，芳基C1-6烷基、芳基氧基中的芳基如上所定义，芳基C1-6烷基、芳基氧基的芳基任选被取代。芳基C1-6烷基优选为苄基。
根据本发明，杂芳基C1-6烷基、杂芳基氧基中的杂芳基如上所定义，杂芳基C1-6烷基、杂芳基氧基中的芳基任选被前述取代基取代。杂芳基C1-6烷基优选为吡啶甲基，噻吩甲基，呋喃甲基。
本发明所述术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐；也包括与有机酸形成的盐，如乳酸、草酸、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸和链烷酸盐如醋酸盐，HOOC-(CH2)n-COOH其中n是0-4的盐，及其类似盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
术语溶剂化物是指通式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐与溶剂形成的溶剂化物，所述溶剂优选为水或低级脂肪醇，如C1-6脂肪醇。所述溶剂化物优选为水合物或醇合物。
本发明还提供了通式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，
式中：R1，R2如前述所定义。
例如：R1为A为O、S、NR7，其中R7为H或C1-6烷基；
R2为
R3，R4各自独立地选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、酯基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰氧基，酰胺基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基，任选取代的杂芳基C1-6烷基任选取代的芳基氧基，任选取代的杂芳基氧基，任选取代的芳基C1-6烷基氧基，任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基中的一种或几种，所述芳基或杂芳基上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
R5为含至少一个N，S，O杂原子的3-8元杂环，其任选被R6取代，其中所述R6选自H或C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基。
方法1：对于下式(II)，
其中R2，R3，R4，A如前述定义；
所述包括将式(IV)与HNR3R4经缩醛反应制备。
方法2：对于下式(III)
其中，其中R2，A如前述定义；
R5为含至少一个N，S，O杂原子的3-8元杂环，其任选被R6取代，其中所述R6选自H或C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基；所述包括将式(V)与式(Ⅵ)经缩醛反应，然后脱去一个水分子得到相应的亚胺，再经过还原得到目标产物式(III)。
优选地，本发明的制备方法具体如下：
(1)对于结构通式为(式II-1)的喹唑啉衍生物，可以通过如下反应制得：
其中R3、R4、X、Y的定义如上所述。
反应原理为：起始原料喹唑啉呋喃醛和胺经过缩醛反应，脱去一个水分子得到相应的亚胺，再经过还原得到目标产物。
式II-1还可以通过如下步骤制备：
(R3、R4、X、Y的定义如上所述)。
反应原理为：起始原料喹唑啉呋喃醛经过氧化，得到相应的呋喃羧酸，呋喃羧酸与胺反应得到呋喃酰胺，呋喃酰胺经过还原得到目标产物。
在上述合成式II-1的反应中，起始原料喹唑啉呋喃醛可以通过市售获得，也可以自行制备得到，制备过程如下：向反应瓶中加入适量的N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺、5-甲酰基呋喃-2-硼酸、10％的钯炭(含水量54％)、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺，升温至50℃保温并搅拌反应24h。趁热抽滤所得反应物，旋蒸滤液。向所得残留物中加入甲醇和水，50℃水浴搅拌后，抽滤，依次用水和甲醇洗涤，真空干燥即得。
(2)对于结构通式为(式II-2)的喹唑啉衍生物，可以通过如下反应式制得：
(R3、R4、的定义如前)。
反应原理为：起始原料N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(即喹唑啉衍生物的中间体)与胺进行缩醛反应得到式II-2目标化合物。或者由经过氧化，得到相应的呋喃羧酸，呋喃羧酸与胺反应得到呋喃酰胺，呋喃酰胺经过还原得到式II-2的目标产物。
(3)对于结构通式(III)
其中，其中R2，A如前述定义；
R5为其中Z为S、O或NR6，其中所述R6选自H或C1-6烷基；
所述包括将式(V)与式(VI-1)经缩醛反应，然后脱去一个水分子得到相应的亚胺，再经过还原得到目标产物式(III-1)。
在上述式III的反应中，起始原料N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺可以通过市售获得，也可以自行制备得到，制备过程如下：向反应瓶中加入适量的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺、5-甲酰基呋喃-2-硼酸、10％的钯炭(含水量54％)、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺，升温至50℃保温并搅拌反应24h。趁热抽滤所得反应物，旋蒸滤液。向所得残留物中加入甲醇和水，50℃水浴搅拌后，抽滤，依次用水和甲醇洗涤，真空干燥即得。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含药物有效量的如本发明提供的结构通式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。药物组合物的形式可以为口服给药的，例如片剂或胶囊剂，也可以为非肠道注射的灭菌溶液、悬浮液或乳浊液，如静脉内、皮下、肌肉内、血管内的注射液。
本发明还提供了结构通式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备抗肿瘤或癌症药物中的应用。
根据本发明，所述的肿瘤或癌症是与表皮生长因子受体家族过渡表达和/或活性过高相关的癌症。更优选地，所述肿瘤或癌症选自：膀胱癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，头颈癌，结肠癌，咽癌，和胰腺癌等，尤其是非小细胞肺癌。
本发明还提供了通式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备表皮生长因子受体家族的EGFRI(epidermalgrowthfac-torreceptor，EGFR)，c-ErbB2/HER2(通常指HER2)，c-ErbB3/HER3和c-ErbB4/HER4以及血管表皮生长因子VEGFR过度表达和/或活性过高相关的疾病的药物中的应用。关于本文使用的EGFR，除非另外特别说明，意指包括野生型和突变的受体。术语“突变”包括但不限于，框架中的核苷酸缺失或者编码受体例如EGFR的一个或多个外显子中的取代。
通常，本发明化合物，特别是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶，对erbB受体酪氨酸激酶家族具有有效的抑制活性，同时对其它激酶也具有抑制活性。相对于VGFR酪氨酸激酶，本发明化合物抗EGFR家族的酪氨酸激酶的效力显著更。在对蛋白酪氨酸激酶的抑制试验结果中表明：①本发明提供的化合物中，多数化合物不仅对EGFR1、ErbB2有比较好的抑制作用，IC50小于10nM；而且对c-ErbB4/HER4也有很好的抑制作用，IC50小于25nM，而拉帕替尼对c-ErbB4/HER4是没有作用的；②部分化合物对血管表皮生长因子受体KDR也有抑制活性；③特别是MS1、MS6、MS18、MS23、MS27、MS31、MS35、MS42等化合物及其药学上可接受的二甲磺酸盐或二对甲苯磺酸，对KDR有比较高的活性；④本发明提供的部分化合物对于NCI-H1975、NCI-H460等对拉帕替尼已经产生耐药性或者说产生了突变的瘤株仍然有十分好的活性。在对人肺癌A549裸小鼠移植瘤试验结果进一步表明：本发明提供的化合物，特别是MS6、MS23、MS27、MS36对人肺癌A549的生长抑制效果比阳性对照Lapatinib(拉帕替尼)更好；⑤化合物MS33、MS34比现有技术中的类似结构(例如本发明明确排除的4个化合物)，其对EGFR的抑制活性更好，而且对c-ErbB4/HER4也有很好的抑制作用。
本发明通过对喹唑啉的修饰，得到了一系列结构新颖的化合物，并对这些化合物进行了抑制酪氨酸激酶活性的筛选，发现多数化合物对EGFR受体家族的EGFRI(epidermalgrowthfac-torreceptor，EGFR)，c-ErbB2/HER2(通常指HER2)，c-ErbB3/HER3和c-ErbB4/HER4、VEGFR-2、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFR、c-src、lck、Zap70、fyn激酶中的一个或几个有抑制活性。择取部分化合物，进行了动物体内抗肿瘤活性筛选，发现化合物抗肿瘤活性显著，且试验动物的毒性极低，效果惊人。
本发明设计合理，制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，反应条件温和，产物的收率高，利于工业化规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明的保护范围不囿于如下实施例公开的范围，需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，在本发明基础上做出的任何改进都不违背本发明的精神。
实施例1：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺的制备
向反应瓶中加入N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺(25.29g，50mmol)、5-甲酰基呋喃-2-硼酸(10.50g，75mmol)、10％的钯炭(1.25g，含水量54％)、1，2-二甲氧基乙烷(400mL)、甲醇(200mL)和三乙胺(21mL，150mmol)，升温至50℃保温搅拌反应24h。趁热抽滤所得反应物，旋蒸滤液。向所得残留物中加入甲醇(150mL)和水(50mL)，50℃水浴搅拌30分钟，抽滤，依次用水和甲醇洗涤，真空干燥得橙黄色固体(22.6，95.5％)即为目标产物。mp：225.5～228.4℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：10.04(s，1H)，9.64(s，1H)，8.98(s，1H)，8.56(s，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(d，J＝2.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68～7.72(m，2H)，7.43～7.48(m，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24～7.33(m，3H)，7.17(m，1H)，5.23(s，2H)；ESI-MSm/z：474[M+H]+。
实施例2：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(4-羟基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS1)的制备
本发明中，编号为MS1的化合物，可以通过下述反应路线合成：
(步骤1)
(步骤2)
(步骤3)，其中X为氯，Y为氟，制备步骤具体如下：
步骤1，N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-羧基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(中间产物a)的制备
取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺4.71g，加入THF60ml，四丁基溴化铵0.1g，冰水冷却下，缓慢滴加70ml水溶解高锰酸钾的溶液，滴加完成后，棕色悬浊液，常温反应24h，抽滤，滤饼40℃热水洗涤三次，甲醇洗涤三次，精制得到中间产物a为4.0g；
步骤2，N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{{5-【(4-羟基丁基)氨基】甲酰基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(中间产物b)的制备
取上述步骤1制得的中间产物a(0.98g，1mmol)，加入氯仿50ml，滴加DMF一滴，常温下加入氯化亚砜0.3ml；反应6h后，加入4-羟基丁胺4ml，继续常温反应24h，处理后得到中间产物b为0.70g；
步骤3，N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(4-羟基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(目标产物MS1)的制备
将上述步骤2制得的中间产物b，进行还原反应，反应后即得目标产物MS1化合物，相关结构确证见实施例3。
本发明中，编号为MS1-MS30的化合物或其二甲苯磺酸盐，还可以通过下述反应式合成：
(其中X为氯，Y为氟)，MS1-MS30各个化合物或其盐的制备过程，将在实施例3-实施例33详细叙述。
实施例3：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(4-羟基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS1)·二甲磺酸盐的制备
取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(5.69g，12mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，加入4-羟基-1-丁胺(2.22g，25mmol)，在氮气保护下，室温搅拌6h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.48g，40mmol)，然后室温搅拌12h。加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色粉末固体，即为编号MS1的化合物。将黄色粉末固体溶于四氢呋喃(50mL)，在搅拌下滴加甲磺酸(3.46g，36mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。滴完后，室温搅拌12h，抽滤，用四氢呋喃-去离子水(95∶5)洗涤滤饼，产品经过精制，70℃真空干燥得黄色固体(7.51g，88.0％)，即为编号MS1化合物的二甲磺酸盐。mp：257.9～260℃；1HNMR(DMSO-d6)1HNMR(DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，8.22(1H)，8.06(1H)，8.05(1H)，7.43(1H)，7.36(1H)，7.24(d，1H)，7.17(1H)，6.90(m，1H)，6.7(2H)，6.28(1H)，5.16(2H)，4.0(1H)，3.66(2H)，3.65(1H)，3.50(2H)，3.29(6H)，2.55(2H)，2.0(3H)，1.53(2H)，1.38(2H)；ESI-MSm/z：547[M+H]+。
采用同样的方法可以制备得到，N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【3-苯基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，mp：156～160℃；
实施例4：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-【(正己氨基)甲基】-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS2)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入己胺(0.20g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.43g，76.9％)，即为编号MS2的化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，2.56(t，2H)，1.38(s，2H)，1.29～1.31(m，6H)，1.01(t，3H)；ESI-MSm/z：559[M+H]+。
实施例5：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-【(乙氨基)甲基】-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS3)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入乙胺(0.09g，2mmol)，室温搅拌6h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.40g，79.5％)，即为编号MS3的化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，2.59(m，2H)，1.02(t，3H)；ESI-MSm/z：503[M+H]+。
实施例6：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(N，N-二乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS4)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入N，N-二乙基胺(0.15g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.38g，73.5％)。，即为编号MS4的化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，4H)，3.76(s，2H)，2.64(m，2H)，2.26(s，3H)，1.02(t，3H)；ESI-MSm/z：531[M+H]+。
实施例7：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-丁烯基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS5)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入2-丁烯胺(0.18g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.42g，77.1％)，即为编号MS5的化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.76(s，2H)，2.55(t，1H)，1.62(m，1H)，1.39(m，1H)，0.98(d，6H)；ESI-MSm/z：543[M+H]+。
实施例8：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{{5-【2-(1，3-二羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS6)·二甲磺酸盐的制备
取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(5.69g，12mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，加入2-氨基-1，3-丙二醇(2.28g，25mmol)，在氮气保护下，室温搅拌6h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.48g，40mmol)，然后室温搅拌12h。加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色粉末固体，即为编号MS6的化合物。将黄色粉末固体溶于四氢呋喃(50mL)，在搅拌下滴加甲磺酸(3.46g，36mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。滴完后，室温搅拌12h，抽滤，用四氢呋喃-去离子水(95∶5)洗涤滤饼，产物精制后，70℃真空干燥得黄色固体(7.71g，86.7％)，即为编号MS6化合物的二甲磺酸盐。HPLC：大于98.5％，mp：234～236℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.277.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，3.66(br，2H)，3.60(m，4H)，2.73(m，1H)；ESI-MSm/z：549[M+H]+。
实施例9：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{{5-【(环己甲基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS7)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入环己基甲胺(0.23g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.42g，73.5％)，即为编号MS7的化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～47.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，2.51(d，2H)，1.49～1.67(m，11H)；ESI-MSm/z：571[M+H]+。
实施例10：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-环己烯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS8)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入2-(1-环己烯基)乙胺(0.23g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.40g，68.8％)，即为编号MS8的化合物。mp：90～92℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.37(t，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，2.59(t，2H)，2.08(t，2H)，1.96(t，4H)，1.74(m，4H)；ESI-MSm/z：583[M+H]+。
实施例11：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【3-氯环己基】甲基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS9)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入3-氯环己基甲胺(0.30g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.37g，61.1％)，即编号MS9的化合物。mp：93～96℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，3.46(s，1H)，2.66(d，2H)，1.49～1.76(m，9H)；ESI-MSm/z：605[M+H]+。
实施例12：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(4-甲氧基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS10)·二甲磺酸盐的制备
在氮气保护下，取用实施例2或实施例3制得的编号MS1化合物，即N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(4-羟基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐(1.73g，2.3mmol)，溶于甲醇(20mL)中，加入浓硫酸1.0ml，搅拌回流12h，搅拌冷却，析出黄色固体。抽滤，滤饼无水甲醇醇洗，乙醇中碱化、甲磺酸成盐，精制，得到编号MS10化合物的二甲磺酸盐1.3g，HPLC：大于97.5％。1HNMR(DMSO-d6)1HNMR(DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，8.22(1H)，8.06(1H)，8.05(1H)，7.43(1H)，7.36(1H)，7.24(d，1H)，7.17(1H)，7.01(1H)，6.90(m，1H)，6.7(1H)，6.68(1H)，6.26(1H)，5.16(2H)，4.0(1H)，3.81(2H)，3.66(2H)，3.65(1H)，3.58(1H)，3.54(1H)，3.29(6H)，2.83(2H)，2.0(3H)；ESI-MSm/z：562[M+H]+。
实施例13：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-氯苄基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS11)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入3-氯苄胺(0.28g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.38g，63.3％)，即为编号MS11的化合物。mp：103～105℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，5H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.76～3.66(s，4H)；ESI-MSm/z：599[M+H]+。
实施例14：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【4-硝基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS12)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入2-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐(0.41g，2mmol)，二异丙基乙基胺(0.26g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g，3.5mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色粉末固体(0.31g，49.7％)，即为编号MS12的化合物。mp：112～114℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(s，2H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，3H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，2.84(t，2H)，2.69(t，2H)；ESI-MSm/z：624[M+H]+。
实施例15：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【4-羟基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS13)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入对羟基苯乙胺(0.28g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.41g，68.9％)，即为编号MS13的化合物。mp：125～127℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.12～7.18(m，3H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.70(d，2H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.35(s，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，2.84(t，2H)，2.69(t，2H)；ESI-MSm/z：595[M+H]+。
实施例16：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3，5-二甲氧基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS14)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入3，5-二甲氧基苯乙胺(0.36g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.45g，70.4％)，即为编号MS14的化合物。mp：101～104℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.82(s，6H)，3.66(s，2H)，2.84(t，2H)，2.69(t，2H)；ESI-MSm/z：639[M+H]+。
实施例17：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-羟基-5-氟苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS15)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入2-(3-氟-5-羟基苯基)乙胺(0.31g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.35g，57.1％)，即为编号MS15的化合物。mp：116～119℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.80(s，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.35(s，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，2.84(t，2H)，2.69(t，2H)；ESI-MSm/z：613[M+H]+。
实施例18：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-氯-5-氟苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS16)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入2-(3-氯-5-氟苯基)乙胺(0.35g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.42g，66.6％)，即为编号MS16的化合物。mp：105～107℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，2.84(t，2H)，2.69(t，2H)；ESI-MSm/z：631[M+H]+。
实施例19：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-，6-二羟基己基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS17)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入(±)-6-氨基-1，5-己二醇(0.27g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.40g，67.6％)，即为编号MS17的化合物。mp：123～125℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.277.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，3.65(br，2H)，3.54～3.58(m，3H)，2.83(d，2H)，1.44～1.48(m，4H)，1.25(m，2H)；ESI-MSm/z：591[M+H]+。
实施例20：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【二(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS18)·二甲磺酸盐的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(5.69g，12mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，加入二乙醇胺(1.53g，25mmol)，室温搅拌6h，分批缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.48g，40mmol)，然后室温搅拌12h。加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色粉末固体。将黄色粉末固体溶于四氢呋喃(50mL)，在搅拌下滴加甲磺酸(3.46g，36mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。滴完后，室温搅拌12h，抽滤，用四氢呋喃-去离子水(95∶5)洗涤滤饼，产物精制后，70℃真空干燥得黄色固体6.71g，即为编号MS18化合物的二甲磺酸盐。HPLC：大于98.5％。1HNMR(DMSO-d6)1HNMR(DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，8.22(1H)，8.06(2H)，7.36(2H)，7.17(2H)，7.01(1H)，6.09(1H)，6.7(2H)，6.28(1H)，6.68(1H)，6.26(1H)5.16(2H)，4.0(1H)，3.76(2H)，3.65(2H)，3.45(4H)，3.29(6H)，2.53(3H)，2.21(3H)，2.0(2H)ESI-MSm/z：563[M+H]+。
实施例21：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(苄氧基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS19)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入O-苄基羟胺盐酸盐(0.34g，2mmol)，二异丙基乙基胺(0.26g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g，3.5mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.31g，53.3％)，即为编号MS19的化合物。mp：117～119℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，3H)，7.27～7.38(m，6H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.79(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.76(s，2H)；ESI-MSm/z：581[M+H]+。
实施例22：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-氯苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS20)的制备
本实施例的制备方法同实施例17，以2-(3-氯苯基)乙胺为原料，TLC跟踪反应至终点，在氮气保护下，得黄色固体即为编号MS20的化合物。mp：104～106℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，5H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，2.69(m，4H)；ESI-MSm/z：613[M+H]+。
实施例23：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-氨基环己基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS21)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入1，3-环己二胺(0.23g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸至近黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.33g，57.7％)，即为编号MS21的化合物。mp：122～125℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.11(d，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，2.80(m，2H)，1.21～1.49(m，8H)；ESI-MSm/z：572[M+H]+。
实施例24：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(羧基甲基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS22)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于四氢呋喃(10mL)中，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.22g，2mmol)，二异丙基乙基胺(0.26g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g，3.5mmol)，然后室温搅拌24h。加入20％氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌2h后用盐酸调PH～7，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得棕黄色固体(0.36g，67.5％)，即为编号MS22的化合物。mp：136～139℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，3.49(s，2H)；ESI-MSm/z：533[M+H]+。
采用同样的方法，可以制备得到以下化合物：
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，mp：139～141℃。
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，mp：131～135℃。
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-3-甲基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，mp：128～130℃。
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-2-甲基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，mp：146～150℃。
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-2-甲基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，mp：133～137℃。
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-4-氨基-4-氧代丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，mp：160～165℃。
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-2-羟基-丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，mp：184～187℃。
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-3-(3H-吲哚-3-基)丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，mp：123～126℃。
实施例25：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1，3-二羧基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS23)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于四氢呋喃(10mL)中，加入谷氨酸二甲酯盐酸盐(0.42g，2mmol)，二异丙基乙基胺(0.26g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g，3.5mmol)，然后室温搅拌48h。加入20％氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌2h后用盐酸调PH～7，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体(0.37g，61.2％)，即为编号MS23的化合物。mp：158～160℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，3.49(t，1H)，2.33(t，2H)，1.91(m，2H)；ESI-MSm/z：605[M+H]+。
实施例26：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-2苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS24)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入苯丙氨酸甲酯盐酸盐(0.43g，2mmol)，二异丙基乙基胺(0.26g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g，3.5mmol)，然后室温搅拌48h。加入20％氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌2h后用盐酸调PH～7，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体(0.33g，53.0％)，即为编号MS24的化合物。mp：139～141℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，3H)，7.27～7.35(m，6H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.88(t，1H)，3.66(s，2H)，3.29(d，2H)；ESI-MSm/z：623[M+H]+。
实施例27：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羧基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS25)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于四氢呋喃(10mL)中，加入异丙醇(2mL)，苏氨酸(0.23g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌48h。加入20％氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌15min后用盐酸调PH～7，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体(0.32g，56.8％)，即为编号MS25的化合物。mp：153～155℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，3.75(m，2H)，3.65(br，1H)，3.58(t，1H)；ESI-MSm/z：563[M+H]+。
实施例28：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-3-甲硫基】丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS26)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入蛋氨酸甲酯盐酸盐(0.40g，2mmol)，二异丙基乙基胺(0.26g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g，3.5mmol)，然后室温搅拌48h。加入20％氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌2h后用盐酸调PH～7，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得棕黄色固体(0.30g，49.4％)，即为编号MS26的化合物。mp：131～133℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.66(s，2H)，3.59(t，1H)，2.60(t，2H)，2.14(s，3H)，1.91(m，2H)；ESI-MSm/z：607[M+H]+。
实施例29：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS27)·二甲磺酸盐的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(5.69g，12mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，加入乙醇胺(1.53g，25mmol)，室温搅拌6h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.48g，40mmol)，然后室温搅拌12h。加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色粉末固体，即为编号MS27化合物。将黄色粉末固体溶于四氢呋喃(50mL)，在搅拌下滴加甲磺酸(3.46g，36mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。滴完后，室温搅拌12h，抽滤，用四氢呋喃-去离子水(95∶5)洗涤滤饼，产品经过精制，70℃真空干燥，得黄色固体(7.51g，88.0％)，即为编号MS27化合物的二甲磺酸盐。mp：263～265℃；HPLC：大于98.5％，1HNMR(DMSO-d6)1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.277.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，3.65(br，1H)，3.47(m，2H)，2.73(d，2H)；ESI-MSm/z：519[M+H]+。
实施例30：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-2-羟基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS28)的制备
本实施例的制备方法同实施例28，以丝氨酸为原料，TLC跟踪反应至终点，在氮气保护下，得黄色固体即为编号MS28的化合物。mp：153～155℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，3.75(m，2H)，3.65(br，1H)，3.58(t，1H)；ESI-MSm/z：563[M+H]+。
实施例31：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【【(1-羧基-2-巯基)乙基】氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS29)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于四氢呋喃(10mL)中，加入异丙醇(2mL)，半胱氨酸(0.24g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌48h。加入20％氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌15min后用盐酸调PH～7，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体(0.32g，56.8％)，即为编号MS29的化合物。mp：146～149℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.81(t，1H)，3.66(s，2H)，2.79(d，2H)；ESI-MSm/z：579[M+H]+。
实施例32：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-2-胺甲酰基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS30)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于四氢呋喃(10mL)中，加入异丙醇(2mL)，天冬酰胺(0.27g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌48h。加入20％氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌15min后用盐酸调PH～7，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体(0.35g，59.3％)，即为编号MS30的化合物。mp：152～154℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.16(s，2H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，3.72(t，1H)，2.65(d，2H)；ESI-MSm/z：590[M+H]+。
实施例33：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【1-(2，3-二羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS31)·二甲磺酸盐的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(5.69g，12mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，加入1-氨基-2，3-丙二醇(2.28g，25mmol)，室温搅拌6h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.48g，40mmol)，然后室温搅拌12h。加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色粉末固体。将黄色粉末固体溶于四氢呋喃(50mL)，在搅拌下滴加甲磺酸(3.46g，36mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。滴完后，室温搅拌12h，抽滤，用四氢呋喃-去离子水(95∶5)洗涤滤饼，产物精制后，70℃真空干燥得黄色固体(7.71g，86.7％)，即为编号MS31化合物的二甲磺酸盐。HPLC：大于98.5％，mp：206～210℃；1HNMR(DMSO-d6)1HNMR(DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，8.22(1H)，8.06(1H)，8.05(1H)，7.43(1H)，7.36(1H)，7.24(d，1H)，7.17(1H)，7.01(1H)，6.90(m，1H)，6.7(1H)，6.68(1H)，6.26(1H)，5.16(2H)，4.0(1H)，3.81(2H)，3.66(2H)，3.65(1H)，3.58(1H)，3.54(1H)，3.29(6H)，2.83(2H)，2.0(3H)；ESI-MSm/z：549[M+H]+。
实施例34：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【4-羧基-4-氨基】丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS32)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于四氢呋喃(10mL)中，加入异丙醇(2mL)，2，5-二氨基戊酸(0.27g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌48h。加入20％氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌15min后用盐酸调PH～7，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体(0.38g，64.4％)，即为编号MS32的化合物。mp：145～147℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.11(s，2H)，3.99～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，3.49(m，1H)，2.59(m，2H)，1.78(m，2H)，1.41(m，2H)；ESI-MSm/z：590[M+H]+。
实施例35：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【(吗啉基)甲基】-2-噻吩}-4-喹唑啉胺(MS33)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-喹唑啉胺(0.48g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入吗啡啉(0.17g，2mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸至近黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.39g，71.5％)，即为编号MS33的化合物。mp：110～112℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.85(s，2H)，3.65(t，4H)，2.50(t，4H)；ESI-MSm/z：545[M+H]+。
实施例36：N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【(4-甲基哌嗪基)甲基】-2-吡咯}-4-喹唑啉胺(MS34)的制备
在氮气保护下，取用实施例1制得的N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-(5-甲酰基-2-吡咯基)-4-喹唑啉胺(0.47g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入N-甲基哌嗪(0.20g，2mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.30g，53.8％)，即为编号MS34的化合物。mp：120～123℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46～7.49(m，1H)，7.27～7.35(m，3H)，7.18(t，1H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.0(1H)，3.76(s，2H)，2.48(t，4H)，2.35(t，4H)，2.26(s，3H)；ESI-MSm/z：558[M+H]+。
实施例37：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-乙酯基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS35)·二甲磺酸盐的制备
在氮气保护下，取用实施例29制得的编号MS27化合物，即N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐(1.73g，2.3mmol)，溶于冰乙酸(20mL)中，加入浓硫酸1.0ml，室温搅拌12h，搅拌冷却，加入无水乙醇40ml析出暗黄色固体，即为编号MS35化合物。抽滤，滤饼无水乙醇洗，乙醇中碱化、甲磺酸成盐，精制，得到编号MS35化合物的二甲磺酸盐1.6g，HPLC：大于98.5％。1HNMR(DMSO-d6)1HNMR(DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，8.22(1H)，8.05(2H)，7.36(2H)，7.27(d，2H)，7.01(1H)，6.90(m，1H)，6.7(2H)，6.28(1H)，5.16(2H)，4.37(2H)，4.0(1H)，3.66(2H)，3.29(6H)，2.82(2H)，2.21(3H)，2.0(3H)ESI-MSm/z：527[M+H]+。
实施例38：中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺的制备
向反应瓶中加入N-(3-氯-4-氟苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺(19.99g，50mmol)、5-甲酰基呋喃-2-硼酸(10.50g，75mmol)、10％的钯炭(1.25g，含水量54％)、1，2-二甲氧基乙烷(400mL)、甲醇(200mL)和三乙胺(21mL，150mmol)，升温至50℃保温搅拌反应24h。趁热抽滤所得反应物，旋蒸滤液。向所得残留物中加入甲醇(150mL)和水(50mL)，50℃水浴搅拌30分钟，抽滤，依次用水和甲醇洗涤，真空干燥得橙黄色固体(22.6，95.5％)即为目标产物。
本发明中，编号为MS36～MS41的化合物，还可以通过下述反应式合成：
MS36～MS41各个化合物或其盐的制备过程，将在实施例39～实施例44中详细叙述。
实施例39：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS36)的制备
在氮气保护下，取用实施例38制得的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.37g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(5mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入丙胺(0.12g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。旋蒸干后加入四氢呋喃(10mL)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.28g，68.1％)，即为编号MS36的化合物。mp：85～87℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(d，1H)，7.44～7.49(m，1H)，7.15(t，1H)，7.02(d，J＝3.4Hz，1H)，6.29(d，J＝3.1Hz，1H)，3.97～4.04(m，1H)，3.67(s，2H)，2.59(m，2H)，1.46(m，2H)，0.93(t，3H)；ESI-MSm/z：411[M+H]+。
实施例40：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(【4-羧基-4-氨基】丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS37)的制备
本实施例的制备方法同实施例39，以鸟氨酸为原料，TLC跟踪反应至终点，在氮气保护下，得黄色固体，即为编号MS37的化合物。mp：142～144℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(d，1H)，7.44～7.49(m，1H)，7.15(t，1H)，7.02(d，J＝3.4Hz，1H)，6.29(d，J＝3.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.97～4.04(m，1H)，3.84(s，2H)，3.49(m，1H)，2.59(m，2H)，1.78(m，2H)，1.41(m，2H)；ESI-MSm/z：484[M+H]+。
实施例41：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(【1-羧基-4-氨基】丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS38)的制备
本实施例的制备方法同实施例39，以鸟氨酸为原料，TLC跟踪反应至终点，在氮气保护下，得黄色固体，即为编号MS38的化合物。mp：148～150℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(d，1H)，7.44～7.49(m，1H)，7.15(t，1H)，7.02(d，J＝3.4Hz，1H)，6.29(d，J＝3.1Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.97～4.04(m，1H)，3.85(s，2H)，3.52(m，1H)，2.65(m，2H)，1.68(m，2H)，1.51(m，2H)；ESI-MSm/z：484[M+H]+。
实施例42：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(2-丁烯基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS39)的制备
在氮气保护下，取用实施例38制得的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.37g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(5mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(E)-2-丁烯-1-胺(0.14g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。旋蒸干后加入四氢呋喃(10mL)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.26g，61.5％)，即为编号MS39的化合物。mp：92～94℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(d，1H)，7.44～7.49(m，1H)，7.15(t，1H)，7.02(d，J＝3.4Hz，1H)，6.29(d，J＝3.1Hz，1H)，5.61(m，2H)，3.97～4.04(m，1H)，3.67(s，2H)，3.22(s，2H)，2.05(s，3H)；ESI-MSm/z：423[M+H]+。
实施例43：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(2-【4-硝基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS40)的制备
在氮气保护下，取用实施例38制得的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.37g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(5mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐(0.41g，2mmol)，二异丙基乙基胺(0.26g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。旋蒸干后加入四氢呋喃(10mL)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.26g，61.5％)，即为编号MS40的化合物。mp：103～105℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，8.21～8.25(d，3H)，7.95(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(d，1H)，7.44～7.55(m，3H)，7.15(t，1H)，7.02(d，J＝3.4Hz，1H)，6.29(d，J＝3.1Hz，1H)，3.97～4.04(m，1H)，3.67(s，2H)，2.84(t，2H)，2.64(t，2H)；ESI-MSm/z：518[M+H]+。
实施例44：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(2-【环己烯】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS41)的制备
在氮气保护下，取用实施例38制得的N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺(0.37g，1mmol)，溶于无水四氢呋喃(5mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(1-环己烯基)乙胺(0.25g，2mmol)，室温搅拌6h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2mmol)，然后室温搅拌24h。旋蒸干后加入四氢呋喃(10mL)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)，搅拌15min后分层，有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，过滤，旋蒸得黄色固体。经硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)分离，得黄色固体(0.27g，56.6％)，即为编号MS41的化合物。mp：91～93℃；1HNMR(DMSO-d6)δ：9.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(d，1H)，7.44～7.49(m，1H)，7.15(t，1H)，7.02(d，J＝3.4Hz，1H)，6.29(d，J＝3.1Hz，1H)，5.37(t，1H)，3.97～4.04(m，1H)，3.67(s，2H)，2.59(t，2H)，2.08(t，2H)，1.93(t，4H)，1.76(t，4H)；ESI-MSm/z：477[M+H]+。
实施例45：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-乙酯基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS35)·二对甲苯磺酸盐的制备
在氮气保护下，取用实施例37制得的暗黄色固体N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-乙酯基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(5.4g，10mmol)，即编号MS35化合物，溶于四氢呋喃(50mL)，在搅拌下滴加甲磺酸(4.3g，25mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。滴完后，室温搅拌12h，抽滤，用四氢呋喃-去离子水(95∶5)洗涤滤饼，产品经过精制，70℃真空干燥得黄色固体(8.02g，89.4％)，即为编号MS35化合物的二对甲苯磺酸盐。
实施例46：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS42)·二对甲苯磺酸盐的制备
本实施例的制备方法同实施例29，以丙醇胺为原料，TLC跟踪反应至终点，在氮气保护下，制得黄色粉末固体N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，即为编号MS42的化合物。取编号MS42的化合物(5.1g，10mmol)，溶于四氢呋喃(50mL)，在搅拌下滴加甲磺酸(4.3g，25mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。滴完后，室温搅拌12h，抽滤，用四氢呋喃-去离子水(95∶5)洗涤滤饼，产品经过精制，70℃真空干燥得黄色固体(7.65g，88.0％)，即为编号MS42化合物的二对甲苯磺酸盐。
实施例47：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺(MS27)·二对甲苯磺酸盐的制备
在氮气保护下，取用实施例29制得的黄色粉末固体N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}2-呋喃}-4-喹唑啉胺(4.92g，10mmol)，即编号MS27化合物，溶于四氢呋喃(50mL)，在搅拌下滴加甲磺酸(4.3g，25mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。滴完后，室温搅拌12h，抽滤，用四氢呋喃-去离子水(95∶5)洗涤滤饼，产品经过精制，70℃真空干燥得黄色固体(7.50g，92.3％)，即为编号MS27化合物的二对甲苯磺酸盐。
实施例48：检测受试样品在10-5mol/L浓度下，对EGFR(表皮生长因子受体1)、ErbB-2(表皮生长因子受体2)、ErbB-4、KDR(血管内皮生长因子受体2)蛋白酪氨酸激酶分子水平催化底物磷酸化活性的影响。
酶联免疫吸附法(Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay，ELISA)
主要仪器：可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax。
主要试剂：激酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1购自Sigma公司；
抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自SantaCruz公司；辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Calbiochem公司；ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；酶标板购自Corning公司；
试验方法：
酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板，置37℃反应12-16h，弃去孔中液体。T-PBS洗板三次，每次5min。于37℃烘箱中干燥酶标板。在包被好酶标板孔内加入受试样品：受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，分装后存放于-20℃，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系的终浓度为10-5mol/L。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物Su11248。加入ATP和受试酪氨酸激酶：加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液(ATP终浓度5μM)，最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗板三次。加入抗体PY99100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG100μl/孔，37℃摇床反应30min，T-PBS洗板三次。加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1-10min。加入2MH2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax测A492值。样品的抑制率通过下列公式求得：
试验结果如下，见表1。表中符号说明，“+”表示IC50＜10μM；“-”表示IC50≥10μM；“0”表示此化合物没有筛选对应的酶。
表1本发明的部分化合物对蛋白络氨酸激酶抑制活性
化合物编号 EGFR KDR ErbB2 ErbB4
MS1·二甲磺酸盐 + + + +
MS 2 + 0 - 0
MS 3 + 0 + 0
MS 4 + 0 + 0
MS5 + 0 - 0
MS6·二甲磺酸盐 + + + +
MS 7 + + - 032 -->
MS 8 + + - 0
MS 9 + + - 0
MS10·二甲磺酸盐 + 0 + 0
MS 11 + 0 - 0
MS 12 + 0 + 0
MS 13 + 0 + 0
MS 14 + 0 + 0
MS 15 + 0 + 0
MS 16 + 0 - 0
MS 17 + 0 + 0
MS18·二甲磺酸盐 + + + +
MS 19 + 0 + 0
MS 20 + - + 0
MS 21 + 0 + 0
MS 22 + 0 + 0
MS 23 + + + +
MS 24 + 0 + 0
MS 25 + 0 + 0
MS 26 + 0 + 0
MS27·二甲磺酸盐 + + + +
MS 28 + 0 + 0
MS 29 + 0 + 0
MS 30 + 0 + 0
MS31·二甲磺酸盐 + + + +
MS 32 + 0 + 0
MS 33 + - - +
MS 34 + 0 + +
MS35·二甲磺酸盐 + + + +
MS 36 0 - + 0
MS 37 0 0 + 0
MS 38 0 0 + 0
MS 39 0 - + 0
MS 40 0 0 + 0
MS41 0 - + 0
MS35·二对甲苯磺酸 + 0 + 0
MS42·二对甲苯磺酸 + + + +
MS27·二对甲苯磺酸 + + + +
阳性对照：拉帕替尼 + - + -
从表1中表明：
①本发明提供的一系列化合物中，多数化合物对EGFR、ErbB2有比较好的抑制作用；
②部分化合物对KDR、ErbB4也有很好的抑制活性；
③特别是MS1、MS6、MS18、MS23、MS27、MS31、MS35、MS42等化合物及其药学上可接受的二甲磺酸盐或二对甲苯磺酸，对KDR有比较高的活性。
实施例49：本发明的部分化合物对A549裸鼠移植瘤生长抑制试验
试验目的：测试本发明的部分化合物试对人肺癌A549裸小鼠移植瘤有无生长抑制作用及作用强度。
试验方法：
1.人肺癌A549裸小鼠移植瘤，由人肺癌A549细胞株接种于裸小鼠腋窝皮下而建立。细胞接种量为2×106个/只，接种形成移植瘤后再在裸小鼠体内传3代后使用。
2.实验中使用的溶剂为：0.5％羟丙甲基纤维素+0.1％吐温-80。
3.取生长旺盛期的瘤组织剪切成1mm3左右，在无菌条件下以插块接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-300mm3后将动物随机分组，其中溶剂对照组12只，其余每组6只。使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应。受试化合物及阳性药物Lapatinib均采用灌胃给药途径，给药剂量均为200mg/kg，每周5次，持续四周。肿瘤直径的测量次数为每周测量2次。阴性对照组灌胃等量溶剂。实验结束后小鼠处死，手术剥取瘤块称重。肿瘤体积(tumorvolume，TV)的计算公式为：
其中a、b分别表示长宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relativetumorvolume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下： T / C ( % ) = T RTV C RTV × 100
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
试验结果如下表2所示。
表2本发明的部分化合物对A549裸鼠移植瘤生长抑制
注：▲p＜0.01VSControl
从表2中进一步表明，本发明提供的化合物，特别是MS6、MS23、MS27、MS36对人肺癌A549的生长抑制效果比阳性对照Lapatinib(即拉帕替尼)更好。
实施例50：本发明化合物对NCI-H1975裸鼠移植瘤生长抑制试验
给药途径：灌胃给药。给药体积：0.1ml/10g；给药量：MS27·二甲磺酸盐、Lapatinib均为200mg/kg老鼠.天，Gefitinib：100mg/kg老鼠.天。给药和频率：每周连续给药5天，停药2天；共给药4周。观察时间：给药开始后连续观察28日，每周测量肿瘤体积2次。实验结束后，处死动物，称重并拍照。统计方法：SPSS10.0统计软件包，单因素方差分析法。其它方法见实施例49。
表3、MS7203系列修饰物对NCI-H1975裸小鼠移植瘤生长影响的实验研究
注：①P＜0.01VSVehicle；*P＜0.05VSVehicle。
NCI-H1975是基因突变瘤株，此瘤株对拉帕替尼产生耐药，吉非替尼也几乎没有活性，而MS27·二甲磺酸盐仍然表现了较好的活性。

Claims (21)

1.一种具有如下结构通式(Ⅰ)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1为A为O；
R2为
X为卤素，Y为卤素；
R3，R4各自独立地选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰氧基、酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂芳基C1-6烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的芳基C1-6烷基氧基、任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基中的一种或几种，所述芳基或杂芳基上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
但不包括如下化合物：
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯-苯基}-6-(5-((2-(甲硫基)乙基氨基)甲基-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺。
2.根据权利要求1的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为氟、氯或溴，Y为氟、氯或溴。
3.根据权利要求1的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)中：
R2为
X为氟、氯或溴，Y为氟、氯或溴；
R3，R4各自独立地选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰氧基、C2-6烯氧基羰基、C2-6烯酰氧基、酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂芳基C1-6烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的芳基C1-6烷基氧基、任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基中的一种或几种，所述芳基或杂芳基上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种。
4.根据权利要求1的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式(I)中，
R2为其中X为氟、氯或溴，Y为氟、氯或溴；
R3为C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、甲氧基、酰胺基、乙酯基、甲氧基羰基、氨基羰基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的苄氧基中的一种或几种，所述苯基上的取代基选自羟基，卤原子，甲氧基，硝基中的一种或几种，卤原子选自氟、氯、溴中的一种；
R4为H或C1-6烷基。
5.根据权利要求4的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式(I)中，R4为C1-4烷基。
6.根据权利要求1-5任一项的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R2为
其中X为氯，Y为氟时，R3为C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，或其中取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、甲硫基、甲氧基、乙酯基、甲氧基羰基、氨基羰基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的苄氧基中的一种或几种，所述苯基上的取代基选自羟基，卤原子，甲氧基，硝基中的一种或几种，卤原子选自氟、氯、溴中的一种；
R4为H或C1-4烷基。
7.根据权利要求1-5任一项的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为选自包含光学异构的如下结构：
8.根据权利要求1-5任一项的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物或其药学上可接受的盐：
编号MS1：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【(4-羟基丁基)氨基】甲基-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【3-苯基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS2：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-【(正己氨基)甲基】-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS3：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-【(乙氨基)甲基】-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS4：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(N，N-二乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS5：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-丁烯基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS6：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【2-(1,3-二羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS7：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{{5-【(环己甲基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS8：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-环己烯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS9：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【3-氯环己基】甲基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS10：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(4-甲氧基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS11：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-氯苄基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS12：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【4-硝基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS13：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【4-羟基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS14：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3,5-二甲氧基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS15：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-羟基-5-氟苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS16：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-氯-5-氟苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS17：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-，6-二羟基己基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS18：N-{3-氯-4-【-(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【二(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS19：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(苄氧基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS20：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-【3-氯苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS21：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-氨基环己基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS22：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(羧基甲基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-3-甲基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-2-甲基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-2-甲基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-4-氨基-4-氧代丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-2-羟基-丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
N-{3-氯-4【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1-羧基-3-(3H-吲哚-3-基)丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS23：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(1,3-二羧基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS24：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-2苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS25：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羧基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS26：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-3-甲硫基】丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS27：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS28：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-2-羟基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS29：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【【(1-羧基-2-巯基)乙基】氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS30：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【1-羧基-2-胺甲酰基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS31：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【1-(2,3-二羟基丙基)氨基】甲基-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS32：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(【4-羧基-4-氨基】丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS35：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-乙酯基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺，
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【2-(1,3-二羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-乙酯基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【-(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【二(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【(4-羟基丁基)氨基】甲基-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}--6-{5-【1-(2,3-二羟基丙基)氨基】甲基-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(4-甲氧基丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二甲磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-乙酯基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二对甲苯磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二对甲苯磺酸盐；
N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(2-羟基乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺·二对甲苯磺酸盐。
9.根据权利要求1的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2为
R3，R4各自独立地选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰氧基、酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂芳基C1-6烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的芳基C1-6烷基氧基、任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基中的一种或几种，所述芳基或杂芳基上的的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种。
10.根据权利要求1或9的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2为
R3，R4各自独立地选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰氧基、酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂芳基C1-6烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基，任选取代的芳基C1-6烷基氧基、任选取代的杂芳基C1-6烷基氧基中的一种或几种，所述芳基或杂芳基上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种。
11.根据权利要求1或9的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2为
R3选自C1-10的烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C1-10带取代基的烷基，C2-10带取代基的烯基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，C1-10的醚或其中所述取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰氧基、酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的苄氧基中的一种或几种，所述苯环上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
R4为H或C1-6烷基。
12.根据权利要求1或7的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为R2为
R3为C2-10带取代基的烯基，C1-10带取代基的烷基，C3-10带取代基的环烷基，C3-10带取代基的环烯基，或其中取代基选自硝基、氨基、羧基、卤原子、羟基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰氧基、酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的苄氧基中的一种或几种，所述苯环上的取代基选自羟基，巯基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基中的一种或几种；
R4为H或C1-4烷基。
13.根据权利要求1或7的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物、其药学上可接受的盐：
编号MS36：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS37：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(【4-羧基-4-氨基】丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS38：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(【1-羧基-4-氨基】丁基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS39：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(2-丁烯基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS40：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(2-【4-硝基苯基】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS41：N-(3-氯-4氟苯基)-6-{5-{【(2-【环己烯】乙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺；
编号MS42：N-{3-氯-4-【(3-氟苄基)氧基】苯基}-6-{5-{【(3-羟基丙基)氨基】甲基}-2-呋喃}-4-喹唑啉胺。
14.一种药物组合物，它包含药物有效量的权利要求1-13任一项的通式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。
15.权利要求1-13任一项的通式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤或癌症药物中的应用。
16.根据权利要求15的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症是与表皮生长因子受体家族过渡表达和/或活性过高相关的癌症。
17.根据权利要求16的应用，其特征在于，所述肿瘤或癌症选自：膀胱癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，头颈癌，结肠癌，咽癌和胰腺癌。
18.根据权利要求17的应用，其特征在于，所述肿瘤或癌症选自：非小细胞肺癌。
19.权利要求1-13任一项的通式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备表皮生长因子受体家族的EGFRI，c-ErbB2/HER2，c-ErbB3/HER3和c-ErbB4/HER4以及血管表皮生长因子VEGFR过度表达和/或活性过高相关的疾病的药物中的应用。
20.权利要求1-13任一项的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
式中：R1，R2如权利要求1-13任一项所定义；
对于下式(II)，
其中R2，R3，R4，A如权利要求1-13任一项所定义；所述包括将下式(IV)与HNR3R4经缩醛反应制备；
21.根据权利要求20的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)对于结构通式为的喹唑啉衍生物，通过如下反应制得：
其中R3、R4、X、Y如权利要求1-13任一项所定义；或者
(2)式II-1通过如下步骤制备：
其中R3、R4、X、Y如权利要求1-13任一项所定义；
(3)对于结构通式为的喹唑啉衍生物，通过如下反应式制得：
其中R3、R4如权利要求1-13任一项所定义。
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