CN102911103A - 1-(3-n, n-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

1-(3-n, n-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1-(3-N,N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及制备方法，主要解决1-(3-N,N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的扩展以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术问题。结构通式见下式：

Description

1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及其制备方法。
背景技术
1-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮以其独特的结构和性质在药物先导化合物筛选中占有重要的地位，通常被作为一种中性的氢键受体被引入化合物中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，所以具有广阔的应用前景。含有1-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮结构单元的化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。 
丙型肝炎病毒（HCV）是病毒科中包含9600个基因组的一种正链RNA病毒。文献生物有机化学杂志（Bioorg.Med.Chem.Lett. (17)，2007，1843-1849）用报告基因技术在细胞丙型肝炎病毒复制子模型中筛选了大量的库化合物，得到了一系列具有很好抑制作用的转化生长因子（TGF）β激酶抑制剂。其中，优选化合物1的50%抑制浓度为64纳摩尔每升，而且对人类JNK-2，3激酶以及VEGFR-1，2，3激酶具有选择性抑制作用，小鼠实验显示该化合物还具有优异的DMPK属性。  
Figure 325987DEST_PATH_IMAGE001
耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因之一,以P-糖蛋白(Pgp)的过度表达为主要特征,可将肿瘤细胞内的化疗药物排出胞外,导致化疗效果降低,从而使肿瘤细胞产生耐药性。抑制Pgp外排药物可以提高化疗药物杀伤肿瘤细胞的作用,对提高化疗效果具有重要意义。文献化学综合行业杂志(Chem.Pharm.Bull.56(7), 2008, 894-896)报道了一系列新的用于抑制Pgp外排的分子。如化合物2，体外细胞活性测试显示给药剂量为20微克每毫升时，能够高效的逆转阿霉素的抗药性，而且无毒性。
Figure 944444DEST_PATH_IMAGE002
文献生物有机化学杂志（Bioorg.Med.Chem.Lett. 22，2012，2772-2774）设计并合成了一种萘醌衍生物作为抗癌细胞增殖剂和20S蛋白酶抑制剂。其中，优选化合物3对A549，DU145，KB和KBvin肿瘤细胞株的50%抑制浓度分别为20.40±3.70微摩尔每升、18.12±2.40微摩尔每升、16.17±4.66微摩尔每升和19.14±4.72微摩尔每升。
Figure 219567DEST_PATH_IMAGE003
水稻枯纹病原菌（Rhizoctonia solani Kuhn）是引起水稻以及其他大约50多种植物枯纹病的病原体，进而导致水稻的产量急剧下降。 文献生物有机化学杂志（Bioorg.Med.Chem.Lett. (20)，2010，7369-7371）设计并合成了一系列吩嗪-1-羧酸衍生物作为一类新的杀真菌剂。其中化合物4的抗真菌50%抑制浓度为0.074微摩尔每升。 
Figure 676088DEST_PATH_IMAGE004
文献药理学报告集（Pharmacological Reports. 62，2010，68-85）设计并合成了一系列含有吡咯烷酮片段的衍生物并研究了其与α1和α2型肾上腺素受体（ARs）结合亲和力，以及其抗心律失常、抗高血压的生理活性。其中，化合物5与 α1肾上腺素受体结合亲和力最高（PKi=7.13），化合物6与 α2肾上腺素受体结合亲和力最高（PKi=7.29），化合物7 对麻醉过的肾上腺素诱导致心律不齐的小鼠具有预防性抗心律不齐活性，其半数有效浓度EC50为1.0毫克每千克。
Figure 11254DEST_PATH_IMAGE005
    基于上述文献的研究，我们设计并合成了新的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，拓宽了1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的范围，进一步完善了其药物活性构效关系的研究，有助于我们发现更多的药物活性中间体或药物活性化合物。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的制备方法。主要解决1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的扩展以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术问题。
技术方案为：一种1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，结构通式见下式：
Figure 802492DEST_PATH_IMAGE006
式1
其中X为取代官能团，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷基磺酰基或烷基甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种；Y为亚甲基或羰基中的一种。
 根据本发明，1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当式1中Y为亚甲基时，为式I所示的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物：
Figure 192891DEST_PATH_IMAGE007
式I
其中X为取代官能团，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷磺酰基或烷甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。其中X优选为芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
I-a: 1-(3-N, N-二苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮
I-b: 1-(3-N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 
I-c: 1-(3-N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 
I-d: 1-(3-N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 
I-e: 1-(3-N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 
I-f: 1-(3-N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮
    上述提及的化合物结构式如下所示：
 
     根据本发明，1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当式1中Y为羰基时，为式II所示的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物：
式II
其中X为取代官能团，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷磺酰基或烷甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。其中X优选为芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
II-a: 1-(3- N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮
II-b: 1-(3- N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮
II-c: 1-(3- N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮
II-d: 1-(3- N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮
II-e: 1-(3- N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮 
II-f: 1-(3- N-苯甲酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮  
上述提及的化合物结构式如下所示：
Figure 288520DEST_PATH_IMAGE010
 上述化合物为一类结构新颖的化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
式I所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：采用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮1与苯甲醛反应，得到化合物2，化合物2再通过烷基化或酰化反应，得到化合物I-a-f，反应式如下：
其中，X为苄溴、苯磺酰氯、3-磺酰氯吡啶、4-磺酰氯-1-甲基-1-氢吡唑，4-磺酰氯-1, 2-二甲基-1-氢咪唑，2-磺酰氯-4, 5-二氯噻吩中的一种。其中X优选为芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。
式II所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：采用丁二酰亚胺1为原料，化合物 1与丙烯醛反应，得到化合物 2，化合物 2与苄胺反应，得到化合物3，化合物3再通过酰化反应，得到化合物II-a-f，反应式如下： 
Figure 585827DEST_PATH_IMAGE012
其中，X为苯甲酰氯、苯磺酰氯、3-磺酰氯吡啶、4-磺酰氯-1-甲基-1-氢吡唑，4-磺酰氯-1, 2-二甲基-1-氢咪唑，2-磺酰氯-4, 5-二氯噻吩中的一种。X优选为芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。
本发明的有益效果：我们设计并合成了一系列新的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物。通过在N原子上引入不同官能团以及N'原子丁内酰胺的修饰，增加底物分子的多样性的同时，也达到改变了这类化合物的极性、脂溶性、水溶性等目的，而且也很可能改变生理活性，生物代谢稳定性等以期发现具有新的生理活性的化合物，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。实验表明此类化合物对手足口病的EV-71病毒具有一定的抑制作用，有可能发展成为治疗手足口病的药物。
具体实施方式
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：1-(3-N, N-二苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-a的制备
Figure 528375DEST_PATH_IMAGE013
操作步骤：
将1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮1（2克，40毫摩尔）和苯甲醛（1.63克，15.4毫摩尔）溶于甲醇（15毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，在0℃下搅拌反应1小时，然后将三乙酰氧基硼氢化钠（8.4克，40毫摩尔）加入，加完后在室温下搅拌反应5小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到2克1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2，收率44%。HNMR (CDCl3) d: 7.45 (s, 5H), 4.23 (s, 4H), 3.22-3.27 (m, 4H), 2.91 (s,2H),2.26 (t, J = 8.0Hz，2H), 2.04 (s, 2H), 1.91 (t, J = 7.6,2H)。
将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（2克，8.6毫摩尔）溶于四氢呋喃（20毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后将钠氢（360毫克，9毫摩尔, 60%）加入，加完后在0℃下搅拌反应30分钟。然后滴加苄溴（1.5克，8.8毫摩尔），滴完后在0℃下搅拌反应45分钟，将反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到1.8克1-(3-N, N-二苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-a，收率65%。HNMR (CDCl3) d: 7.54 (s, 10H), 4.33 (s, 4H), 3.25-3.27 (m, 4H), 2.93 (s,2H),2.27 (t,J = 8.0Hz，2H), 2.14 (s, 2H), 1.93 (t,J = 7.6,2H)。
实施例2：1-(3-N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-b的制备
操作步骤：
将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（100毫克，0.43毫摩尔）和三乙胺（174毫克，1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加苯磺酰氯（112毫克，0.65毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到61毫克1-(3-N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-b，收率22%。HNMR (CD3OD) d: 7.81（d, J = 7.2Hz, 2H），7.52-7.58（m，3H），7.26（s, 5H），4.27（s，2H），2.99-3.07（m，6H），2.18-2.28（m，3H），1.89（t，J = 7.2 Hz，2H），1.58（t，J = 7.2Hz，1H）。
实施例3：1-(3-N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-c的制备 
Figure 757898DEST_PATH_IMAGE015
操作步骤：
将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（100毫克，0.43毫摩尔）和三乙胺（174毫克，1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加苯磺酰氯（138毫克，0.65毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到62毫克1-(3-N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-c，收率39%。HNMR (CD3OD) d: 9.08 (s,1H), 8.88 (s,1H), 8.44 (d,J = 8.0Hz,1H), 7.81 (m,1H), 7.35-7.36 (m,5H), 4.42 (s,2H), 2.47-3.19 (m,6H), 2.36-2.47 (m,2H), 1.93-2.04 (m,2H), 1.59-1.75 (m,2H)。
实施例4：1-(3-N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-d的制备
Figure 230468DEST_PATH_IMAGE016
操作步骤：
    将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（100毫克，0.43毫摩尔）和三乙胺（174毫克，1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加苯磺酰氯（191毫克，0.75毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到60毫克1-(3-N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-d，收率31%。HNMR (CD3OD) d: 7.81 (d,J = 7.2Hz,2H), 7.51-7.58 (m,3H), 4.25 (s,2H), 2.98-3.06 (m,6H), 2.27 (t,J = 7.2Hz,2H), 2.17 (s,1H), 1.88 (t,J = 6.8Hz,2H), 1.57 (t, J = 7.2Hz, 2H)。 
实施例5：1-(3-N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-e的制备
Figure 156967DEST_PATH_IMAGE017
操作步骤：
将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（90毫克，0.39毫摩尔）和三乙胺（174毫克，1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加苯磺酰氯（156毫克，1.55毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到80毫克1-(3-N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-e，收率50%。HNMR (CD3OD) d: 8.85(s,2H), 7.24-7.35(m, 6H),4.32-4.65(m,2H),3.620(s,3H),3.04-3.12(m,6H),2.44(s,3H),2.35(t,J = 8.0Hz,2H),1.85-1.93(m,2H),1.54-1.86(m,2H)。
实施例6：1-(3-N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-f的制备
操作步骤：
将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（100毫克，0.43毫摩尔）和三乙胺（174毫克，1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加苯磺酰氯（85毫克，0.47毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到60毫克1-(3-N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-f，收率37%。HNMR (CD3OD) d: 7.75 (d, J = 12.8Hz,2H), 7.32 (s,5H), 4.20(s,2H), 3.95 (s,3H), 3.06-3.12 (m,4H), 2.99(t,J = 8.0Hz,2H), 2.58 (s,2H), 2.33 (t,J = 8.0Hz,1H), 1.85-1.93 (m,2H),1.57-1.86(m,2H)。
实施例7：1-(3- N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-a的制备
Figure 368822DEST_PATH_IMAGE019
操作步骤：
在一个250毫升的三颈反应瓶中，将钠（0.4克，17.8毫摩尔）溶于无水乙醇（100毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，将丁二酰亚胺1（20克，200毫摩尔）加入，然后滴加丙烯醛（11.2克，200毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应2小时。将反应液用冰醋酸淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到12克N-丁二酰亚胺基-3-氨基丙醛2，收率30%。 HNMR (CDCl3) d: 9.72（s，1H），4.65-4.83（m，2H），2.60-2.62（m，4H），2.58-2.60（m，2H）。
将N-丁二酰亚胺基-3-氨基丙醛2（4.4克，40毫摩尔）和三乙胺（4.1 毫升）溶于1,2-二氯乙烷（300毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加苄胺（3克，20毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应5分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠（8.6克，40毫摩尔）加入，加完后在室温下搅拌反应45分钟。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到8.3克1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3，收率84%。HNMR (CDCl3) d: 7.24-7.26（m，5H），4.60-4.62（m，2H），3.78（s，2H），2.60-2.62（m，4H），2.43-2.56（m，2H），1.69-1.75（m，2H）。   
将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加苯磺酰氯（218毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到117毫克1-(3- N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-a，收率37%。 HNMR (CD3OD) d: 8.07 (s, 1 H), 7.83-7.85 (m, 2 H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65-3.68(m 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 2 H)。
实施例8：1-(3- N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-b的制备
操作步骤：
将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加3-吡啶磺酰氯（218毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到117毫克1-(3- N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-b，收率28%。 HNMR (CD3OD) d: 9.02-9.05 (m, 1H), 8.83-8.86 (m, 1H), 8.37-8.41(m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 5H), 4.47-4.50 (m, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 4H), 1.58-1.63 (m, 2H)。 
实施例9：1-(3- N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-c的制备
Figure 26254DEST_PATH_IMAGE021
操作步骤：
    将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加2-磺酰氯-4, 5-二氯噻吩（308毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到157毫克1-(3- N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-c，收率42%。 HNMR (CD3OD) d: 7.52 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H)。
实施例10：1-(3- N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-d的制备
Figure 501098DEST_PATH_IMAGE022
操作步骤：
    将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加4-磺酰氯-1, 2-二甲基-1-氢咪唑（238毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到157毫克1-(3- N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-d，收率47%。 HNMR (CD3OD) d: 7.69 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.55-1.62 (m, 2H)。
实施例11：1-(3- N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-e的制备
Figure 529097DEST_PATH_IMAGE023
操作步骤：
     将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加4-磺酰氯-1-甲基-1-氢吡唑（221毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到158毫克1-(3- N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-e，收率49%。 HNMR (CD3OD) d: 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 5H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 4H), 1.56-1.61 (m, 2H)。
实施例12：1-(3- N-苯甲酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-f的制备
Figure 523729DEST_PATH_IMAGE024
操作步骤：
    将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加苯甲酰氯（151毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到158毫克1-(3- N-苯甲酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-f，收率55%。 HNMR (CD3OD) d: 8.07 (s, 1 H), 7.83-7.85 (m, 2 H), 7.77-7.80 (m, 2 H), 7.71-7.75 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.78(m 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 2 H)。 
为了更好地理解本发明的实质，下面用本发明所涉及的化合物I-a对手足口病(Hand,foot and mouth disease,HFMD)的EV-71病毒特异性蛋白水解酶3C酶进行了抗病毒的酶切药理实验，其结果说明了该发明在制药领域中的新用途。
实施例13：本发明所涉及化合物对EV-71病毒特异性蛋白水解酶3C酶的酶切实验
操作步骤：
    两端分别标记荧光基团的多肽H-{DABCYL}Lys-Arg-Thr-Ala-Thr-Val-Gln-Gly- Pro-Ser-Leu-Asp-Phe{Glu(EDANS)}-OH (吉尔生化，上海)含有3C酶切位点，其作为体外3C酶切实验的底物被切开后，以355nm激发光照射会在510nm检测到强烈且特异的发射光。反应在10mM MES（pH6.5）；150mM 氯化钠的缓冲液环境中进行，将不同浓度的抑制剂与240uM 3C酶及500uM底物混合，通过酶标仪测定不同浓度抑制剂存在下酶切反应30分钟时（25℃孵育）的荧光强度。且设置不加酶或不加抑制剂的反应作为酶切反应完全被抑制(100%)和没有被抑制(0%)的对照组.（没有抑制孔的数值-化合物孔的数值）/（没有抑制孔的数值-完全抑制孔的数值）*100%即为该化合物对酶活的抑制率%。
化合物I-a对EV-71病毒特异性蛋白水解酶3C酶的酶切实验结果如下：
30分钟时荧光强度数据：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
 根据数据分析公式计算，得到化合物I-a在100uM浓度下对3C酶的抑制率为27.7%。
    实验结论：本实验表明此类化合物对手足口病的EV-71病毒具有一定的抑制作用，有可能发展成为治疗手足口病的药物。

Claims (7)

1.一种1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其特征是：结构通式见下式：
Figure 2012104453497100001DEST_PATH_IMAGE001
 
式1
其中X为取代官能团，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷基磺酰基或烷基甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种；Y为亚甲基或羰基中的一种。
2.根据权利要求1所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其特征是：当式1中Y为亚甲基时，为式 I 所示的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物：
Figure 821026DEST_PATH_IMAGE002
其中X为芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。
3.根据权利要求1所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其特征是：当式1中Y为羰基时，为式 II 所示的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物：
Figure 2012104453497100001DEST_PATH_IMAGE003
其中X为芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。
4.根据权利要求2所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其特征是：所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物为下述一种：
I-a: 1-(3-N, N-二苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮，
I-b: 1-(3-N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮，
I-c: 1-(3-N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮， 
I-d: 1-(3-N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮， 
I-e: 1-(3-N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮， 
I-f: 1-(3-N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮。
5.根据权利要求3所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其特征是：所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物为下述一种：
II-a: 1-(3- N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮，
II-b: 1-(3- N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮，
II-c: 1-(3- N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮，
II-d: 1-(3- N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮，
II-e: 1-(3- N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮， 
II-f: 1-(3- N-苯甲酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮。
6.一种制备权利要求2所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的方法，其制备步骤是：采用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮1与苯甲醛反应，得到化合物2，化合物2再通过烷基化或酰化反应，得到化合物I-a-f，反应式如下：
其中X为芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。
7.一种制备权利要求3所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其制备步骤是：采用丁二酰亚胺1为原料，化合物1与丙烯醛反应，得到化合物2，化合物2与苄胺反应，得到化合物3，化合物3再通过烷基化或酰化反应，得到化合物II-a-f，反应式如下： 
Figure 2012104453497100001DEST_PATH_IMAGE005
其中X为芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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